Samenvatting productkenmerken remicade

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon Remicade bevat 100 mg infliximab, een chimerisch IgG1 monoclonaal antilichaam bereid uit een cultuur van een recombinante cellijn onder een continue infusie. Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg infliximab. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis
Remicade is geïndiceerd voor:
de vermindering van tekenen en symptomen evenals de verbetering van het fysieke functioneren bij patiënten met een actieve ziekte wanneer de respons op disease modifying drugs (DMARD's), inclusief methotrexaat, onvoldoende was. In deze patiëntenpopulatie werd een afname van de snelheid van de progressie van de gewrichtsbeschadiging, gemeten met röntgenfoto's, aangetoond (zie rubriek 5.1). Alleen in combinatie met methotrexaat werden werkzaamheid en veiligheid aangetoond.

Ziekte van Crohn
Remicade is geïndiceerd voor:

* de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die nog niet reageerden ondanks een volledige en adequate therapiekuur met een corticosteroïd en een immunosuppressivum; of bij patiënten die een dergelijke therapie niet verdragen of bij wie een dergelijke therapie gecontraïndiceerd is.

* de behandeling van fistulae bij de ziekte van Crohn, bij patiënten die nog niet reageerden ondanks een volledige en adequate therapiekuur met een conventionele behandeling (zoals antibiotica, drainage en immunosuppressieve therapie).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Remicade is bestemd voor intraveneuze toediening bij volwassenen. Er is geen onderzoek verricht bij kinderen (0-17 jaar).

De Remicade-behandeling moet toegediend worden onder toezicht van gespecialiseerde artsen die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis of inflammatoire darmaandoeningen, en met een specifieke monitoring. Patiënten die met Remicade behandeld worden, dienen de bijsluiter en de speciale waarschuwingskaart te ontvangen die de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt.

Alle patiënten die Remicade toegediend krijgen, moeten gedurende minimaal 1 à 2 uur na de infusie onder toezicht blijven, met het oog op acute aan infusie gerelateerde reacties. Noodvoorzieningen, zoals adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule moeten beschikbaar zijn.

Patiënten kunnen vooraf behandeld worden met bijvoorbeeld een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om het risico op deze infusiereacties te verminderen (zie rubriek 4.4: "Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik").

Gedurende de behandeling met Remicade dienen andere aanvullende therapieën zoals corticosteroïden en immunosuppressiva geoptimaliseerd te worden.

Reumatoïde artritis
Een dosis van 3 mg/kg, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende een periode van 2 uur, gevolgd door bijkomende infusiedoses van 3 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie en daarna om de 8 weken.
Remicade moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.

Ernstige, actieve ziekte van Crohn
5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie gedurende een periode van 2 uur.

Fistulae bij de ziekte van Crohn
Een aanvangsdosering van 5 mg/kg toegediend als een infusie gedurende een periode van 2 uur, dient gevolgd te worden door bijkomende infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie.

Herhaalde toediening voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis De veiligheid en werkzaamheid van herhaalde toediening om de acht weken werden vastgesteld voor reumatoïde artritis.
Werkzaamheid op lange termijn van de herhaalde toediening werd niet vastgesteld voor de ziekte van Crohn. De beschikbare gegevens ondersteunen een verdere behandeling met infliximab niet indien de patiënt niet reageert op de aanvangsdosering.

Opnieuw toedienen voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis Indien tekenen en symptomen van ziekte zich opnieuw voordoen, kan Remicade opnieuw toegediend worden binnen 14 weken na de vorige infusie. Opnieuw toedienen van Remicade met een medicatieloos interval van 2 tot 4 jaar na een vorige infusie werd geassocieerd met een uitgestelde overgevoeligheid bij een significant aantal patiënten met de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8: "Uitgestelde overgevoeligheid"). Na een medicatieloos interval van 15 weken tot 2 jaar is het risico op uitgestelde overgevoeligheid na herbehandeling niet bekend. Daarom wordt een herbehandeling niet aanbevolen na een medicatieloos interval van 15 weken. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte van Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.

Zie rubriek 6.6 voor instructies voor bereiding en toediening.

4.3 Contra-indicaties

Remicade is gecontraïndiceerd bij patiënten met tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis, abcessen en opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Remicade mag niet worden toegediend aan patiënten met matig of ernstig hartfalen (NYHA- klasse III/IV) (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Remicade mag niet worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor infliximab (zie rubriek 4.8), voor andere muizenproteïnen of voor één van de hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik

Infusiereacties en overgevoeligheid

3

Infliximab werd geassocieerd met acute aan infusie gerelateerde reacties, waaronder anafylactische shock en uitgestelde overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8: "Bijwerkingen").

Acute infusiereacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen optreden tijdens (binnen enkele seconden) of binnen enkele uren na de infusie en komen het meest voor tijdens de eerste en tweede infusie. Indien acute infusiereacties optreden, moet de infusie onmiddellijk stopgezet worden. Noodvoorzieningen, zoals adrenaline, antihistaminica, corticosteroïden en een beademingscanule moeten beschikbaar zijn. Het is ook mogelijk patiënten vooraf te behandelen met bv. een antihistaminicum, hydrocortison en/of paracetamol om milde en voorbijgaande effecten te vermijden.

Antilichamen tegen infliximab kunnen zich ontwikkelen en ernstige allergische reacties veroorzaken. Patiënten die geen immunosuppressiva meer toegediend krijgen vóór of tijdens de behandeling met Remicade lopen een groter risico dat ze die antilichamen zullen ontwikkelen (zie rubriek 4.8: "Immunogeniteit"). Deze antilichamen kunnen niet altijd opgespoord worden in serummonsters. Indien ernstige reacties optreden, moet een symptomatische behandeling worden toegediend en mogen er geen infusies met Remicade meer worden toegediend.

Een uitgestelde overgevoeligheidsreactie werd waargenomen bij een significant aantal van de patiënten met de ziekte van Crohn (25%) die opnieuw met infliximab behandeld werden na een periode van 2 tot
4 jaar zonder infliximabbehandeling. Tekenen en symptomen waren myalgie en/of artralgie met koorts en/of huiduitslag binnen 12 dagen na de herbehandeling. Sommige patiënten hadden ook pruritis, faciaal, hand- of lipoedeem, dysphagia, urticaria, keelpijn en/of hoofdpijn. Raad patiënten aan onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een uitgestelde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8: "Uitgestelde overgevoeligheid"). Indien patiënten opnieuw behandeld worden na een langere periode, moeten ze zorgvuldig worden gevolgd op tekenen en symptomen van uitgestelde overgevoeligheid.

Infecties
Patiënten dienen vóór, tijdens en na de behandeling met Remicade nauwlettend gecontroleerd te worden op infecties zoals tuberculose. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden in beslag kan nemen, dient de controle op infecties gedurende deze periode voortgezet te worden. Wanneer een patiënt een ernstige infectie of sepsis ontwikkelt, mag de behandeling met Remicade niet voortgezet worden.

Tumor necrose factor alfa (TNF ) komt tussenbeide bij ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties.
Gegevens uit experimenten tonen aan dat TNF van wezenlijk belang is voor de klaring van intracellulaire infecties. Uit klinische gegevens blijkt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer gecompromiteerd is bij sommige patiënten die met infliximab behandeld werden. Er wordt op gewezen dat onderdrukking van TNF ook symptomen van infectie zoals koorts kan maskeren.

Opportunistische infecties en andere infecties zoals sepsis werden gemeld bij patiënten die met infliximab behandeld werden en enkele infecties waren fataal.

Gevallen van actieve tuberculose, waaronder miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose, werden gemeld bij patiënten die met Remicade behandeld werden. Enkele gevallen bleken fataal te zijn.

Voordat de behandeling met Remicade gestart wordt, dienen alle patiënten te worden gecontroleerd op zowel actieve als inactieve ("latente") tuberculose. Hiervoor dient een gedetailleerd medisch dossier met de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met tuberculose en vroegere en/of huidige immunosuppressieve therapie opgesteld te worden. Adequate screeningtests, d.w.z. tuberculinetest en röntgenfoto's van de thorax, zouden bij alle patiënten moeten worden uitgevoerd (lokale aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen op de

---

waarschuwingskaart te vermelden wanneer deze onderzoeken uitgevoerd zijn. Artsen worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve tuberculinetesten, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem onderdrukt is. Als actieve tuberculose vastgesteld wordt, mag de therapie met Remicade niet ingesteld worden (zie 4.3). Als inactieve ("latente") tuberculose wordt vastgesteld, dient een profylactische behandeling tegen tuberculose ingesteld te worden voordat met Remicade begonnen wordt en in overeenstemming met de lokale aanbevelingen. In deze situatie dienen de voordelen en risico's van de behandeling met Remicade ernstig afgewogen te worden.

Alle patiënten dienen ook geïnformeerd te worden dat ze medisch advies in moeten winnen als tekenen en/of symptomen die mogelijk op tuberculose wijzen (bv. aanhoudende hoest, vermageren/gewichtsverlies, lage koorts) tijdens of na de behandeling met Remicade optreden.

Auto-immuunprocessen
De relatieve TNF -deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een auto-immuunproces. Als een patiënt na behandeling met Remicade symptomen ontwikkelt die wijzen op een lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengig DNA, mag de behandeling met Remicade niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8: "Anti-nucleaire antilichamen (ANA)/dubbelstrengig DNA (dsDNA) antilichamen").

Neurologische effecten
Infliximab en andere TNF-alfa-remmers werden geassocieerd met zeldzame gevallen van verergering van klinische symptomen en/of radiografisch aangetoonde demyelinisatie wat wijst op multipele sclerose of gelokaliseerde aandoeningen als gevolg van demyelinisatie zoals neuritis optica (zie rubriek 4.8). Het wordt aangeraden de risico's en de voordelen zorgvuldig tegen elkaar af te wegen wanneer Remicade wordt voorgeschreven aan patiënten met voorafbestaande of recente symptomen die kunnen samenhangen met demyelinisatie.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Het is niet bekend of blootstelling aan infliximab het risico op het ontwikkelen van deze aandoeningen kan verhogen (zie rubriek 4.8).

Hartfalen
Voorzichtigheid is geboden wanneer Remicade toegediend wordt aan patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II). Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden en Remicade mag niet langer gegeven worden aan patiënten die nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelen of bij wie de symptomen verergeren (zie rubriek 4.3 en 4.8).

Andere
Behandeling met Remicade werd niet onderzocht bij kinderen van 0-17 jaar met reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn. Totdat veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beschikbaar zijn voor deze groep dient een dergelijke behandeling vermeden te worden.

De farmacokinetiek van infliximab bij bejaarde patiënten werd niet onderzocht. Er werd geen onderzoek uitgevoerd bij patiënten met lever- of nieraandoeningen (zie rubriek 5.2: "Farmacokinetische gegevens").

Er zijn onvoldoende preklinische gegevens beschikbaar om conclusies te trekken over de effecten van infliximab op de fertiliteit en de algemene voortplantingsfunctie (zie rubriek 5.3).

Er is beperkte ervaring in verband met de veiligheid van de chirurgische ingrepen bij patiënten die met Remicade behandeld werden. De lange halfwaardetijd van Remicade dient in overweging genomen te worden wanneer een chirurgische ingreep wordt vastgelegd. Een patiënt die geopereerd moet worden

terwijl hij met Remicade behandeld wordt, dient nauwgezet gecontroleerd te worden op infecties en adequate maatregelen moeten getroffen worden.

Er is beperkte ervaring in verband met de veiligheid van de behandeling met Remicade bij patiënten die artroplastiek ondergaan hebben.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bij patiënten met reumatoïde artritis zijn er aanwijzingen dat de gelijktijdige toediening van methotrexaat de vorming van antilichamen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De wijzigingen werden voornamelijk vastgesteld bij een subtherapeutische dosis (1 mg/kg). De resultaten zijn echter niet volledig betrouwbaar vanwege methodologische tekortkomingen bij de analyses van de serumconcentraties van infliximab en van de antilichamen tegen infliximab. Corticosteroïden lijken de farmacokinetiek van infliximab niet in klinisch relevante mate te beïnvloeden. Er is niets bekend over de mogelijke interacties tussen infliximab en andere geneesmiddelen.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Er is geen ervaring in verband met het gebruik van infliximab bij zwangere vrouwen. Aangezien infliximab TNF inhibeert, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoog antilichaam werd gebruikt dat de functionele activiteit van muis-TNF selectief inhibeert, was er geen aanwijzing van zwangerschapstoxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniteit (zie rubriek 5.3).

De toediening van infliximab wordt niet aanbevolen gedurende de zwangerschap. Vrouwen op vruchtbare leeftijd moeten een adequate contraceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste behandeling met Remicade.

Het is niet bekend of infliximab wordt uitgescheiden in de moedermelk dan wel systemisch wordt opgenomen na voedselinname. Aangezien humane immunoglobulines in moedermelk worden uitgescheiden, moeten vrouwen de borstvoeding onderbreken tot ten minste 6 maanden na de behandeling met Remicade.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Niet van toepassing.

4.8 Bijwerkingen

In klinisch onderzoek met infliximab werden er bijwerkingen waargenomen bij 57% van de patiënten behandeld met infliximab en bij 36% van de patiënten behandeld met placebo. De bijwerkingen zijn weergegeven in Tabel 1 per orgaansysteem en frequentie (vaak > 1/100, 1/1000,
6

Tabel 1 Bijwerkingen in klinische onderzoeken

Aandoeningen van het
resistentiemechanisme
Vaak: Virale infecties (bv. griep, herpesinfecties), koorts Soms: Abcessen, cellulitis, moniliasis, sepsis, verstoord genezingsproces, bacteriële infectie, tuberculose, schimmelinfectie Aandoeningen van het immuunstelsel Soms: Auto-antilichamen, lupusachtig syndroom, complementfactorafwijking Bloedaandoeningen
Soms: Anemie, leukopenie, lymfadenopathie, lymfocytose, lymfopenie, neutropenie, trombocytopenie Psychiatrische aandoeningen
Soms: Depressie, verwardheid, agitatie, amnesie, apathie, nervositeit, slaperigheid Aandoeningen van het centraal en perifeer
zenuwstelsel
Vaak: Hoofdpijn, vertigo/duizeligheid Soms: Verergering van demyelinisatie, wat wijst op multipele sclerosis Aandoeningen van het oog en het oor Soms: Conjunctivitis, endoftalmitis, keratoconjunctivitis Cardiovasculaire aandoeningen
Vaak: Plotselinge roodheid van gezicht en hals Soms: Ecchymose/hematoom, hypertensie, hypotensie, syncope, petechie, tromboflebitis, bradycardie, palpitatie, vasospasme, cyanosis, perifere ischemie, aritmie, verergerend hartfalen Respiratoire aandoeningen
Vaak: Hogere luchtweginfectie, lagere luchtweginfectie (bv. bronchitis, pneumonie), dyspnoe, sinusitis Soms: Epistaxis, bronchospasme, pleuresie, allergische reactie van de luchtwegen, pulmonair oedeem Gastro-intestinale aandoeningen
Vaak: Nausea, diarree, abdominale pijn, dyspepsie Soms: Constipatie, gastro-esofageale reflux, cheilitis, diverticulitis Lever- en biliaire aandoeningen
Vaak: Abnormale hepatische functie Soms: Cholecystitis Huid- en huidaanhangselaandoeningenVaak: Rash, pruritus, urticaria, toegenomen transpiratie, droge huid Soms: Schimmelachtige dermatitis/onychomycosis, eczema/seborroe, hordeolum, bulleuze eruptie, furunculosis, periorbitaal oedeem, hyperkeratose, rosacea, wratten, abnormale huidpigmentatie/-kleuring, alopecia

Musculo-skeletaire aandoeningen
Soms: Myalgie, artralgie Urinaire aandoeningen
Soms: Urineweginfectie, pyelonefritis Reproductieve aandoeningen
Soms: Vaginitis Aandoening van het lichaam in het geheel
Vaak: Vermoeidheid, pijn op de borst, aan infusie gerelateerde reacties Soms: Oedeem, opvliegers, pijn, (koude) rillingen, anafylactische reacties Toedienings- en toepassingsaandoeningen
Soms: Reacties op de plaats van injectie

Tabel 2 Bijwerkingen gemeld na in de handel brengen (vaak > 1/100, 1/1000, Neurologische effecten
Zelden: Verergering van CNS demyelinisatie, wat wijst op multipele sclerosis, gelokaliseerde aandoeningen als gevolg van demyelinisatie zoals neuritis optica, polyneuropathie, syndroom van Guillain-Barré, gevoelloosheid, tintelingen Bloedaandoeningen
Zelden: Pancytopenie Aandoeningen van het lichaam in
het geheel
Vaak: Aan infusie gerelateerde reacties Soms: Anafylactische reacties Zelden: Anafylactische shock Resistentiemechanisme
Zelden: Opportunistische infecties zoals tuberculose, pneumocystis carinii pneumonia (PCP), histoplasmose, coccidioïdomycose, aspergillose, listeriosis en candidiasis van de oesophagus

Aan infusie gerelateerde reacties: In klinische onderzoeken ervoer 19% van de met infliximab behandelde patiënten tegenover 8% van de met placebo behandelde patiënten, een aan infusie gerelateerd effect gedurende de infusie of binnen 2 uur na infusie. Ongeveer 3% van de infusies met infliximab ging gepaard met niet-specifieke symptomen zoals koorts of rillingen, 0,7% ging gepaard met pruritus of urticaria, 1% ging gepaard met cardiopulmonaire reacties (voornamelijk pijn op de borst, hypotensie, hypertensie of dyspnoe), en 0,1% ging gepaard met gecombineerde symptomen van pruritus/urticaria en cardiopulmonaire reacties. Bij 1,9% van de patiënten werd de behandeling stopgezet en alle patiënten herstelden met of zonder medische behandeling. Aan infusie gerelateerde effecten bij patiënten leken eerder op te treden gedurende de eerste (8%) en minder gedurende de volgende infusies (tweede, 7%; derde, 6%; en vierde, 4%; enz.).

Uitgestelde overgevoeligheid: In een klinisch onderzoek met 40 patiënten die opnieuw behandeld werden met infliximab na een periode van 2 tot 4 jaar zonder infliximabbehandeling, ondervonden 10 patiënten bijwerkingen die zich 3 tot 12 dagen na de infusie manifesteerden. Bij 6 van deze patiënten werden de effecten als ernstig beschouwd. Tekenen en symptomen waren myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash. Sommige patiënten hadden ook pruritus, faciaal, hand- of lipoedeem, dysfagie, urticaria, keelpijn en/of hoofdpijn. Een zelfde reeks vertraagde bijwerkingen werd in geen enkel ander

klinisch onderzoek waarbij in totaal 771 patiënten betrokken waren die 4797 infusies toegediend kregen met intervallen van voornamelijk 14 weken of minder, maar die zich uitstrekten over 1 tot 55 weken waargenomen. In lopende onderzoeken en post-marketing rapporten werden deze bijwerkingen zelden vermeld en kwamen voor met intervallen van minder dan 1 jaar.

Immunogeniteit: Patiënten die antilichamen tegen infliximab ontwikkelden waren vatbaarder voor aan infusie gerelateerde reacties. In klinische onderzoeken met eenmalige en meervoudige doseringen infliximab van 1 tot 20 mg/kg werden antilichamen tegen infliximab waargenomen bij 47 van 199 (24%) patiënten die een immunosuppressieve therapie kregen en bij 33 van 90 (37%) patiënten die geen immunosuppressieve therapie kregen. Bij patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen dosering voor de herbehandeling met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelden 6 van 77 (8%) patiënten antilichamen tegen infliximab. Vanwege methodologische tekortkomingen sloot een negatieve test de aanwezigheid van antilichamen tegen infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, bleek een verminderde werkzaamheid.

Infecties: In klinische onderzoeken ontwikkelde 32% van de met infliximab behandelde patiënten infecties, tegenover 22% van de met placebo behandelde patiënten. Ernstige infecties, zoals pneumonie, werden gerapporteerd bij 5% van de met infliximab en met placebo behandelde patiënten (zie rubriek 4.4).
Onder de bijwerkingen die spontaan werden gemeld na het in de handel brengen, waren infecties de meest voorkomende ernstige bijwerking. Enkele gevallen bleken fataal te zijn. Bijna 50% van de gemelde overlijdensgevallen werden geassocieerd met infectie. Gevallen van tuberculose, soms fataal, waaronder miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose werden gerapporteerd (zie 4.4).

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen: In klinische onderzoeken met infliximab en tijdens langetermijn-follow-up van drie jaar, wat overeenkomt met 1385 patiëntjaren, werden er vier gevallen van lymphoma en 10 andere maligniteiten vastgesteld tegen één maligniteit bij met placebo behandelde patiënten die gedurende 189 patiëntjaren werden gevolgd. Deze vastgestelde frequentie en incidentie lijken op de waarden die voor de bestudeerde populaties verwacht werden. Van augustus 1998 tot augustus 2001 werden er 139 gevallen van vermoedelijke maligniteiten gerapporteerd, 47 bij patiënten met de ziekte van Crohn, 71 bij patiënten met reumatoïde artritis en 21 bij patiënten met andere ziekten. Het aantal patiënten dat infliximab kreeg toegediend tijdens deze periode wordt geschat op ongeveer 200.000. Het is niet bekend of blootstelling aan infliximab de incidentie van deze aandoeningen kan verhogen. De immunosuppressieve effecten op lange termijn van het gelijktijdig gebruik van methotrexaat en infliximab zijn onbekend.

Hartfalen: In een fase-II-onderzoek om Remicade te evalueren met betrekking tot congestief hartfalen (CHF) werd een hogere incidentie van overlijden ten gevolge van hartfalen vastgesteld bij patiënten die met Remicade behandeld werden, in het bijzonder bij degenen die met de hoge dosis van 10 mg/kg (d.w.z. twee keer de maximale toegestane dosis). In dit onderzoek kregen 150 patiënten met CHF van NYHA-klasse III-IV (linkerventriculaire ejectiefractie =35%) 3 infusies met 5 mg/kg of 10 mg/kg Remicade of placebo gedurende 6 weken. In week 38 overleden 8 van de 101 patiënten die met Remicade (2 die 5 mg/kg toegediend kregen en 6 die 10 mg/kg toegediend kregen) behandeld werden tegen één overlijdensgeval onder de 49 patiënten die placebo toegediend kregen.

Antinucleaire antilichamen (ANA)/dubbelstrengig DNA (dsDNA) antilichamen: In klinische onderzoeken bij met infliximab behandelde patiënten nam het percentage dat positief bleek voor ANA toe van 43% vóór behandeling tot 57% bij de laatste evaluatie. Bij circa 17% van de met infliximab behandelde patiënten hebben zich anti-dsDNA-antilichamen ontwikkeld. In zeldzame gevallen zijn klinische symptomen waargenomen die consistent zijn met een lupusachtig syndroom. Normalisatie van anti-dsDNA-niveaus trad op na het staken van de infliximabtherapie.

4.9 Overdosering

9

Eenmalige doses van maximaal 20 mg/kg zijn toegediend zonder toxische effecten. Er bestaat geen klinische ervaring in verband met overdosering.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Selectieve immunosuppressieve agentia, ATC-code: LO4AA12.

Farmacodynamische eigenschappen: Infliximab is een chimerisch humaan-muis monoclonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit bindt aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF maar niet aan lymfotoxine (TNF ). Infliximab inhibeert de functionele activiteit van TNF in een grote verscheidenheid van biologische in vitro testen. Infliximab voorkwam ziekten bij transgenische muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg van de constitutieve uiting van humaan TNF en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen indien toegediend na het begin van de ziekte. In vivo vormt infliximab snel stabiele complexen met humaan TNF , een proces dat parallel met het verlies van TNF bioactiviteit verloopt.

Verhoogde concentraties van TNF werden gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde artritis en gaan samen met een verhoogde ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht evenals de aanwezigheid van molecules die tussenbeide komen voor cellulaire adhesie, chemoattractie en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten een verminderd gehalte van serum interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP) in vergelijking met het basisgehalte. Perifere bloedlymfocyten hebben bovendien geen significante vermindering in aantal of in proliferatieve reacties aan in vitro mitogenische stimulatie aangetoond in vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten.

Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF aan. Behandeling met infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke vermindering van de vaak verhoogde serumontstekingsmarker, CRP. De totale perifere witte- bloedcelconcentratie onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab werden behandeld, hoewel wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien naar de normale grenzen. Perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde patiënten tonen onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde patiënten, en er zijn geen substantiële wijzigingen waargenomen in cytokineproductie door gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat TNF en interferon kan produceren. Aanvullend histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van ontstekingsmarkers op deze plaatsen vermindert.

Klinische werkzaamheid

Reumatoïde artritis

De veiligheid en werkzaamheid van infliximab werden na 30, 54 en 102 weken geëvalueerd bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling met methotrexaat, in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek dat in meerdere centra uitgevoerd werd

(ATTRACT-onderzoek). Ongeveer 50% van de patiënten was ingedeeld in functionele Klasse III. De patiënten kregen placebo, 3 mg/kg of 10 mg/kg infliximab na 0, 2 en 6 weken en vervolgens om de 4 of 8 weken. Alle patiënten kregen stabiele doses methotrexaat (mediaan 15 mg/week) gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en bleven stabiele doses krijgen gedurende het onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden ( 10 mg/dag) en/of niet-steroïde anti- inflammatoire geneesmiddelen werd toegestaan en folaatsupplementen werden toegediend.

De voornaamste eindpunten waren de vermindering van tekenen en symptomen volgens de door het American College of Rheumatology opgestelde criteria, de preventie van structurele gewrichtsbeschadiging en de verbetering van het fysieke functioneren. Een vermindering van tekenen en symptomen werd gedefinieerd als een verbetering van ten minste 20% (ACR20) zowel bij pijnlijke als opgezwollen gewrichten en bij 3 van de volgende 5 criteria: algemene evaluatie door de onderzoeker, algemene evaluatie door de patiënt, functie/invaliditeitsmeting, visuele analoge pijnschaalverdeling en de bezinkingssnelheid van de erytrocyten of het C-reactive protein. Structurele gewrichtsbeschadiging (vormen van erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) in handen en voeten werd gemeten met de totale, door van der Heijde gewijzigde Sharp-score (0-440). Er werd gekeken naar de veranderingen ten opzichte van uitgangswaarden. De Health Assessment Questionnaire (HAQ; schaal 0-3) werd gebruikt om bij de patiënten de gemiddelde verandering van het fysieke functioneren ten opzichte van baselinescores in de tijd te bepalen.

De resultaten van week 54 (ACR20, HAQ en de totale, door van der Heijde gewijzigde Sharp-score) staan vermeld in Tabel 3. In week 54 had een hoger percentage patiënten in alle groepen die met infliximab behandeld werden een significante vermindering van tekenen en symptomen in vergelijking met methotrexaat alleen. Deze respons werd waargenomen vanaf 2 weken en werd gehandhaafd gedurende 102 weken behandeling. Hogere graden van klinische respons (ACR50 en ACR70) werden na 30 en 54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen in vergelijking met methotrexaat alleen.

Een vermindering van de snelheid van de progressie van structurele gewrichtsbeschadiging (vormen van erosie en vernauwing van de ruimte tussen de gewrichten) werd na 54 weken waargenomen bij alle groepen die infliximab toegediend kregen (Tabel 3).

De effecten die waargenomen werden na 54 weken bleven tot en met 102 weken gehandhaafd. Aangezien een aantal patiënten teruggetrokken werd, kan de grootte van het verschil in effect tussen de groep die met infliximab behandeld werd en de groep die met methotrexaat alleen behandeld werd, niet vastgesteld worden.

Tabel 3
Effecten op ACR20, structurele gewrichtsbeschadiging en fysiek functioneren in week 54 infliximabb Alle 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg doseringen Controlea q 8 weken q 4 weken q 8 weken q 4 weken infliximabb Patiënten met ACR20-respons/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340 geëvalueerde patiënten (%)c (17%) (42%) (48%) (59%) (59%) (52%)

Totale scored (door van der Heijde
gewijzigde Sharp-score)
Verandering vanaf baseline
(Gemiddelde ± Standaarddeviatiec ) 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9 Mediaanc 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0 (Interkwartiel bereik) (0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)

Patiënten zonder verslechtering/ 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285 geëvalueerde patiënten (%)c (20%) (48%) (49%) (48%) (67%) (53%)

HAQ-verandering t.o.v. baseline in
de tijde (geëvalueerde patiënten) 87 86 85 87 81 339 Gemiddelde ± Standaarddeviatiec 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 a: controle = Alle patiënten hadden actieve RA ondanks behandeling met stabiele doses methotrexaat gedurende 6 maanden vóór het begin van het onderzoek en bleven stabiele doses krijgen gedurende het onderzoek. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden ( 10 mg/dag) en/of niet-steroïde anti- inflammatoire geneesmiddelen werd toegestaan en folaatsupplementen werden toegediend. b: alle doses infliximab die gegeven werden in combinatie met methotrexaat en folaat; sommige patiënten kregen eveneens corticosteroïden en/of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen. c: p De ziekte van Crohn

De veiligheid en werkzaamheid van infliximab zijn geëvalueerd bij 108 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (Crohn's Disease Activity Index (CDAI) 220 400) in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerd dosis-responsonderzoek. Van deze 108 patiënten werden er 27 behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten hadden onvoldoende gereageerd op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 92% van de patiënten bleef deze middelen krijgen.

Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een klinische respons vertoonde, gedefinieerd als een vermindering van de CDAI met 70 punten vanaf de normaalwaarde bij de evaluatie na 4 weken en zonder dat de medicatie voor de ziekte van Crohn was verhoogd of dat er operatieve ingrepen naar aanleiding van de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden. Patiënten die in week 4 een reactie hadden vertoond, werden gevolgd tot week 12. Secundaire eindpunten omvatten het percentage patiënten dat in week 4 een klinische remissie vertoonde (CDAI
Na een eenmalige toediening van de onderzoeksmedicatie vertoonde in week 4 22/27 (81%) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (17%) van de met placebo behandelde patiënten (p De veiligheid en werkzaamheid zijn ook geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind placebo- gecontroleerd onderzoek bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al minimaal drie maanden lang een fistel hadden. 31 van deze patiënten werden behandeld met infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93% van de patiënten kreeg voordien een behandeling met antibiotica of immunosuppressiva.

Gelijktijdig gebruik van stabiele doses van conventionele therapieën was toegestaan en 83% van de patiënten bleef ten minste één van deze middelen krijgen. De patiënten kregen drie doses placebo of infliximab in de weken 0, 2 en 6. De patiënten werden tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was het percentage van patiënten dat een klinische respons vertoonde, gedefinieerd als een

vermindering met 50% ten opzichte van de normaalwaarde in het aantal fistulae dat bij lichte druk draineerde tijdens minimaal twee opeenvolgende artsenbezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat de medicatie voor de ziekte van Crohn was verhoogd of dat er operatieve ingrepen naar aanleiding van de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden.

Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosering van 5 mg/kg kreeg toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26% (8/31) van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,002). De mediane tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met infiximab behandelde groep 2 weken. De mediane duur van de respons bedroeg 12 weken. Bovendien werd bij 55% van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt, tegenover
13% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).
5.2 Farmacokinetische gegevens

Eenmalige intraveneuze infusie van 1, 3, 5, 10 of 20 mg/kg infliximab leidde tot een dosisafhankelijke vermeerdering van de maximale serumconcentratie (Cmax) en het gebied onder de concentratie/tijdcurve (AUC). Het steady state distributievolume (mediaan Vd van 3,0 tot 4,1 liter) was onafhankelijk van de toegediende dosis en gaf aan dat infliximab voornamelijk verdeeld wordt binnen het vaatstelsel. Er werd geen tijdsafhankelijkheid van de farmacokinetiek waargenomen. De eliminatiewegen van infliximab werden niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine gevonden. Er werden geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis. De farmacokinetiek van infliximab bij bejaarde patiënten werd niet bestudeerd. Er werden geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met lever- of nieraandoeningen.

Bij eenmalige doses van 3, 5 of 10 mg/kg waren de mediane waarden van Cmax respectievelijk 77, 118 en 277 microgram/ml. De mediane terminale halfwaardetijd met deze doses varieerde van 8 tot 9,5 dagen. Bij de meeste patiënten kon infliximab in het serum opgespoord worden gedurende ten minste 8 weken na de aanbevolen eenmalige dosis van 5 mg/kg voor de behandeling van de ziekte van Crohn en na de onderhoudsdosis van 3 mg/kg om de 8 weken voor reumatoïde artritis.

Herhaalde toediening van infliximab (5 mg/kg op 0, 2 en 6 weken in geval van fistelvorming bij de ziekte van Crohn, 3 of 10 mg/kg om de 4 of 8 weken bij reumatoïde artritis) resulteerde in een lichte accumulatie van infliximab in het serum na de tweede dosis. Er werd geen andere klinisch relevante accumulatie waargenomen. Bij de meeste patiënten met fistelvorming bij de ziekte van Crohn kon infliximab 12 weken lang opgespoord worden in het serum (bereik 4-28 weken) na toediening van de kuur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF van andere species dan mensen en chimpansees. Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een toxiciteitsonderzoek naar de ontwikkeling dat uitgevoerd werd op muizen met een analoog antilichaam, dat de functionele activiteit van muis-TNF selectief inhibeert, was er geen indicatie van zwangerschapstoxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit en de algemene reproductiefunctie nam het aantal zwangere muizen af na toediening van hetzelfde analoog antilichaam. Het is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de vrouwelijke muizen. Er werden geen lange-termijnonderzoeken uitgevoerd om het carcinogene vermogen van infliximab te bepalen. Onderzoeken bij muizen die een tekort aan TNF hadden, toonden geen toename van tumoren bij provocatie met bekende tumorinitiators en/of -promotors aan.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

13

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Vanwege het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

36 maanden.

De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing is aangetoond voor een duur van 24 uur bij kamertemperatuur (25 °C). Aangezien er geen conserveermiddel aanwezig is, verdient het aanbeveling de toediening van de oplossing voor infusie zo snel mogelijk te starten en zeker binnen 3 uur na reconstitutie en verdunning. Als de reconstitutie en verdunning aseptisch uitgevoerd worden, kan Remicade oplossing voor infusie binnen 24 uur gebruikt worden op voorwaarde dat het bij 2°C tot 8°C bewaard wordt.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren bij 2 °C 8 °C. Niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Remicade wordt geleverd als gelyofiliseerd poeder (infliximab 100 mg) in glazen injectieflacons (Type 1) voor eenmalig gebruik, met een rubberen stop en aluminium krimpfolie onder plastic kapjes. Remicade is verkrijgbaar in een verpakking met 1, 2 of 3 injectieflacons. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Instructies voor gebruik en verwerking

1. Bereken de dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remicade. Iedere injectieflacon Remicade bevat 100 mg infliximab. Bereken het totale benodigde volume van gereconstitueerde Remicade oplossing.

2. Reconstitueer iedere injectieflacon Remicade met 10 ml water voor injecties. Gebruik hierbij een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm) naald of kleiner. Verwijder het plastic kapje van de injectieflacon en ontsmet de bovenzijde met een doekje met 70% alcohol. Steek de injectienaald door het midden van de rubberen stop in de injectieflacon en richt de stroom water voor injecties langs de glazen wand van de injectieflacon. Gebruik geen injectieflacon waarin geen vacuüm aanwezig is. Draai de oplossing voorzichtig rond door de injectieflacon te draaien zodat het gelyofiliseerde poeder oplost. Niet langdurig of krachtig bewegen. NIET SCHUDDEN. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing is niet ongewoon. Laat de gereconstitueerde oplossing 5 minuten staan. Controleer of de oplossing kleurloos tot lichtgeel en helder is. De oplossing kan een aantal kleine doorschijnende partikeltjes bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. Niet gebruiken wanneer u ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde partikels ziet.

3. Verdun het totale volume van de gereconstitueerde dosis Remicade oplossing tot 250 ml met 0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor infuus. Dit kan gedaan worden door een volume van de

0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor infuus uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de gereconstitueerde Remicade. Voeg langzaam het totale volume van gereconstitueerde Remicade oplossing toe aan de 250 ml infuusfles of -zak. Voorzichtig mengen.

4. Dien de infuusoplossing over een periode van niet minder dan 2 uur toe (en niet meer dan 2 ml/min). Gebruik alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter met een lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder). Aangezien er geen conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de toediening van de oplossing voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en zeker binnen 3 uur na reconstitutie en verdunning. Als de reconstitutie en verdunning aseptisch uitgevoerd worden, kan Remicade oplossing voor infusie binnen 24 uur gebruikt worden op voorwaarde dat het bij 2°C tot 8°C bewaard wordt. Resterende oplossing voor infusie niet bewaren voor hergebruik. 5. Er is geen fysisch biochemisch compatibiliteitsonderzoek verricht naar de gelijktijdige toediening van Remicade en andere agentia. Dien Remicade dan ook niet gelijktijdig toe met andere agentia via dezelfde intraveneuze lijn.

6. Inspecteer parenterale geneesmiddelen vóór toediening visueel op deeltjes of verkleuring. Gebruik de oplossing niet als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn.

7. Gooi resterende oplossing weg.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Centocor B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Nederland

8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER

EU/1/99/116/001
EU/1/99/116/002
EU/1/99/116/003

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

13 augustus 1999.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

17 januari 2002.

15

A. ETIKETTERING

16

DOOS MET 1 INJECTIEFLACON

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:

1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Infliximab

2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Bevat 10 mg/ml infliximab na reconstitutie met 10 ml water voor injecties.

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

1 injectieflacon 100 mg

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneuze infusie na reconstitutie en verdunning Lees vóór reconstitutie en gebruik de ingesloten bijsluiter.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.

7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP:

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2°C 8°C (in de koelkast).
Niet in de vriezer bewaren.

10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Ongebruikte oplossing weggooien.

17

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Registratiehouder: Centocor B.V., Leiden, Nederland

12. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER

EU/1/99/116/001

13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT

Charge:

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING

Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

Verdun de gereconstitueerde oplossing verder met 0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor infusie. Voor eenmalig gebruik.

18

DOOS MET 2 INJECTIEFLACONS

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

2 injectieflacons 100 mg

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)

Intraveneuze infusie na reconstitutie en verdunning Lees vóór reconstitutie en gebruik de ingesloten bijsluiter.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.

7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP:

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren bij 2°C 8°C (in de koelkast).
Niet in de vriezer bewaren.

10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Ongebruikte oplossing weggooien.

19

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Registratiehouder: Centocor B.V., Leiden, Nederland

12. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER

EU/1/99/116/002

13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT

Charge:

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING

Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

Verdun de gereconstitueerde oplossing verder met 0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor infusie. Voor eenmalig gebruik.

20

DOOS MET 3 INJECTIEFLACONS

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

3 injectieflacons 100 mg

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneuze infusie na reconstitutie en verdunning Lees vóór reconstitutie en gebruik de ingesloten bijsluiter.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.

Ongebruikte oplossing weggooien.

21

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Registratiehouder: Centocor B.V., Leiden, Nederland

12. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/1/99/116/003

13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT

Charge:

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING

Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

Verdun de gereconstitueerde oplossing verder met 0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor infusie. Voor eenmalig gebruik.

22

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGWEG(EN)

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. WIJZE VAN TOEDIENING

Voor intraveneuze infusie na reconstitutie en verdunning

3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP:

4. PARTIJNUMMER

Charge:

5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg

Bewaren bij 2°C 8°C.
Niet in de vriezer bewaren.

Centocor B.V.
Leiden, Nederland

23

B. BIJSLUITER

24

BIJSLUITER

Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. Het is de bedoeling dat deze bijsluiter aan de patiënt gegeven wordt.

U zult eveneens een waarschuwingskaart voor patiënten ontvangen waarin belangrijke veiligheidsinformatie staat waarvan u op de hoogte moet zijn vóór u Remicade toegediend krijgt en tijdens de behandeling met Remicade. Bewaar deze waarschuwingskaart samen met de bijsluiter.

Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven.

In deze bijsluiter:

1. Wat is Remicade en waarvoor wordt het gebruikt
2. Wat u moet weten voordat u Remicade gebruikt
3. Hoe wordt Remicade gebruikt

4. Mogelijke bijwerkingen

5. Hoe bewaart u Remicade

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie - De werkzame stof is infliximab.
- De andere bestanddelen zijn sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Centocor B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Nederland

1. WAT IS REMICADE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT

Remicade is beschikbaar als poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Het is verkrijgbaar in een verpakking met 1, 2 of 3 injectieflacons. Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. Voordat Remicade aan u gegeven kan worden, moet het eerst gemengd worden met water voor injecties en verder ook met een 0,9% natriumchlorideoplossing. De aldus bereide oplossing zal via een infuus in een ader in uw arm worden toegediend gedurende een periode van 2 uur. Elke injectieflacon (glazen flesje) bevat 100 mg infliximab.

Remicade kan gebruikt worden voor de behandeling van twee verschillende ziekten, namelijk de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis.

De werkzame stof, infliximab, is een humaan-muis monoclonaal antilichaam. Monoclonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en zich eraan binden. Infliximab bindt zich aan een specifiek, natuurlijk voorkomend eiwit (tumor necrosis factor alfa of TNF ).

25

De hoeveelheid TNF is verhoogd bij zowel reumatoïde artritis als de ziekte van Crohn. Remicade (infliximab) is een antilichaam tegen TNF dat de schadelijke effecten van TNF kan voorkomen en dat het ontstekingsproces remt.

26

Reumatoïde artritis:
Reumatoïde artritis is een ontsteking van de gewrichten. Wanneer u actieve reumatoïde artritis heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen tegen de symptomen krijgen. Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Remicade krijgen om:

* de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen
* de beschadiging van uw gewrichten af te remmen
* uw lichamelijke functioneren te verbeteren U zult dan ook methotrexaat krijgen.

De ziekte van Crohn:
De ziekte van Crohn is een ontsteking van de darmen. Remicade wordt gebruikt bij patiënten met de ziekte van Crohn om:

* ernstige, actieve ziekte te behandelen die niet kon worden beheerst met behulp van een corticosteroïd en een geneesmiddel ter onderdrukking van het immuunsysteem; of als u dat soort geneesmiddelen niet verdraagt;

* het aantal drainerende enterocutane fistels (abnormale door de huid heenbrekende openingen vanuit de darm), die niet te verhelpen waren met andere geneesmiddelen of een chirurgische ingreep, te verminderen.

2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U REMICADE GEBRUIKT

Gebruik Remicade niet:

* als u een voorgeschiedenis heeft van overgevoeligheid of allergie voor één van de bestanddelen van het product of voor muis- (muis- en rat-) eiwitten.

* als u een ernstige infectie zoals tuberculose heeft (zie: "Pas goed op met Remicade"). Het is belangrijk dat u uw arts inlicht als u infectiesymptomen heeft, bv. koorts, een gevoel van onbehagen, wonden, gebitsproblemen.

* als u aan matig of ernstig hartfalen lijdt. Het is belangrijk dat u uw arts inlicht dat u een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad.

U moet bij de minste twijfel uw arts raadplegen.

Pas goed op met Remicade:
Er is geen onderzoek verricht naar toediening van Remicade aan kinderen (0-17 jaar) met reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn. Zolang er geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij kinderen beschikbaar zijn, mogen zij niet met Remicade behandeld worden.

Specifieke onderzoeken met Remicade werden niet uitgevoerd bij bejaarde patiënten of bij patiënten met een lever- of nieraandoening.

Sommige patiënten kregen allergische reacties binnen 2 uur na de toediening van Remicade. Deze reacties waren in het algemeen mild tot matig; in zeldzame gevallen waren zij echter ernstig. De symptomen van zulke reacties waren meestal huiduitslag, netelroos, vermoeidheid, piepend ademhalen of moeilijk ademhalen en/of lage bloeddruk. De symptomen zullen het meest optreden bij de eerste en tweede toediening van het geneesmiddel. Als u deze symptomen waarneemt, informeer dan uw arts. Als deze symptomen optreden tijdens de infusie, kan uw arts de snelheid van de infusie verminderen. Uw arts kan de toediening van het geneesmiddel ook stopzetten totdat de symptomen verdwijnen en dan opnieuw met de toediening beginnen. Uw arts kan uw symptomen ook behandelen met andere geneesmiddelen (paracetamol, antihistaminica, corticosteroïden, bronchodilatatoren en/of adrenaline).

Meestal kunt u nog wel Remicade krijgen, ook al treden deze symptomen op. Toch kan uw arts in sommige gevallen besluiten dat het het beste is u geen Remicade meer te geven.

Remicade opnieuw gebruiken na een periode van meer dan 14 weken zonder geneesmiddelen wordt niet aanbevolen.

Als u uw laatste dosis Remicade 2 jaar of langer geleden heeft gekregen en u krijgt nu opnieuw Remicade, dan is het mogelijk dat u tot maximaal 12 dagen na de infusie een allergische reactie vertoont. Deze reactie kan ernstig zijn. Tekenen en symptomen zijn zwakheid of pijn in de spieren, huiduitslag, koorts, pijn in gewrichten of kaken, zwelling van gezicht of handen, moeilijkheden bij het slikken, jeuk, keelpijn en/of hoofdpijn. Raadpleeg onmiddellijk uw arts om deze symptomen te behandelen.

Het is mogelijk dat u gemakkelijker een infectie oploopt. Het is belangrijk dat u uw arts inlicht als u infectiesymptomen heeft, bv. koorts, een gevoel van onbehagen, wonden, gebitsproblemen.

Aangezien gevallen van tuberculose werden gemeld bij patiënten die behandeld werden met Remicade, zult u onderzocht worden op tuberculose voordat u met Remicade begint. Het onderzoek bestaat uit een gedetailleerde medische voorgeschiedenis en het is zeer belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad of u ooit in contact gekomen bent met iemand die tuberculose heeft gehad. Het is ook belangrijk dat u uw arts inlicht over alle andere geneesmiddelen die u gebruikt. U zult bovendien een huidtest voor de tuberculinereactie ondergaan en er zal een röntgenfoto van de borstkas gemaakt worden. Het wordt aanbevolen dat op uw waarschuwingskaart vermeld wordt wanneer deze testen uitgevoerd zijn.

Als symptomen van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, futloosheid, koorts) of van een andere infectie zich voordoen tijdens de therapie, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.

Als u binnenkort geopereerd wordt of een tandheelkundige ingreep ondergaat, licht uw arts dan in dat u Remicade gebruikt.

Als u aan mild hartfalen lijdt en behandeld wordt met Remicade, moet uw arts de toestand van uw hartfalen nauwlettend controleren. Als u nieuwe symptomen van hartfalen krijgt of als de symptomen verergeren (bv. kortademigheid of gezwollen voeten), moet u onmiddellijk uw arts raadplegen.

In zeldzame gevallen kunt u tekenen en symptomen ontwikkelen van de ziekte "lupus" (aanhoudende huiduitslag, koorts, pijn in de gewrichten en vermoeidheid). Als deze symptomen optreden en bloedtesten zouden aantonen dat u deze ziekte heeft, dan zal uw behandeling met Remicade stopgezet worden. De symptomen zullen normaal gesproken verdwijnen met een gepaste behandeling.

In het algemeen nemen patiënten met reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn meerdere geneesmiddelen die zelf ook bijwerkingen kunnen veroorzaken. Als u bijkomende bijwerkingen of enig ander, nieuw symptoom heeft, licht dan uw arts in.

Zwangerschap
De toediening van Remicade wordt niet aanbevolen als u zwanger bent. Als u Remicade wordt gegeven, dient u zwangerschap te voorkomen door het gebruik van geschikte voorbehoedmiddelen tijdens de behandeling en tot minimaal zes maanden na het laatste infuus met Remicade.

Borstvoeding
Het is niet bekend of infliximab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Als u borstvoeding geeft, zal uw arts u adviseren de borstvoeding te stoppen na behandeling met Remicade.

Rijvaardigheid en bediening van machines:
Niet van toepassing.

Gebruik van Remicade samen met andere geneesmiddelen: Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen voorschrift noodzakelijk is. Remicade kan samen met methotrexaat, azathioprine of 6-mercaptopurine gebruikt worden.

3. HOE WORDT REMICADE GEBRUIKT

Reumatoïde artritis:
De aanbevolen aanvangsdosering is een infusie van 3 mg/kg lichaamsgewicht gedurende een periode van 2 uur. U zult bijkomende doses van 3 mg/kg krijgen tijdens de 2de en 6de week na de eerste infusie en vervolgens om de 8 weken.
U zult ook methotrexaat krijgen als onderdeel van uw behandeling.

De ziekte van Crohn:
De aanbevolen dosis voor ernstige, actieve ziekte van Crohn is een infusie van 5 mg/kg lichaamsgewicht. Ook voor het sluiten van enterocutane fistels bedraagt de aanbevolen dosis 5 mg/kg lichaamsgewicht: u zult extra doses van 5 mg/kg krijgen op 2 en 6 weken na het eerste infuus.

Als tekenen en symptomen van uw ziekte zich opnieuw voordoen, kunt u opnieuw behandeld worden. Er bestaat een risico op overgevoeligheidsreacties wanneer u na een interval van meer dan 14 weken opnieuw behandeld wordt. Uw arts zal dit met u bespreken.

Na verdunning wordt Remicade via een ader toegediend. Gewoonlijk zal dat in uw arm zijn.

Bij elke behandeling zal het minstens 2 uur duren om Remicade via een ader aan u toe te dienen. Na de toediening van Remicade moet u ook nog minimaal 1-2 uur blijven voordat u naar huis mag gaan. U zult behandeld worden onder toezicht van een arts die gespecialiseerd is in de behandeling van reumatoïde artritis of darmziekten.

Wat moet u doen als u meer van Remicade heeft gebruikt dan u zou mogen: Eenmalige toedieningen van maximaal 20 mg/kg hebben plaatsgevonden zonder toxische effecten. Er is geen geval van overdosering bekend.

4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan Remicade bijwerkingen hebben. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig. Toch kunnen sommige ernstig zijn en een behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen optreden tot zes maanden na de laatste infusie.

Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u het volgende opmerkt:
* pijn of zwakheid in borst, spieren, gewrichten of kaken
* gezwollen handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel, waardoor ademen of slikken moeilijk wordt

* koorts

* huiduitslag

* jeuk

* kortademigheid tijdens een inspanning of wanneer u gaat liggen, of gezwollen voeten.

29

Raadpleeg uw arts zo snel mogelijk als u het volgende opmerkt:
* tekenen van infectie

* problemen met plassen

* wijzigingen in de manier waarop uw hart klopt, bijvoorbeeld als u merkt dat het sneller klopt
* een licht gevoel in het hoofd

* vermoeidheid

* heesheid

* hoesten

* hoofdpijn

* tintelingen

* gevoelloosheid bij aanraking

* dubbelzien

* slappe armen of benen

Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts in.

5. HOE BEWAART U REMICADE

Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.

Bewaren bij 2°C 8°C (in de koelkast).
Niet in de vriezer bewaren.
De gereconstitueerde, verdunde oplossing voor infusie is stabiel gedurende 24 uur bij kamertemperatuur (25°C), maar om bacteriologische redenen verdient het aanbeveling ze zo snel mogelijk te gebruiken. De infusie moet binnen 3 uur na reconstitutie en verdunning gestart worden. Als de reconstitutie en verdunning aseptisch uitgevoerd worden, kan Remicade oplossing voor infusie binnen 24 uur gebruikt worden op voorwaarde dat het bij 2°C tot 8°C bewaard wordt.

Remicade zal niet aan u toegediend worden als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuringen of andere vreemde partikels aanwezig zijn.

Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd in januari 2002.

Aanvullende informatie
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg 73, rue de Stalle/Stallestraat 73 Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brussel B-1180 Bruxelles Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 Belgique/Belgien Tél: + 32-(0)2 370 92 11

Danmark Nederland Hvedemarken 12 Maarssenbroeksedijk 4 DK-3520 Farum NL-3542 DN Utrecht Tlf: + 45-44 95 50 66 Tel: + 31-(0)30 240 88 88

Deutschland Österreich Thomas-Dehler-Straße 27 Badener Strasse 23 D-81737 München A-2514 Traiskirchen Tel: + 49-(0)89 627 31-0 Tel: + 43-(0)2252 502-0

????da Portugal ? ???? ??µ?t???? 63 Casal do Colaride GR-174 55 ? ? ?µ?? Agualva ???: +30-1 98 97 300 P-2735 Cacém Tel: +351-21 433 93 00

España Suomi/Finland Km. 36, Ctra. Nacional I PL 3/PB 3 E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid FIN-02201 Espoo/Esbo Tel: + 34-91 848 85 00 Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51

France Sverige 92 rue Baudin Box 27190 F-92300 Levallois-Perret S-102 52 Stockholm Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00 Tln: + 46-(0)8 522 21 500

Ireland United Kingdom Shire Park Shire Park Welwyn Garden City Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Hertfordshire AL7 1TW - UK United Kingdom Tel: + 44-(0)1 707 363 636 Tel: +44-(0)1 707 363 636

Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1

31

INSTRUCTIES VOOR CORRECT GEBRUIK DOOR ARTSEN, APOTHEKERS EN ANDER VERPLEGEND PERSONEEL

Instructies voor gebruik en verwerking reconstitutie, verdunning en toediening

1. Bereken de dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remicade. Iedere injectieflacon Remicade bevat 100 mg infliximab. Bereken het totale benodigde volume van gereconstitueerde Remicade oplossing.

2. Reconstitueer iedere injectieflacon Remicade met 10 ml water voor injecties. Gebruik hierbij een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm) naald of kleiner. Verwijder het plastic kapje van de injectieflacon en ontsmet de bovenzijde met een doekje met 70% alcohol. Steek de injectienaald door het midden van de rubberen stop in de injectieflacon en richt de stroom water voor injecties langs de glazen wand van de injectieflacon. Gebruik geen injectieflacon waarin geen vacuüm aanwezig is. Draai de oplossing voorzichtig rond door de injectieflacon te draaien zodat het gelyofiliseerde poeder oplost. Niet langdurig of krachtig bewegen. NIET SCHUDDEN. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing is niet ongewoon. Laat de gereconstitueerde oplossing 5 minuten staan. Controleer of de oplossing kleurloos tot lichtgeel en helder is. De oplossing kan een aantal kleine doorschijnende partikeltjes bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. Niet gebruiken wanneer u ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde partikels ziet.

3. Verdun het totale volume van de gereconstitueerde dosis Remicade oplossing tot 250 ml met 0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor infuus. Dit kan gedaan worden door een volume van de 0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor infuus uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de gereconstitueerde Remicade. Voeg langzaam het totale volume van gereconstitueerde Remicade oplossing toe aan de 250 ml infuusfles of -zak. Voorzichtig mengen.

4. Dien de infuusoplossing over een periode van niet minder dan 2 uur toe (en niet meer dan 2 ml/min). Gebruik alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter met een lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder). Aangezien er geen conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de toediening van de oplossing voor infusie zo spoedig mogelijk te laten starten en binnen 3 uur na reconstitutie en verdunning. Als de reconstitutie en verdunning aseptisch uitgevoerd worden, kan Remicade oplossing voor infusie binnen 24 uur gebruikt worden op voorwaarde dat het bij 2°C tot 8°C bewaard wordt. Resterende oplossing voor infusie niet bewaren voor hergebruik.

5. Er is geen fysisch biochemisch compatibiliteitsonderzoek verricht naar de gelijktijdige toediening van Remicade en andere agentia. Dien Remicade dan ook niet gelijktijdig toe met andere agentia via dezelfde intraveneuze lijn.

6. Inspecteer parenterale geneesmiddelen vóór toediening visueel op deeltjes of verkleuring. Gebruik de oplossing niet, als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn.

7. Gooi resterende oplossing weg.

32

donderdag 7 februari 2002