11 april 2001
Toelichting I.P.J. ALWAYN (11 april)
De inductie van immunologische tolerantie in het varken-naar-baviaan
xenotransplantatie model
Het begrip xenotransplantatie, ofwel het transplanteren van weefsel
en/of organen tussen diersoorten, is de laatste jaren onderwerp van
discussie geweest op nationaal en internationaal niveau, zowel bij
overheidsinstanties als in de publieke media. Vanwege het steeds
groter wordend tekort aan orgaandonoren, met daarbij een stijgende
mortaliteit van patiënten met terminaal orgaanfalen die op de
wachtlijst staan voor een donororgaan, is hernieuwde belangstelling
voor xenotransplantatie-onderzoek ontstaan.
De huidige maatregelen welke getroffen zijn om het aantal donoren te
vergroten schieten helaas tekort, en alternatieven voor transplantatie
- zoals het gebruik van bioartificiële organen, stamcellen, of
gentherapie bij orgaanfalen - zijn nog niet voldoende ontwikkeld. Het
varken wordt door veel wetenschappers gezien als de ideale leverancier
voor donororganen. Het transplanteren van organen tussen diersoorten
die fylogenetisch ver van elkaar zijn verwijderd, zoals van het varken
naar de primaat, gaat echter gepaard met een zeer snelle en heftige
afstotingsreactie. Hoewel veel vooruitgang is geboekt in het begrijpen
en behandelen van sommige van deze immunologische barrières, lukt het
niet routinematig overleving van meer dan drie maanden te verkrijgen
van varkensorganen in primaten.
De huidige bewijslast suggereert dat de humorale en cellulaire
afstotingsresponsen tegen xenotransplantaten in het
varken-naar-primaat model dermate hevig zullen zijn dat deze alleen te
behandelen zullen zijn met bijzonder hoge doseringen
immuunsuppressiva, hetgeen gepaard zal gaan met onaanvaardbaar hoge
risico's op infecties en maligniteiten. Het verkrijgen van
immunologische tolerantie in dit model, waarbij een specifieke
hyporesponsiviteit voor varkensantigenen in de primaat-ontvanger
optreedt, is derhalve essentieel voordat xenotransplantatie klinisch
geïmplementeerd zal worden. Dit proefschrift beschrijft onze pogingen
immunologische tolerantie te induceren in het varken-naar-baviaan
xenotransplantatie model via het verkrijgen van gemengd
hematopoietisch chimerisme.
Het gebruikte conditioneringsprotocol is gemodelleerd naar succesvolle
protocollen binnen allotransplantatie en concordante
xenotransplantatie. Het belang van voorgevormde, xenoreactieve
antilichamen in deze experimenten wordt benadrukt en diverse methoden
van depleteren of onderdrukken van de produktie van deze antilichamen
worden in detail besproken. Hiernaast worden de thrombotische
complicaties welke zijn gesignaleerd in bavianen die varkensorganen of
hematopoietische cellen ontvangen gepresenteerd. Tevens worden de
aanvullende experimenten die zijn uitgevoerd om deze complicaties te
analyseren en beperken beschreven.
Op grond van de resultaten beschreven in dit proefschrift zal een
protocol dat, naast de componenten van het 'standaard'
conditioneringsregime, tevens een specifieke en effectieve
anti-plasmacel immunotoxine, medronaatliposomen voor
macrofaagdepletie, alsmede eptifibatide ter voorkoming van
thrombocytenaggregatie, bevat, mogelijk de inductie van gemengd
chimerisme en immunologische tolerantie faciliteren.