Rijksuniversiteit Groningen

04 dec 2001

Promotie

Transport van positief geladen farmaca naar de levercel

De lever speelt een belangrijke rol bij de uitscheiding van veel lichaamseigen, maar ook lichaamsvreemde stoffen zoals geneesmiddelen (farmaca). De eerste stap daarbij is de opname van de stoffen uit het bloed door de levercellen met behulp van speciale membraaneiwitten. De farmaca die de lever opneemt, hebben vaak een positieve lading. Transportexperimenten van anderen met geïsoleerde en kunstmatig doorstroomde rattenlevers en met geïsoleerde levercellen van de rat leverden ooit al een indeling op voor positief geladen stoffen: type I en type II kationen, al naar gelang hun moleculaire structuur en hun gevoeligheid voor bepaalde remmers van hun opname. Met het isoleren van de transporteiwitten uit de levercelmembraan werd het mogelijk deze transportprocessen op moleculair niveau te bestuderen. De Zwitserse Jessica van Montfoort keek op deze manier vooral naar twee groepen transporteiwitten: de Organic Cation Transporters (rat: rOCTs/mens: hOCTs) en de Organic Anion Transporting Polypeptides (rat: Oatps/mens: OATPs). Door hun RNA te injecteren in kikkereicellen werden deze eiwitten tot expressie gebracht. Van Montfoort ontdekte voor de rat dat de kleine type I kationen door rOCT1 en de grotere type II kationen door Oatp2 opgenomen worden. In de mens zijn de verantwoordelijke transporteiwitten vooral hOCT1 voor type I kationen en vooral OATP-A voor type II kationen. Aanvullend werden de transporteigenschappen onderzocht van andere Oatps die in de rattenlever voorkomen. Daarbij werd gevonden dat Oatp1, Oatp3 en Oatp4 een voorkeur hebben voor negatief geladen stoffen en dat Oatp2 belangrijker is voor de opname van type II kationen in de levercellen. Vergeleken met de ratten Oatps heeft OATP-A de grootste activiteit voor de opname van kationen. Vanwege de verschillen tussen de transporteiwitten in ratten en mensen dient men voorzichtig te zijn met extrapolaties van de rat naar de mens. /FC

Jessica van Montfoort (Zürch, Zwitserland, 1970) is een Zwitserse van Nederlandse oorsprong en studeerde farmacie aan de ETH in Zürich. Haar promotieonderzoek is gebaseerd op een samenwerking van drie verschillende vakgroepen uit Nederland, Zwitserland en Duitsland. In totaal vier verschillende laboratoria namen deel aan haar project: de werkgroep Farmacokinetiek en Drug Delivery van het Universitair Centrum voor Farmacie, Rijksuniversiteit Groningen, de afdeling Klinische Farmacologie en Toxicologie van de Universität Zürich, de afdeling Anatomie van de Universität Würzburg in Duitsland en de afdeling Gastroenterologie en Hepatologie van de faculteit der medische wetenschappen van de RUG. Experimenteel werk deed zij in Zürich en in de onderzoeksschool Groningen University Institute for Drug Exploration (GUIDE). Momenteel werkt zij bij het Zwitserse toxicologische informatiecentrum in Zürich. Het promotieonderzoek werd gefinancierd door een beurs van de RUG in het kader van het Ubbo Emmius internationaliseringprogramma.

Datum en tijd

maandag 17 december 2001, 14.15 uur

Promovenda

mw. J.E. van Montfoort, tel. 0041(1)634 10 20, fax 0041(1)252 88 33, e-mail: jessica.vanmontfoort@dim.usz.ch (werk),

Proefschrift

Molecular identification of the uptake carriers for organic cations in the liver

Promotores

prof.dr. D.K.F. Meijer en prof.dr. P. J. Meijer-Abt

Faculteit

wiskunde en natuurwetenschappen

Plaats

Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen