PB 01 - 06
Nijmegen, 26 januari 2001
Publicatie in Cell 26 januari
NIJMEEGSE EN FINSE ONDERZOEKERS IDENTIFICEREN GEMUTEERD GEN DAT ROL SPEELT BIJ DWERGGROEI
Een team van Nijmeegse en Finse onderzoekers heeft het genetisch defect geïdentificeerd dat verantwoordelijk is voor de ziekte Cartilage-Hair Hypoplasie. Dat is een erfelijke ziekte die gekenmerkt wordt door een specifieke vorm van dwerggroei (mensen worden over het algemeen niet langer dan 1.50 meter).
De resultaten worden vrijdag 26 januari gepubliceerd in het toonaangevende moleculair-biologische tijdschrift Cell. Tot nu toe hebben alle gevonden genetische mutaties in het erfelijk materiaal van de mens betrekking op eiwitten. Dit onderzoek betreft de eerste genetische aandoening die op het niveau van RNA zijn effect heeft.
Dun en breekbaar haar
Cartilage-Hair Hypoplasie is een autosomaal recessieve genetische ziekte, wat betekent dat zowel vader als moeder drager moeten zijn van het genetisch defect. Alhoewel de patiënten een normale lengte van de romp hebben, blijft de ontwikkeling van de armen en benen achter. Dat is reeds bij de geboorte waarneembaar. Een ander kenmerk van deze ziekte is dat patiënten dun en makkelijk breekbaar haar hebben. Ook functioneert hun afweersysteem niet optimaal en hebben ze een verhoogde kans op het ontwikkelen van bepaalde vormen van kanker (met name lymfoma's).
Beroemde patiënten zijn Billy Barty (film: Master of the Universe) en Pat Bilon (acteur die de rol van E.T. vertolkte). In Nederland is het aantal Cartilage-Hair Hypoplasie patiënten beperkt (in het UMC St. Radboud zijn 5 patiënten bekend). Veel vaker komt de ziekte voor in Finland en bij de Amish (een gesloten, traditionele gemeenschap in de Verenigde Staten), waar resp.
1:76 en 1:19 drager is.
In samenwerking met de Finse onderzoeksgroep van het Department of Clinical Genetics, Helsinki University Central Hospital, hebben Nijmeegse biochemici het genetische defect geïdentificeerd dat verantwoordelijk is voor deze ziekte. Het betreffende gen is gelokaliseerd op chromosoom 9 en codeert voor de RNA-component van het RNase MRP-complex.
Wat doet de RNA component van het RNase MRP complex? In de biologie staan drie soorten moleculen centraal: DNA, RNA en eiwitten. Het DNA is de drager van de erfelijke informatie en wordt generatie op generatie doorgegeven. RNA kan gezien worden als de boodschap die afgelezen wordt van het erfelijk materiaal. Deze boodschap wordt op haar beurt weer afgelezen zodat eiwitten gemaakt worden. Deze eiwitten voeren allerlei reacties in de cel uit.
Echter, niet alle RNA moleculen worden afgelezen tot eiwitten. Een deel ervan zijn zgn. structurele RNAs: zij vormen vaak de fundering voor grote enzymcomplexen. Dat geldt ook voor de RNA component van het RNase MRP. Wat doet dat RNase MRP-complex? In een gezonde cel is het RNase MRP-complex betrokken bij het maken van nieuwe mitochondriën (de energie-centrales van de cel) en is het betrokken bij de vorming van ribosomen (de 'fabriekjes' die de eiwitten in elkaar zetten).
De genetische fout in patiënten met CHH
De Nijmeegse en Finse onderzoekers hebben een tweetal afwijkingen gevonden in het gen coderend voor het RNase MRP RNA. Ten eerste hebben ze een mutatie gevonden in de aan/uit schakelaar van het gen (de promoter), waardoor het RNA niet meer gemaakt wordt.
De tweede mutatie die ze vonden was een mutatie in het deel dat codeert voor de RNA component, waardoor een veranderd RNA gemaakt wordt. Op dit moment is het onderzoek nog niet zo ver dat de onderzoekers kunnen aangeven wat er precies mis is met het RNase MRP complex als gevolg van deze mutatie. Men veronderstelt dat het enzym in patiënten die lijden aan CHH veel minder efficiënt is, waardoor er in een kritiek stadium van de ontwikkeling van een embryo een tekort aan bepaalde factoren kan optreden. Als gevolg van een verstoorde functie zou het aantal mitochondriën lager kunnen zijn dan normaal, waardoor de energieproductie verstoord wordt. Meer onderzoek is dus nodig om de directe gevolgen van een slechter functionerend RNase MRP complex op te helderen. Wel kunnen deze vindingen worden toegepast in de diagnostiek: via simpele analyses kan nu duidelijk worden gemaakt wie drager is van deze ziekte en wie niet.
----- einde bericht -----
Noot voor de pers:
Mutations in the RNA component of RNase MRP cause a pleiotropic human
disease, Cartilage-Hair Hypoplasia, Cell, 26 januari.
Auteurs: Maaret Ridanpää,1 Hans van Eenennaam,2 Katarina Pelin,1 Robert
Chadwick,3 Cheryl Johnson,3 Bo Yuan,3 Walther vanVenrooij,2 Ger Pruijn,2
Riika Salmela,1 Susanna Rockas,1 Outi Mäkitie,4 Ilkka Kaitila,5 Albert de
la Chapelle3
1. Folkhälsan Institute of Genetics, 00280-Helsinki, Finland, and
Department of Medical Genetics, University of Helsinki, 00290-Helsinki,
Finland
2. Department of Biochemistry, University of Nijmegen, Nijmegen, The
Netherlands
3. Human Cancer Genetics Program, The Ohio State University, Columbus,
Ohio 43210 USA
4. Hospital for Children and Adolescents, Helsinki University Hospital,
00290-Helsinki, Finland
5. Department of Clinical Genetics, Helsinki University Hospital,
00290-Helsinki, Finland.
Voor informatie over dit onderzoek kunt u contact zoeken met drs. H. van
Eenennaam, afd. Biochemie KU Nijmegen, tel. (024) 361 67 46 of met de
afdeling Communicatie van de KU Nijmegen, tel (024) 61 60 00.