C O L L E G E
T E R B E O O R D E L I N G V A N
G E N E E S M I D D E L E N
C B G M E B M E D I C I N E S
E V A L U A T I O N
B O A R D
A C H T E R G R O N D - I N F O R M A T I E
12 Januari 2001
Doseringsadvies van propofol i.v.m. ernstige mogelijke bijwerkingen
In het medische vakblad The Lancet worden de komende week de resultaten van een studie uit Nederland gepubliceerd betreffende propofol, een geneesmiddel wat gebruikt wordt in de anesthesie en bij beademing op de Intensive Care. Het betreft een retrospectief onderzoek bij 67 volwassenen (16 tot 55 jaar oud) die opgenomen waren op een neurochirurgische intensive care wegens hoofdletsel en gedurende meer dan 48 uur behandeld moesten worden met propofol per infuuspomp. Bij 7 van deze patiënten had zich een een beeld ontwikkeld van rhabdomyolyse (spiercelverval), metabole acidose (verzuring van het bloed) en/of acute hartzwakte met dodelijke afloop. Er lijkt een verband te zijn tussen de gebruikte dosering en duur van behandeling in het optreden van deze verschijnselen. In bovengenoemde gevallen was gedurende meer dan 58 uur een dosering van meer dan 5 mg/kg/uur toegediend. De meeste gevallen waren opgetreden na introductie van een sterkere concentratie propofol (2% ipv 1% oplossing) waardoor gemiddeld een 20% hogere dosering werd toegediend, mogelijk als gevolg van afronding van de berekende infusiesnelheid.
Propofol (merknaam Diprivan of Propofol) is een middel dat gebruikt wordt voor inleiding en onderhoud
van algemene narcose, sedatie van beademde patiënten op de intensive care unit, en sedatie bij
operaties onder regionale verdoving. Het middel moet intraveneus worden toegediend. Door de korte
werkingsduur heeft het middel met name voor sedatie op de intensive care voordelen.
Voor sedatie tijdens beademing op de intensive care is een dosering van 0,3 tot 4,0 mg per kilogram
lichaamsgewicht per uur, zoals aanbevolen in de productinformatie, meestal voldoende. Bij algemene
anaesthesie worden hogere doseringen gebruikt.
Het middel wordt niet aangeraden voor sedatie van kinderen jonger dan 16 jaar omdat veiligheid en
effectiviteit daarbij onvoldoende is aangetoond. Bij sedatie van kinderen jonger dan 16 jaar met hoge
doseringen waren al meldingen bekend van ernstige mogelijke bijwerkingen met mogelijk fatale afloop.
Onder bijwerkingen worden gemeld hypotensie, asystolie, bradycardie, convulsies, longoedeem, en een
zeer enkele keer rhabdomyolyse wanneer Diprivan in hogere doseringen dan 4 mg/kg/uur werd
toegediend voor sedatie op de ICU.
De onderzoekers hebben al voor de publicatie het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG),
de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ), en de registratiehouder geïnformeerd over hun
bevindingen. Na bestudering van de beschikbare gegevens is door College en Inspectie geconcludeerd
dat alle voorschrijvers zo snel mogelijk moesten worden geïnformeerd.
Alle anaesthesisten, internisten en ziekenhuisapothekers worden door de registratiehouder in goed
overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en de Inspectie voor de Gezondheidszorg
per brief op de hoogte gesteld van de bevindingen van dit onderzoek. Geadviseerd wordt om bij
langduriger gebruik van propofol op de intensive care voor sedatie van beademde patiënten (langer dan 1
dag) een dosering van 4 mg/kg/uur zo mogelijk niet te overschrijden. Verder dienen voorschrijvers
bedacht te zijn op deze mogelijke bijwerking en bij het eerste signaal van optreden ervan de dosering van
propofol te verlagen of over te gaan op gebruik van andere middelen voor sedatie.
Aangezien de indruk is dat het gaat om een dosis en behandelingsduur gerelateerd probleem en gezien de bijzondere voordelen van propofol als sedativum op de intensive care wordt de balans werkzaamheid schadelijkheid van propofol, mits gebruikt volgens voorschrift, als positief beschouwd. Wel is verder onderzoek nodig om te bevestigen dat het hier om bijwerkingen van propofol gaat, hoe vaak deze bij veschillende doseringen en behandelingsduur optreedt, wat het mechanisme is, en om patiënten met een
verhoogd risico te identificeren.
Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen heeft andere internationale geneesmiddelen- registratie-autoriteiten geïnformeerd over het signaal en de Nederlandse maatregelen. Aan de registratiehouders is gevraagd met voorstellen te komen voor verder onderzoek.