04 dec 2001
Promotie
Transport van positief geladen farmaca naar de levercel
De lever speelt een belangrijke rol bij de uitscheiding van veel
lichaamseigen, maar ook lichaamsvreemde stoffen zoals geneesmiddelen
(farmaca). De eerste stap daarbij is de opname van de stoffen uit het
bloed door de levercellen met behulp van speciale membraaneiwitten. De
farmaca die de lever opneemt, hebben vaak een positieve lading.
Transportexperimenten van anderen met geïsoleerde en kunstmatig
doorstroomde rattenlevers en met geïsoleerde levercellen van de rat
leverden ooit al een indeling op voor positief geladen stoffen: type I
en type II kationen, al naar gelang hun moleculaire structuur en hun
gevoeligheid voor bepaalde remmers van hun opname. Met het isoleren
van de transporteiwitten uit de levercelmembraan werd het mogelijk
deze transportprocessen op moleculair niveau te bestuderen. De
Zwitserse Jessica van Montfoort keek op deze manier vooral naar twee
groepen transporteiwitten: de Organic Cation Transporters (rat:
rOCTs/mens: hOCTs) en de Organic Anion Transporting Polypeptides (rat:
Oatps/mens: OATPs). Door hun RNA te injecteren in kikkereicellen
werden deze eiwitten tot expressie gebracht. Van Montfoort ontdekte
voor de rat dat de kleine type I kationen door rOCT1 en de grotere
type II kationen door Oatp2 opgenomen worden. In de mens zijn de
verantwoordelijke transporteiwitten vooral hOCT1 voor type I kationen
en vooral OATP-A voor type II kationen. Aanvullend werden de
transporteigenschappen onderzocht van andere Oatps die in de
rattenlever voorkomen. Daarbij werd gevonden dat Oatp1, Oatp3 en Oatp4
een voorkeur hebben voor negatief geladen stoffen en dat Oatp2
belangrijker is voor de opname van type II kationen in de levercellen.
Vergeleken met de ratten Oatps heeft OATP-A de grootste activiteit
voor de opname van kationen. Vanwege de verschillen tussen de
transporteiwitten in ratten en mensen dient men voorzichtig te zijn
met extrapolaties van de rat naar de mens. /FC
Jessica van Montfoort (Zürch, Zwitserland, 1970) is een Zwitserse van
Nederlandse oorsprong en studeerde farmacie aan de ETH in Zürich. Haar
promotieonderzoek is gebaseerd op een samenwerking van drie
verschillende vakgroepen uit Nederland, Zwitserland en Duitsland. In
totaal vier verschillende laboratoria namen deel aan haar project: de
werkgroep Farmacokinetiek en Drug Delivery van het Universitair
Centrum voor Farmacie, Rijksuniversiteit Groningen, de afdeling
Klinische Farmacologie en Toxicologie van de Universität Zürich, de
afdeling Anatomie van de Universität Würzburg in Duitsland en de
afdeling Gastroenterologie en Hepatologie van de faculteit der
medische wetenschappen van de RUG. Experimenteel werk deed zij in
Zürich en in de onderzoeksschool Groningen University Institute for
Drug Exploration (GUIDE). Momenteel werkt zij bij het Zwitserse
toxicologische informatiecentrum in Zürich. Het promotieonderzoek werd
gefinancierd door een beurs van de RUG in het kader van het Ubbo
Emmius internationaliseringprogramma.
Datum en tijd
maandag 17 december 2001, 14.15 uur
Promovenda
mw. J.E. van Montfoort, tel. 0041(1)634 10 20, fax 0041(1)252 88 33,
e-mail: jessica.vanmontfoort@dim.usz.ch (werk),
Proefschrift
Molecular identification of the uptake carriers for organic cations in
the liver
Promotores
prof.dr. D.K.F. Meijer en prof.dr. P. J. Meijer-Abt
Faculteit
wiskunde en natuurwetenschappen
Plaats
Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen