Erasmus Universiteit Rotterdam

26 juni 2002

Toelichting bij proefschrift van P.F.J. Koppens

Moleculaire genetica en epidemiologie van steroïd 21-hydroxylase deficiëntie. Herkomst van klinische relevante mutaties

De bijnierschors van de mens maakt uit cholesterol drie soorten steroïd-hormonen: aldosteron, dat helpt om de concentratie van zout in het lichaam te reguleren; cortisol, dat van belang is voor de koolhydraat- en vetstofwisseling en voor een goede respons op stress; (pre-)androgenen, die elders in het lichaam omgezet worden in androgenen zoals het biologisch sterk werkzame testosteron. Om deze hormonen te vormen bevat de bijnierschors verschillende enzymen. Een daarvan is steroïd 21-hydroxylase, dat nodig is voor de productie van aldosteron en cortisol, maar niet voor de (pre-)androgenen.

Bij ongeveer 1:12000 personen werkt het enzym steroïd 21-hydroxylase niet of niet goed. Vooral kinderen hebben er last van. Door gebrek aan aldosteron verliezen ze veel zout in de urine, wat tot een levensgevaarlijke uitdroging kan leiden. Daarnaast is er ook gebrek aan cortisol, en het lichaam heeft een mechanisme om de bijnierschors te stimuleren als de cortisolspiegel voortdurend te laag is. Hierdoor neemt de bijnierschors sterk in omvang toe en gaat erg veel (pre-) androgenen produceren. Het als gevolg daarvan verhoogde testosteron leidt al voor de geboorte tot virilisatie van vrouwelijke patiënten, en tot een afwijkend groeipatroon bij alle patiënten.

Steroïd 21-hydroxylase deficiëntie is een erfelijke ziekte. Op het zesde chromosoom van de mens ligt het CYP21 gen, dat de code bevat voor steroïd 21-hydroxylase. Patiënten met steroïd 21-hydroxylase deficiëntie missen de genetische informatie om een goed werkend enzym te maken, en kunnen soms zelfs helemaal geen steroïd 21-hydroxylase maken. Niet alle defecten in CYP21 zijn even ernstig.

In dit onderzoek is de DNA van een groep Nederlandse steroïd 21-hydroxylase patiënten en hun familieleden onderzocht. Het gaat met name over de vraag wat voor genetische defecten in deze patiënten steroïd 21-hydroxylase veroorzaken en hoe die defecten ontstaan. In de buurt van het CYP21 gen ligt het sterk daarop lijkende pseudogen CYP21P. CYP21P bevat echter ten opzichte van CYP21 diverse defecten. Tijdens de celdeling kunnen defecten van CYP21P naar CYP21 worden overgebracht. Zulke defecten (mutaties) veroorzaken steroïd 21-hydroxylase deficiëntie. Verschillende vormen van interactie tussen CYP21 en CYP21P zijn tijdens dit onderzoek in kaart gebracht. Tevens is vastgesteld wat voor gevolgen de diverse mutaties hebben en hoe vaak ze voorkomen. Dat maakt het mogelijk het klinisch en biochemisch beeld bij deze patiënten te vergelijken met de gevonden mutaties. Op basis van de gevonden frequenties van de mutaties is een uitspraak mogelijk op de kans dat een willekeurig individu (b.v. de partner van een bekende drager van steroïd 21-hydroxylase deficiëntie) zo'n mutatie heeft.

Promotoren: prof.dr. H.J. Degenhart en prof.dr. H.A. Büller

Info: bij de promovendus, tel. (010) 408 8047
e-mail: koppens@kgk.fgg.eur.nl