College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

SmPC Zyban, blz. 1

Deel IB
Samenvatting van de kenmerken van het product


1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL


Zyban


2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat bupropion als bupropionhydrochloride, 150 mg. Voor hulpstoffen zie 6.1


3. FARMACEUTISCHE VORM

Tabletten met gereguleerde afgifte.
Witte, filmomhulde, biconvexe, ronde tablet aan één zijde bedrukt met GX CH7 en onbedrukt aan de andere zijde.


4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Zyban tabletten zijn bestemd als een hulpmiddel bij het stoppen met roken in combinatie met ondersteuning van de motivatie om te stoppen met roken voor nicotine-afhankelijke patiënten.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Zyban tabletten moeten heel doorgeslikt worden en mogen niet worden fijngemaakt of gekauwd.

Patiënten dienen 7-9 weken te worden behandeld.
Alhoewel er geen onttrekkingsreacties zijn te verwachten bij het beëindigen van de behandeling met Zyban kan afbouwen van de behandeling worden overwogen.

Indien er na zeven weken geen effect wordt waargenomen, dient de behandeling te worden beëindigd.

Volwassenen:
Het wordt aanbevolen de behandeling te starten terwijl de patiënt nog rookt en om een streefdatum vast te stellen om te stoppen met roken binnen de eerste twee weken van behandeling met Zyban, bij voorkeur in de tweede week.

De startdosis is 150 mg één maal daags gedurende zes dagen, oplopend op dag zeven tot 150 mg twee maal daags. Tussen twee opeenvolgende doseringen dient een tijd van minimaal 8 uur te zitten.

De maximale enkelvoudige dosis dient nooit meer te zijn dan 150 mg en de maximale dagelijkse dosering dient niet meer dan 300 mg te zijn.

Kinderen en adolescenten:
Gebruik bij patiënten onder de 18 jaar wordt niet aanbevolen aangezien de veiligheid en effectiviteit van Zyban tabletten niet zijn onderzocht bij deze patiënten.




SmPC Zyban, blz. 2

Ouderen
Zyban dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij ouderen. Een grotere gevoeligheid van sommige oudere individuen kan niet worden uitgesloten. De aanbevolen dosering bij ouderen is 150 mg éénmaal daags.
Gebruik bij patiënten met verminderde leverfunctie Zyban dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Door de toegenomen variabiliteit van de farmacokinetiek in patiënten met een milde tot matig verminderde functie is de aanbevolen doseringen bij deze patiënten 150 mg éénmaal daags.

Gebruik bij patiënten met verminderde nierfunctie Zyban dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De aanbevolen dosering bij deze patiënten is 150 mg éénmaal daags.

4.3 Contra-indicaties

Zyban is gecontraïndiceerd bij patiënten met een overgevoeligheid voor bupropion of één der bestanddelen van de tablet.

Zyban is gecontraïndiceerd bij patiënten met manifeste epilepsie of een medische (voor)geschiedenis van convulsies.

Zyban is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende tumor van het centraal zenuwstelsel.

Zyban is gecontraïndiceerd bij patiënten die abrupte onthouding van alcohol of benzodiazepines ondergaan.

Zyban is gecontraïndiceerd bij patiënten met een medische (voor)geschiedenis van boulimia of anorexia nervosa.

Zyban is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige levercirrhose.

Gelijktijdig gebruik van Zyban en monoamine oxidase remmers (MAO-remmers) is gecontraïndiceerd. Er dient een periode van ten minste 14 dagen te zitten tussen het stoppen met irreversibele MAO- remmers en de start van de behandeling met Zyban. Voor reversibele MAO-remmers hangt deze periode af van de plasma eliminatie halfwaardetijd van het specifieke product.

Zyban is gecontraïndiceerd bij patiënten met een medische (voor)geschiedenis van bipolaire stoornis.

4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Convulsies
De aanbevolen dosering van bupropion dient niet te worden overschreden, aangezien bupropion in verband wordt gebracht met een dosisafhankelijk risico op convulsies. Bij doseringen tot de maximale dagelijkse dosering (300 mg bupropionhydrochloride per dag) is de incidentie van convulsies ongeveer 0,1% (1 op 1000).

Er is sprake van verhoogd risico van convulsies dat optreedt bij gebruik van Zyban in aanwezigheid van predisponerende factoren die de convulsiedrempel verlagen. Zyban dient niet te worden gebruikt bij patiënten met predisponerende risicofactoren tenzij sprake is van een dwingende klinische reden waarbij het potentiële medische voordeel van het stoppen met roken zwaarder weegt dan het potentiële verhoogde risico van convulsie. Bij deze patiënten dient een maximum dosis van 150 mg per dag gedurende de hele behandelingsperiode te worden overwogen.




SmPC Zyban, blz. 3

Bij alle patiënten dient onderzocht te worden of sprake is van predisponerende risicofactoren, dit zijn:


* gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen waarvan het bekend is dat deze de drempel voor convulsies verlagen (bijv. antipsychotica, antidepressiva, antimalaria middelen, tramadol, theofylline, systemische steroïden, chinolonen en sederende antihistaminica).


* alcohol misbruik


* (voor)geschiedenis van hoofdletsel


* diabetes behandeld met orale bloedglucose verlagende middelen of insuline

* gebruik van stimulerende of eetlustremmende middelen.
Bupropion dient gestopt te worden en niet opnieuw gestart te worden bij patiënten die tijdens behandeling een convulsie krijgen.

Interacties (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie) Door farmacokinetische interacties kunnen de plasma spiegels van bupropion of de metabolieten veranderen, wat de mogelijkheid op bijwerkingen zou kunnen verhogen (zoals droge mond, insomnia, convulsies). Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer bupropion gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die het metabolisme van bupropion kunnen induceren of inhiberen.

Bupropion inhibeert metabolisme door cytochroom P450 2D6. Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer gelijktijdig geneesmiddelen worden gebruikt die door dit enzym worden gemetaboliseerd.

Beperkte klinische gegevens geven aan dat hogere percentages van personen die stoppen met roken bereikt kunnen worden door gecombineerd gebruik van Zyban met Nicotine Transdermale Systemen (NTS). Indien een combinatietherapie met een NTS wordt gebruikt, moet voorzichtigheid worden betracht en wekelijkse controle op mogelijk door de behandeling optredende verhoging van de bloeddruk wordt aanbevolen. Vóór het inzetten van de combinatietherapie dienen voorschrijvers de productinformatie van de relevante NTS te raadplegen.

Overgevoeligheid
Zyban dient te worden gediscontinueerd wanneer patiënten een overgevoeligheidsreactie of een anafylactische reactie (zoals acuut exantheem, pruritus, urticaria, pijn op de borst, oedeem of dyspneu) krijgen gedurende de behandeling. Arthalgie, myalgie en koorts zijn eveneens gemeld bij acuut exantheem en andere symptomen van een vertraagde overgevoeligheid. Deze symptomen kunnen gelijkenis vertonen met serumziekte (zie 4.8 Bijwerkingen). Bij de meeste patiënten verbeterde de symptomen na het stoppen van bupropion en na het starten van een behandeling met antihistaminica of corticosteroïden. Na enige tijd verdwenen de symptomen.

Specifieke patiëntengroepen
Bupropion wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever tot actieve metabolieten, die verder worden gemetaboliseerd. Er zijn geen verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van bupropion bij patiënten met een milde tot matige levercirrose in vergelijking met gezonde vrijwilligers, maar de bupropion plasma spiegels lieten een grotere variabiliteit zien tussen individuele patiënten. Daarom dient Zyban met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een milde tot matige verminderde leverfunctie en is 150 mg éénmaal daags de aanbevolen dosering bij deze patiënten.

Alle patiënten met verminderde leverfunctie moeten nauwgezet gecontroleerd worden op mogelijke bijwerkingen (bv. slapeloosheid, droge mond, convulsies) die hoge geneesmiddel- of metabolietniveaus kunnen aangeven.




SmPC Zyban, blz. 4

Patiënten met een nierfunctiestoornis zijn niet onderzocht. Bupropion wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden als zijn metabolieten. Derhalve is 150 mg éénmaal daags de aanbevolen dosering bij patiënten met een nierfunctiestoornis, aangezien bupropion en zijn metabolieten in grotere mate dan normaal zouden kunnen accumuleren. De patiënt dient nauwkeurig te worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen die hoge geneesmiddel- of metabolietniveau's kunnen aangeven.

Klinische ervaring met bupropion heeft geen verschillen in verdraagzaamheid tussen ouderen en andere volwassen patiënten opgeleverd. Een grotere gevoeligheid van sommige oudere individuen kan echter niet worden uitgesloten. Oudere patiënten hebben een grotere kans op verminderde nierfunctie en bij deze patiënten is daarom 150 mg éénmaal daags de aanbevolen dosering .

Aangezien de farmacologische werking van bupropion lijkt op de werking van sommige antidepressiva is er een kans dat Zyban psychotische episodes zou kunnen opwekken bij daarvoor gevoelige patiënten.

Gegevens uit het onderzoek met proefdieren suggereren een mogelijkheid tot misbruik. Echter studies naar de waarschijnlijkheid van misbruik bij de mens en de uitgebreide klinische ervaring tonen aan dat bupropion een geringe mogelijkheid tot misbruik heeft.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bij patiënten die behandeld worden met medicijnen waarvan bekend is dat ze de convulsiedrempel verlagen, dient Zyban alleen te worden gebruikt wanneer sprake is van een dwingende klinische reden waarbij het potentiële medische voordeel van het stoppen met roken zwaarder weegt dan het potentiële verhoogde risico van convulsie (zie 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

Roken wordt geassocieerd met een toename van de CYP1A2 activiteit. Na stoppen met roken kan een afgenomen klaring voorkomen van medicatie, die door dit enzym wordt gemetaboliseerd. Dit kan resulteren in toegenomen plasmaniveaus van deze medicatie, hetgeen bijzonder belangrijk kan zijn voor die producten met een smalle therapeutische breedte, die voornamelijk door CYP1A2 worden gemetaboliseerd (bv. theofylline, tacrine en clozapine). De klinische gevolgen van stoppen met roken op andere medicatie die gedeeltelijk door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd (bv. imipramine, olanzapine, clomipramine en fluvoxamine) zijn onbekend. Bovendien geven beperkte gegevens aan dat het metabolisme van flecaïnide of pentazocine ook geinduceerd kan worden door roken.

Alhoewel bupropion niet wordt gemetaboliseerd door het CYP2D6 isoenzym hebben in-vitro studies laten zien dat bupropion en zijn belangrijkste metaboliet hydroxybupropion remmers zijn van het CYP2D6. In een humane farmacokinetische studie veroorzaakte gelijktijdige toediening van bupropionhydrochloride en desipramine aan gezonde vrijwilligers, die bekend waren als snelle metaboliseerders van het CYP2D6 isoenzym, een 5-voudige toename van de AUC en een 2-voudige toename van de Cmax van desipramine. Remming van CYP2D6 was gedurende tenminste 7 dagen na inname van de laatste dosering van bupropionhydrochloride aanwezig.

Gelijktijdig gebruik van Zyban met andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door het CYP2D6 isoenzym zijn niet expliciet bestudeerd. Derhalve dient bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die overwegend gemetaboliseerd worden door dit isoenzym en met een smalle therapeutische breedte, zoals sommige antidepressiva (zoals desimipramine, imipramine, paroxetine), antipsychotica (zoals risperidon, thioridazine), -blokkers (zoals metoprolol) en klasse IC anti-aritmica (zoals propafenon, flecaïnide) te worden gestart met de laagste aanbevolen doseringen van deze medicatie. Wanneer Zyban wordt toegevoegd aan een behandelingsregime van een patiënt die reeds medicatie ontvangt die gemetaboliseerd wordt door CYP2D6, dient een verlaging van de dosering van de bestaande medicatie te worden overwogen, vooral bij gelijktijdige medicatie met een smalle therapeutische breedte. In deze gevallen dient het verwachte voordeel van de behandeling met Zyban zorgvuldig te worden afgewogen tegen de potentiële risico's.




SmPC Zyban, blz. 5

Bupropion had geen invloed op de farmacokinetiek van lamotrigine of zijn glucuronide metabolieten bij gelijktijdige toediening.

In vitro resultaten geven aan dat bupropion wordt gemetaboliseerd tot zijn belangrijkste actieve metaboliet hydroxybupropion voornamelijk door het cytochroom P450 CYP2B6 (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Zorgvuldigheid dient daarom in acht te worden genomen wanneer Zyban tegelijkertijd wordt toegediend met middelen waarvan het bekend is dat ze het CYP2B6 isoenzym beïnvloeden (zoals orfenadrine, cyclofosfamide, ifosfamide).

Trandermaal toegediende nicotine via pleisters had geen invloed op de farmacokinetiek van bupropion of zijn metabolieten.

Aangezien bupropion uitgebreid wordt gemetaboliseerd, wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer bupropion gelijktijdig wordt toegediendmet geneesmiddelen die bekend staan om een inductie van metabolisme (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) of een remming van metabolisme (zoals valproaat) aangezien deze producten de klinische werkzaamheid en veiligheid van bupropion beïnvloeden.

Een studie heeft laten zien dat de Cmax en de AUC van bupropion, threohydrobupropion en erythrohydrobupropion met 85% afnamen en van hydroxybupropion met 50% toenamen wanneer bupropion (conventionele tabletten) tegelijkertijd met carbamazepine werd toegediend (bij `steady state').

Een studie heeft laten zien dat de AUC van hydroxybupropion bijna verdubbelde wanneer bupropion (conventionele tabletten) tegelijkertijd met valproaat werd toegediend (bij `steady state'). De farmacokinetiek van bupropion en de metabolieten threohydrobupropion en erythrohydrobupropion was niet veranderd. Het mechanisme van interactie is niet bekend.

Het toedienen van bupropion aan patiënten die gelijktijdig levodopa gebruiken dient met grote voorzichtigheid te gebeuren. Beperkte gegevens uit het klinisch onderzoek suggereren een hogere incidentie bijwerkingen (zoals misselijkheid, braken, opwinding, rusteloosheid en orthostatische tremor) bij patiënten die gelijktijdig bupropion en levodopa gebruiken.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

De veiligheid van het gebruik van bupropion bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld.

De evaluatie van dier-experimenteel onderzoek heeft geen aanwijzingen gegeven voor directe of indirecte schadelijke effecten op de ontwikkeling van de embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de perinatale of postnatale ontwikkeling. De blootstelling was echter gelijk aan de systemische blootstelling die wordt bereikt in de mens bij de maximaal aanbevolen dosering. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.

Zwangere vrouwen dienen aangemoedigd te worden om te stoppen met roken zonder het gebruik van farmacotherapie. Zyban dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.

Omdat bupropion en metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden, dient aan moeders te worden geadviseerd om geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van bupropion.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Net als bij alle andere geneesmiddelen met een werking op het CZS, kan bupropion het vermogen beïnvloeden om taken uit te voeren die een inschatting of cognitieve en motorische vaardigheden




SmPC Zyban, blz. 6

vereisen. Het is ook gerapporteerd dat Zyban duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd kan veroorzaken. Patiënten dienen derhalve voorzichtig te zijn voordat ze gaan autorijden of machines bedienen totdat ze redelijk zeker weten dat Zyban hun prestaties niet in slechte zin beïnvloedt.

4.8 Bijwerkingen

De onderstaande lijst geeft informatie over de bijwerkingen zoals die zijn vastgesteld tijdens het klinisch onderzoek, ingedeeld naar incidentie en lichaamsfunctie. Opgemerkt dient te worden dat het stoppen met roken vaak in verband wordt gebracht met nicotine onttrekkingsverschijnselen (opwinding, slapeloosheid, tremor, zweten), waarvan enkele als bijwerkingen van Zyban worden beschouwd.

Algemeen Algemeen (lichaam): Koorts (>1/100) Gastro-intestinaal: Droge mond, gastro-intestinale verstoring inclusief misselijkheid en braken, abdominale pijn, constipatie. CZS: Slapeloosheid, tremor, concentratiestoornissen, hoofdpijn, duizeligheid, depressie, opwinding, angst. Huid/Overgevoeligheid: Acuut exantheem, pruritus, zweten. Overgevoeligheidsreacties zoals urticaria. Zintuigen: Smaakstoornissen.

Niet algemeen Algemeen (lichaam): Pijn op de borst, asthenie. (>1/1000, Cardiovasculair: Tachycardie, toegenomen bloeddruk (soms Zeldzaam Cardiovasculair: Vasodilatatie, orhtostatische hypotensie, syncope. (>1/10.000, CZS: Convulsies (zie onder). Huid/Overgevoeligheid: Meerdere ernstige overgevoeligheidsreacties waaronder angio-oedeem, dyspneu/bronchospasmen en anafylactische shock. Arthalgie, myalgie en koorts zijn eveneens gemeld bij acuut exantheem en andere symptomen van een vertraagde overgevoeligheid. Deze symptomen kunnen gelijkenis vertonen met serumziekte. Erythema multiforme en Stevens Johnson syndroom zijn eveneens gemeld.

De incidentie van convulsies is ongeveer 0,1 % (1/1000). Het meest gebruikelijke type van convulsies zijn gegeneraliseerde tonisch-clonische convulsies, een convulsietype dat in enkele gevallen kan resulteren in postictale verwardheid of geheugenstoornis. (Zie 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

4.9 Overdosering




SmPC Zyban, blz. 7

Acute inname van meer dan 10 maal de maximale dagdosering is gerapporteerd. Naast de vermelde effecten in 4.8 Bijwerkingen zijn de symptomen van overdosering ondermeer slaperigheid, hallucinaties en bewusteloosheid. Hoewel de meeste patiënten herstelden zonder gevolgen, is bij patiënten, die ernstige overdoses van het middel innamen in zeer zeldzame gevallen het overlijden geassocieerd met overdosering van bupropion.

Behandeling: In geval van overdosering wordt geadviseerd de patiënt op te nemen in het ziekenhuis.

De patiënt dient adequate luchtvoorziening, zuurstoftoedoening en ventilatie te hebben. De maag kan worden gespoeld kort na het tijdstip van inname. Het gebruik van actieve koolstof wordt eveneens aangeraden. Er is geen specifiek antidotum voor bupropion bekend.


5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

ATC code: NO6A X12 (overige antidepressiva)

Bupropion is selectieve remmer van neuronale heropname van catecholamines (noradrenaline en dopamine) met minimale effecten op de heropname van indolamines (serotonine) en is geen remmer van één van beide monoamine oxidases. Het werkingsmechanisme van bupropion bij het stoppen met roken is onbekend. Er wordt echter aangenomen dat deze werking wordt veroorzaakt door de noradrenerge en/of dopaminerge mechanismen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Na orale toediening van 150 mg bupropion hydrochloride als een tablet met vertraagde afgifte aan gezonde vrijwilligers worden na circa 2,5 - 3 uur maximale plasma concentraties (Cmax) waargenomen van ongeveer 100 ng/ml. AUC en Cmaxwaarden van bupropion en de actieve metabolieten hydroxybupropion en threohydrobupropion nemen dosis proportioneel toe over een dosis range van 50- 200 mg bij enkelvoudige dosering en over een dosis range van 300-450 mg/dag bij chronische dosering. AUC en Cmaxwaarden van hydroxybupropion zijn respectievelijk circa 3 en 14 maal hoger dan bupropion AUC en Cmaxwaarden. Threohydrobupropion Cmaxwaarden zijn vergelijkbaar met bupropion Cmaxwaarden en de AUC is circa 5 maal hoger. Piek plasma spiegels van hydroxybupropion en threohydrobupropion worden ongeveer 6 uur na toediening van een enkelvoudige dosering bupropion bereikt. Plasma spiegels van erythrohydrobupropion (een actieve isomeer van threohydrobupropion) zijn na enkelvoudige toediening niet kwantificeerbaar. Na chronische toediening van bupropion 150 mg 2 d.d. is de Cmax van bupropion gelijk aan de waarde bij enkelvoudige dosering. Voor hydroxybupropion en threohydrobupropion zijn de Cmax waarden hoger (ongeveer 4 en 7 maal, respectievelijk) bij `steady-state' dan bij enkelvoudige dosering. Plasmaspiegels van erythrohydrobupropion zijn vergelijkbaar met de `steady-state' plasmaspiegels van bupropion. De `steady-state' van bupropion en zijn metabolieten wordt binnen 5 - 8 dagen bereikt. De absolute biobeschikbaarheid van bupropion is niet bekend, maar excretie data in urine tonen aan dat bupropion voor tenminste 87% wordt geabsorbeerd.
De absorptie van bupropion wordt niet significant beïnvloed wanneer het gelijktijdig met voedsel wordt ingenomen.

Distributie
Bupropion wordt uitgebreid gedistribueerd met een schijnbaar verdelingsvolume van ongeveer 2000 l. Bupropion, hydroxybupropion en threohydrobupropion binden matig aan plasma eiwitten (respectievelijk 84%, 77% en 42%).
Bupropion en de actieve metabolieten worden in de moedermelk uitgescheiden. Uit dierstudies blijkt dat bupropion en de actieve metabolieten de bloed-hersen barrière en de placenta passeren.




SmPC Zyban, blz. 8

Metabolisme
Bupropion wordt uitgebreid gemetaboliseerd in mensen. Drie farmacologisch actieve metabolieten zijn geïdentificeerd in plasma: hydroxybupropion en de amino-alcohol isomeren, threohydrobupropion en erythrohydrobupropion. Deze kunnen klinisch relevant zijn, aangezien de plasma spiegels net zo hoog of hoger zijn dan die van bupropion. De actieve metabolieten worden verder gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten ( waarvan sommige niet volledig gekarakteriseerd zijn maar waaronder conjugaten aanwezig kunnen zijn) en uitgescheiden in de urine.

In vitro studies geven aan dat bupropion wordt gemetaboliseerd tot zijn belangrijkste actieve metaboliet hydroxybupropion voornamelijk door het CYP2B6, terwijl CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 en 2E1 hierbij minder betrokken zijn. Daarentegen wordt threohydrobupropion gevormd door carbonyl reductase, maar niet door cytochroom P450 isoenzymen (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).

De inhiberende werking van threohydrobupropion en erythrohydrobupropion op cytochroom P450 is niet onderzocht.

Bupropion and hydroxybupropion zijn beiden remmers van het CYP2D6 isoenzym met Ki waarden van respectievelijk 21 en 13,3 µM (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).

Na orale toediening van een enkelvoudige dosering van 150 mg bupropion was er geen verschil in Cmax, halfwaardetijd, Tmax, AUC, of klaring van bupropion of zijn belangrijkste metabolieten tussen rokers en niet-rokers.

Bupropion heeft een inductie van zijn eigen metabolisme laten zien in dierproeven na sub-chronische toediening. Bij de mens is echter geen bewijs van enzym inductie door bupropion of hydroxybupropion gevonden in vrijwilligers of patiënten die gedurende 10 tot 45 dagen de aanbevolen dosering bupropion hydrochloride ontvingen.

Eliminatie
Na orale toediening van 200mg 14C-bupropion in de mens, werd 87% en 10% van de radioactieve dosis in respectievelijk de urine and faeces gevonden. De fractie van de dosis bupropion die onveranderd werd uitgescheiden was slechts 0.5%. Dit resultaat is consistent met het uitgebreide metabolisme van bupropion. Minder dan 10% van deze 14C dosis werd uitgescheiden in de urine als actieve metabolieten.

De gemiddelde klaring na orale toediening van bupropion hydrochloride is ongeveer 200 l/uur en de gemiddelde eliminatie halfwaardetijd van bupropion is ongeveer 20 uur.

De eliminatie halfwaardetijd van hydroxybupropion is ongeveer 20 uur. De eliminatie halfwaardetijd van threohydrobupropion en erythrohydrobupropion zijn langer (respectievelijk 37 and 33 uur) .

Speciale patiëntengroepen:

Patiënten met een verminderde nierfunctie :
Het effect van een verminderde renale functie op de farmacokinetiek van bupropion is niet bestudeerd. De eliminatie van de belangrijkste metabolieten van bupropion kan worden beïnvloed door een verminderde renale functie (zie 4.4 Speciale Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

Patiënten met een verminderde leverfunctie :
De farmacokinetiek van bupropion en zijn actieve metabolieten is niet verschillend in patiënten met een mild tot matige cirrose, alhoewel er in deze groep meer variabiliteit tussen individuele patiënten is waargenomen. (zie 4.4 Speciale Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Bij patiënten met




SmPC Zyban, blz. 9

ernstige levercirrhose namen de Cmax en AUC van bupropion sterk toe (respectievelijk gemiddeld verschil 70% en 3-voud ) en waren variabeler in vergelijking tot de waarden bij gezonde vrijwilligers; de gemiddelde halfwaardetijd was ook langer ( ongeveer 40%). Voor hydroxybupropion was de gemiddelde Cmax lager (ongeveer 70%), de gemiddelde AUC vertoonde een trend naar toename (ongeveer 30%), de mediane Tmax was later (ongeveer 20 uur) en de gemiddelde halfwaardetijden waren langer (ongeveer 4 maal) dan bij gezonde vrijwilligers. Voor threohydrobupropion en eryhtrohydrobupropion vertoonde de Cmax een trend naar afname (ongeveer 30%), de gemiddelde AUC vertoonde een trend naar toename (ongeveer 50%), de mediane Tmax was later (ongeveer 20 uur) en de gemiddelde halfwaardetijd was langer (ongeveer 2 maal) dan bij gezonde vrijwilligers. (zie 4.3 Contra-indicaties)

Oudere patiënten:
Farmacokinetische studies in ouderen hebben verschillende resultaten laten zien. Een studie met enkelvoudige dosering heeft aangetoond dat de farmacokinetiek van bupropion en zijn metabolieten in ouderen niet verschillend is met die van jongeren. Een andere farmacokinetische studie met enkelvoudige en meervoudige doseringen heeft gesuggereerd dat accumulatie van bupropion en zijn metabolieten mogelijk meer plaats zou kunnen vinden bij ouderen. De klinische ervaring heeft geen verschillen in verdraagzaamheid tussen ouderen en jongeren laten zien, maar een mogelijke hogere gevoeligheid van de ouderen kan niet volledig worden uitgesloten (zie 4.4 Speciale Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In dierproeven veroorzaakte bupropion in doseringen enkele malen hoger dan de therapeutische doseringen bij de mens de volgende dosisgerelateerde symptomen: ataxie en convulsies in ratten, algemene verzwakking, trillen en emese bij honden en een toegenomen letaliteit bij beide species. Aangezien er enzyminductie bij de proefdieren en niet bij de mens optreedt, waren deze systemische blootstellingen gelijk aan de systemische blootstelling in de mens bij de maximaal aanbevolen dosering.

In dierstudies zijn veranderingen in de lever gezien, maar deze reflecteren de werking van een lever enzyminductor. Bij aanbevolen doseringen in de mens induceert bupropion niet zijn eigen metabolisme. Dit suggereert dat de bevindingen in de lever van de dierstudies slechts een beperkt belang hebben bij de evaluatie en risico-inschatting van bupropion.

Genotoxiciteitsgegevens laten zien dat bupropion een zwak bacteriëel mutageen is, maar niet een zoogdier-mutageen en daarom niet van belang is als een humane genotoxische stof. Muizen- en rattenstudies bevestigen de afwezigheid van carcinogeniteit in deze species.


6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:
Microkristallijne cellulose .
Hypromellose
Cysteïnehydrochloride monohydraat
Magnesiumstearaat

Film coat:
Hypromellose
Macrogol 400
Titaandioxide (E171)
Carnauba was (glansmiddel)




SmPC Zyban, blz. 10

Drukinkt:
IJzeroxide zwart (E172)
Hypromellose

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag

Niet bewaren boven 25°C. Bewaren in de originele verpakking.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Verpakking bevat blisters met doordrukstrips (Polyamide-Alu-PVC/Alu). 30, 40, 50, 60 of 100 tabletten per verpakking. Elke blister strip bevat 10 tabletten.

6.6 Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies

Geen speciale vereisten.

6.7 Naam en permanent adres of officiële vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Glaxo Wellcome B.V.
Huis ter Heideweg 62
3705 LZ Zeist
tel. 030-6938100


7. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Zyban is in het register ingeschreven onder RVG 24160.


8. DATUM VAN GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
30 mei 2001