ReFacto 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

BIJLAGE 1

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ReFacto 250 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ReFacto wordt aangeboden als gevriesdroogd poeder voor oplossing voor injecties, en bevat nominaal
250 IE Moroctocog alfa (recombinant coagulatiefactor VIII SQ ) per flacon. Wanneer het product gereconstitueerd is met 4 ml 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie bevat het ongeveer 62,5 IE/ml recombinant coagulatiefactor VIII. De sterkte (IE) wordt bepaald aan de hand van chromogenic assay in overeenkomst met de Europese farmacopee. De specifieke activiteit van ReFacto bedraagt circa 11000 IE/mg eiwit. ReFacto bevat recombinant coagulatiefactor VIII SQ (INN=moroctocog alfa). Moroctocog alfa is een gezuiverd eiwit dat 1438 aminozuren heeft. De antihemofiliefactor heeft een opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de 90 + 80 kDa vorm van factor VIII (d.w.z. zonder B- domein), en post-translatorische veranderingen die lijken op die van het uit plasma afkomstig molecuul. Recombinant coagulatiefactor VIII SQ is een glycoproteïne die wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen die zijn verkregen uit een ovariumcellijn van een Chinese hamster (CHO).
ReFacto is niet gezuiverd uit menselijk bloed en bevat geen conserveringsmiddelen of toegevoegde dierlijke of menselijke bestanddelen in de uiteindelijke samenstelling. Voor hulpstoffen, zie sectie 6.1

3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en profylaxe bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie). Refacto bevat geen von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd voor de ziekte van von Willebrand.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie A.
Dosering
Refacto kan worden gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen van elke leeftijd, waaronder pasgeboren kinderen.
De geëtiketteerde sterkte van ReFacto is gebaseerd op de chromogenic substrate assay in de Europese Pharmacopoeia. Met ReFacto zijn de resultaten voor de chromogenic assay hoger dan de resultaten verkregen met de one-stage clotting assay.

2

Wanneer de factor VIII activiteit van patiënten wordt gecontroleerd tijdens behandeling wordt sterk aangeraden om de chromogenic assay van de Europese Pharmacopoeia te gebruiken.

De dosering en de duur van de substitutietherapie hangen af van de ernst van de factor-VIII- deficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen en van de klinische toestand van de patiënt. Toegediende doses dienen te worden getitreerd op geleide van de klinische respons van de patiënt. Indien een inhibitor aanwezig is, kunnen hogere doses of een aangepaste behandeling noodzakelijk zijn. Aangepaste doses voor patiënten met nier- of leveraandoeningen zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken.
Het aantal eenheden factor VIII dat wordt toegediend is uitgedrukt in internationale eenheden (IE), welke gerelateerd zijn aan de huidige WHO standaard voor factor VIII producten. Factor VII activiteit is weergegeven als een percentage (gerelateerd aan normaal humaan plasma) of in internationale eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor VIII in plasma). Eén internationale eenheid (IE) factor-VIII-activiteit is equivalent aan de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal menselijk plasma. De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 internationale eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor- VIII-plasma-activiteit met 2 IE/dl per toegediende IE/kg doet stijgen. De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste eenheden = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% of IE/dl) x 0,5 (IE/kg per IE/dl) De toe te dienen hoeveelheid en de frekwentie van toediening dient altijd gericht te zijn op de klinische effectiviteit in het individuele geval.
In het geval van de volgende hemorragische gebeurtenissen, dient de factor VIII activiteit niet beneden de aangegeven plasma waarden (in % van de normaalwaarde of in IE/dl) te komen tijdens de corresponderende periode. De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens operaties:
Mate van hemorragie Vereist Frekwentie van de doses (uren)/ / soort chirurgische factor-VIII-niveau (% Duur van behandeling (dagen) ingreep of IE/dl)
Hemorragie
Vroege hemarthrose, 20-40 Om de 12-24 uur herhalen. Minimaal 1 dag, bloedingen in spieren totdat de bloedingsepisode als aangegeven of mondbloedingen door pijn is gestopt of gegezing is bereikt. Meer uitgebreide 30-60 Infusie om de 12-24 uur herhalen gedurende hemarthrose, 3-4 dagen of meer totdat de pijn en acute bloedingen in de beperkingen verdwenen zijn. spieren of hematoma.
Levensbedreigende 60-100 Infusie om de 8-24 uur herhalen totdat de hemorragieën. toestand niet langer levensbedreigend is.
3

Chirurgie

Klein 30-60 Elke 24 uur, tenminste 1 dag, totdat waaronder genezing is bereikt. tandextractie
Groot 80-100 Infusie om de 8-24 uur herhalen tot adequate (pre- en post-operatief) wondheling, vervolgens tenminste nog eens 7 dagen behandelen zodat een factor VIII activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) behouden blijft. Tijdens de behandeling wordt geadviseerd de concentratie factor VIII goed te bepalen om de toe te dienen dosis en de frequentie van de herhaalde infusies te bepalen. Met name in het geval van grote chirurgische ingrepen is nauwkeurige controle van de substitutietherapie door middel van coagulatie- analyse (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Individuele patiënten kunnen verschillen in hun respons op factor VIII, waardoor verschillende waarden van in vivo recovery worden bereikt en verschillende halfwaardetijden worden getoond.
Bij lange-termijn profylaxe voor bloeding in patiënten met ernstige hemofilie A zijn de doseringen gewoonlijk 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht in intervallen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere intervallen tussen de doses of hogere doses noodzakelijk zijn.
In een klinische trial opzet was de gemiddelde dosis per ReFacto infusie voor bloedingsperiodes bij kinderen jonger dan 6 jaar hoger dan de gemiddelde dosis toegediend aan oudere kinderen en volwassenen (respectievelijk 51,3 IE/kg en 29,3 IE/kg). Kinderen onder de 6 jaar op een profylaxe schema tijdens klinische trials gebruikten een gemiddelde dosis van 50 IE/kg ReFacto en ondervonden gemiddeld 6,1 bloedingsperiodes per jaar.Oudere kinderen en volwassenen op een profylaxe schema gebruikten een gemiddelde dosis van 27 IE/kg en ondervonden gemiddeld 10 bloedingsperiodes per jaar. Bij patiënten dient de ontwikkeling van factor-VIII-inhibitors te worden geobserveerd. Indien de verwachte plasmaniveaus van factor-VIII-activiteit niet worden bereikt of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een passende dosis, moet een test worden uitgevoerd om te bepalen of er een factor-VIII-inhibitor aanwezig is. Bij patiënten met hoge waarden van een inhibitor, kan factor VIII therapie niet effectief zijn en dienen andere therapeutische mogelijkheden te worden onderzocht. Behandeling van deze patiënten dient gestuurd te worden door artsen die ervaring hebben met de zorg voor patiënten met hemofilie. Zie ook 4.4. Wijze van toediening
ReFacto wordt toegediend als intraveneuze (IV) injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie (bijgeleverd). De gereconstitueerde oplossing moet binnen 3 uur worden gebruikt. ReFacto dient gedurende enkele minuten intraveneus te worden toegediend. ReFacto dient te worden toegediend met een voor de patiënt comfortabele infusiesnelheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Overgevoeligheid voor runder-, muize- of hamstereiwitten.
---

4.4 Bijzondere waarschuwingen en speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik

Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. Het product bevat sporen van muize- en hamstereiwitten. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie en anafylaxis. Wanneer allergische of anafylactische reacties optreden, moet de toediening van ReFacto onmiddellijk worden afgebroken en moet een geschikte behandeling worden gestart. In geval van shock dienen de gangbare medische normen voor shock-behandeling te worden nageleefd. Patiënten dient te worden geadviseerd om het gebruik van het product te stoppen en contact op te nemen met hun arts/of onmiddellijke eerste hulp te zoeken, afhankelijk van de soort/ernst van de reactie, als een van deze symptomen optreedt. De vorming van neutraliserende antilichamen (inhibitors) op factor VIII is een bekende complicatie in het management van individuen met hemofilie A. Deze inhibitors zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en welke gekwantificeerd zijn in Bethesda eenheden (BE) per ml plasma met behulp van de gemodificeerde assay. Het risico op het ontwikkelen van inhibitors is gecorreleerd aan de blootstelling aan anti- hemofilie factor VIII, waarbij het risico het hoogst is binnen de eerste 20 dagen van blootstelling. In de post-marketing situatie zijn hoge en lage titers inhibitors gezien bij patienten die al eerder waren behandeld. Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatie factor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van inhibitors door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen. Zie ook 4.8 Bijwerkingen. Meldingen van gebrek aan effectiviteit, met name bij profylaxe patiënten, zijn ontvangen tijdens klinische trials en post-marketing. Het gemelde gebrek aan effectiviteit werd beschreven als bloeding in doel-gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel bij de patiënt van nieuw- ontstane bloeding. Als er geswitched wordt naar ReFacto is het belangrijk dat bij elke patiënt de dosis individueel wordt getitreerd en gecontroleerd om een adequate therapeutische respons te waarborgen. In het belang van de patiënt wordt aangeraden om, indien mogelijk, elke keer dat ReFacto wordt toegediend de naam en het batchnummer van het product re registreren. 4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van recombinant factor VIII producten met andere medische producten bekend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding. Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie als het duidelijk geïndiceerd is. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen aanwijzingen dat ReFacto de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
Overgevoeligheid of allergische reacties (welke angio-oedeem, branden en steken van de infusieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, druk op de borst, tinteling, braken, kortademigheid kan omvatten) zijn soms waargenomen en kunnen in sommige gevallen overgaan in ernstige anafylaxis (waaronder shock).

5

In zeldzame gevallen is koorts waargenomen.

De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld: ademnood, complicaties bij veneuze toegang van catheter, paresthesie, verhoging van transaminase, duizeligheid, slaperigheid, vermoeidheid, transpiratie, wazig zicht, hoest, acne, veranderde smaak, anorexie, gastritis, gastro-enteritis, pijn, jeuk, uitslag, verhoogd bilirubinegehalte en lichte verhoging van creatine fosfokinase hersen spier isotype (CK MB). Het optreden van neutraliserende antilichamen (inhibitors) is bekend bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In nog lopende trials ontwikkelden 32 van de 101 (32%) nog niet eerder met ReFacto behandelde patiënten (Previously Untreated Patients, PUP's) inhibitors: 16 van de 101 patiënten (16%) met een titer ³ 5 BE en 16 van de 101 (16%) met een titer lager dan 5 BE. Het mediane aantal blootstellingsdagen tot aan inhibitor ontwikkeling was bij deze patiënten 12 dagen (variërend van 3 49 dagen).
Voor alle 101 PUP's was het mediane aantal blootstellingsdagen 197 dagen, onafhankelijk van de ontwikkeling van inhibitors.
Eén van de 113 eerder behandelde patiënten (Previously Treated Patients, PTP's) ontwikkelde een inhibitor. Inhibitor ontwikkeling vond plaats in dezelfde tijdspanne als de ontwikkeling van monoklonale gammopatie waarvan de ernst onduidelijk was. De ontwikkeling van inhibitor was geassocieerd met een bloedingsperiode die niet respondeerde op ReFacto behandeling. Achttien van de 113 (16%) PTP's had een verhoogde anti-CHO antilichaam titer, zonder enig duidelijk klinisch effect. De anti-CHO antilichaam titers verlaagden bij 14 van de 18 patiënten (78%) tot beneden drempelwaarden op de opeenvolgende tijdstippen van bepaling. Zeer zelden werd ontwikkeling van antilichamen tegen hamstereiwit gemeten, maar er waren geen klinische gevolgen.
Indien er reacties optreden waarvan wordt gedacht dat deze verband houden met de toediening van ReFacto, dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of dient de infusie te worden stopgezet, afhankelijk van de reactie van de patiënt.
4.9 Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante coagulatie factor VIII producten. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragisch bloed-coagulatiefactor VIII. ATC-Code: B02BD02.
ReFacto, recombinant coagulatiefactor VIII is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa 170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren. ReFacto is een recombinant middel op basis van DNA dat functionele eigenschappen heeft die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII. De factor- VIII-activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.
Indien geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt bindt factor VIII aan von Willebrandfactor in de circulatie van de patiënt.
De geactiveerde factor VIII is een cofactor van de geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld. De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd. Hemofilie
6

A is een geslachts-afhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan of als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma. Door middel van substitutie therapie worden de plasma waarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII-deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt. Farmacodynamische gegevens van ReFacto in de vorm van toenemende recovery (k-waarde, IE/dl per IE/kg) zijn beschikbaar op de basislijn voor 45 kinderen jonger dan 6 jaar (variërend in leeftijd van 1 44 maanden). Gemiddeld was de toenemende recovery in deze populatie 1,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (variërend van 0,2 2,8) vergeleken met een gemiddelde toenemende recovery van 2,4 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (variërend van 1,1 3,8) bij 85 oudere kinderen en volwassenen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische parameters afkomstig uit een crossover studie van ReFacto in 18 eerder behandelde patiënten zijn weergegeven in de onderstaande tabel. PK parameter Gemiddelde SD Mediaan AUC0-t (I.E.-h/ml) 19,9 4,9 19,9 T1/2 (h) 14,5 5,3 12,7 CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3 MRT (h) 20,2 7,4 18,0 K-waarde 2,4 0,38 2,5 (IE/dl verhoging in
FVIII:C per IE/kg FVIII
toegediend
Resultaten die verkregen zijn door middel van deze farmacokinetische studie waarbij gebruik is gemaakt van een centraal laboratorium voor de analyse van plasmamonsters, hebben aangetoond dat de one-stage assay resultaten opleverde die ca. 50% bedroegen van de waarden die werden verkregen door middel van het chromogenic assay (zie 4.2).
In aanvullende klinische studies zijn de farmacokinetische parameters die met behulp van de chromogenic assay zijn gemeten, bepaald voor eerder behandelde patiënten (PTP's) en nog niet eerder behandelde patiënten (PUP's). Bij eerder behandelde patiënten (n=87) had ReFacto een recuperatie van 2,4 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (tussen 1,1 tot 3,8 IE/dl per IE/kg). Bij PUP's (n=45) had ReFacto een gemiddelde recovery van 1,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (tussen 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg). De gemiddelde gewijzigde eliminatiehalfwaardetijd van ReFacto bij PTP's (n=67) is 10,7 ± 2,8 uur. De gemiddelde gewijzigde eliminatiehalfwaardetijd van ReFacto bij PUP's (n=11) is 7,6 ± 2,7 uur. De recovery en halfwaardetijd veranderden niet in de betreffende periode (12 maanden) bij PTP's of PUP's. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinische studies werd ReFacto gebruikt om hemostase op een veilige en doeltreffende manier te herstellen. ReFacto en plasma-afgeleide factor VIII vertoonden gelijksoortige toxicologische profielen bij toxicologische proeven met herhaalde toedieningen bij dieren. ReFacto vertoont geen genotoxische eigenschappen in de micronucleustest bij muizen. Er zijn geen andere mutageniteitstests en onderzoeken naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus verricht.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen

7

Poeder
Saccharose
Calciumchloride
L-histidine
Polysorbaat 80
Natriumchloride
Oplosmiddel
Natriumchloride
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, waaronder andere infusie- oplossingen.
Alleen de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt. Het falen ven de behandeling kan optreden als gevolg van adsorptie van de humane coagulatie factor VIII aan de interne oppervlakten van sommige infusiematerialen.
6.3 Houdbaarheid

2 jaar.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk of binnen 3 uur te worden gebruikt. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren tussen 2°C-8°C. Niet invriezen.
Voor ambulant gebruik mag het product uit de koelkast worden gehaald en gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (niet bewaren bij temperaturen boven 25°C) worden bewaard.
Nadat het product is bewaard bij kamertemperatuur mag het niet weer in de koelkast worden bewaard. Tijdens het bewaren mag de flacon ReFacto niet langdurig aan licht worden blootgesteld. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het verpakkingssysteem voor ReFacto bestaat uit een injectieflacon, 10 ml, glastype I, met een rubber stop van bromobutyl en een flip-off zegel.
Elke flacon ReFacto is voorzien van een 8 ml flacon met 4 ml 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie en het benodigde toebehoren voor reconstitutie en toediening (naald met twee vrije uiteinden, in alcohol gedrenkte doekjes, filternaald, infusieset, wegwerpspuit, pleister en gaasje). 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking en aanwijzingen voor het afvoeren Niet gebruiken na de op het etiket vermelde houdbaarheidsdatum. Reconstitueer gevriesdroogd ReFacto-poeder voor injectie met het bijgeleverde 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie door gebruik te maken van de steriele naald met twee vrije uiteinden. Draai de flacon voorzichtig rond totdat al het poeder is opgelost. Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpspuit gezogen. De oplossing dient helder en kleurloos te zijn. De oplossing dient te worden weggegooid indien er sprake is van onzuiverheden of kleurveranderingen. Na reconstitutie dient het geneesmiddel onmiddellijk of binnen 3 uur te worden toegediend.
8

Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dienen te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Duitsland
8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/99/103/001

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 13-04-1999

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

---

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ReFacto 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ReFacto wordt aangeboden als gevriesdroogd poeder voor oplossing voor injecties, en bevat nominaal 500 IE Moroctocog alfa (recombinant coagulatiefactor VIII SQ ) per flacon. Wanneer het product gereconstitueerd is met 4 ml 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie bevat het ongeveer 125 IE/ml recombinant coagulatiefactor VIII. De sterkte (IE) wordt bepaald aan de hand van chromogenic assay in overeenkomst met de Europese farmacopee. De specifieke activiteit van ReFacto bedraagt circa 11000 IE/mg eiwit. ReFacto bevat recombinant coagulatiefactor VIII SQ (INN=moroctocog alfa). Moroctocog alfa is een gezuiverd eiwit dat 1438 aminozuren heeft. De antihemofiliefactor heeft een opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de 90 + 80 kDa vorm van factor VIII (d.w.z. zonder B- domein), en post-translatorische veranderingen die lijken op die van het uit plasma afkomstig molecuul. Recombinant coagulatiefactor VIII SQ is een glycoproteïne die wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen die zijn verkregen uit een ovariumcellijn van een Chinese hamster (CHO).
ReFacto is niet gezuiverd uit menselijk bloed en bevat geen conserveringsmiddelen of toegevoegde dierlijke of menselijke bestanddelen in de uiteindelijke samenstelling. Voor hulpstoffen, zie sectie 6.1

3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en profylaxe bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie). Refacto bevat geen von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd voor de ziekte van von Willebrand.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie A.
Dosering
Refacto kan worden gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen van elke leeftijd, waaronder pasgeboren kinderen.
De geëtiketteerde sterkte van ReFacto is gebaseerd op de chromogenic substrate assay in de Europese Pharmacopoeia. Met ReFacto zijn de resultaten voor de chromogenic assay hoger dan de resultaten verkregen met de one-stage clotting assay.
10

Wanneer de factor VIII activiteit van patiënten wordt gecontroleerd tijdens behandeling wordt sterk aangeraden om de chromogenic assay van de Europese Pharmacopoeia te gebruiken.

De dosering en de duur van de substitutietherapie hangen af van de ernst van de factor-VIII- deficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen en van de klinische toestand van de patiënt. Toegediende doses dienen te worden getitreerd op geleide van de klinische respons van de patiënt. Indien een inhibitor aanwezig is, kunnen hogere doses of een aangepaste behandeling noodzakelijk zijn. Aangepaste doses voor patiënten met nier- of leveraandoeningen zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken.
Het aantal eenheden factor VIII dat wordt toegediend is uitgedrukt in internationale eenheden (IE), welke gerelateerd zijn aan de huidige WHO standaard voor factor VIII producten. Factor VII activiteit is weergegeven als een percentage (gerelateerd aan normaal humaan plasma) of in internationale eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor VIII in plasma). Eén internationale eenheid (IE) factor-VIII-activiteit is equivalent aan de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal menselijk plasma. De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 internationale eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor- VIII-plasma-activiteit met 2 IE/dl per toegediende IE/kg doet stijgen. De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste eenheden = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% of IE/dl) x 0,5 (IE/kg per IE/dl) De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening dient altijd gericht te zijn op de klinische effectiviteit in het individuele geval.
In het geval van de volgende hemorragische gebeurtenissen, dient de factor VIII activiteit niet beneden de aangegeven plasma waarden (in % van de normaalwaarde of in IE/dl) te komen tijdens de corresponderende periode. De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens operaties:
Mate van hemorragie Vereist Frequentie van de doses (uren)/ / soort chirurgische factor-VIII-niveau (% Duur van behandeling (dagen) ingreep of IE/dl)
Hemorragie
Vroege hemarthrose, 20-40 Om de 12-24 uur herhalen. Minimaal 1 dag, bloedingen in spieren totdat de bloedingsepisode als aangegeven of mondbloedingen door pijn is gestopt of genezing is bereikt. Meer uitgebreide 30-60 Infusie om de 12-24 uur herhalen gedurende hemarthrose, 3-4 dagen of meer totdat de pijn en acute bloedingen in de beperkingen verdwenen zijn. spieren of hematoma.
Levensbedreigende 60-100 Infusie om de 8-24 uur herhalen totdat de hemorragieën. toestand niet langer levensbedreigend is.
11

Chirurgie

Klein 30-60 Elke 24 uur, tenminste 1 dag, totdat waaronder genezing is bereikt. tandextractie
Groot 80-100 Infusie om de 8-24 uur herhalen tot adequate (pre- en post-operatief) wondheling, vervolgens tenminste nog eens 7 dagen behandelen zodat een factor VIII activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) behouden blijft. Tijdens de behandeling wordt geadviseerd de concentratie factor VIII goed te bepalen om de toe te dienen dosis en de frequentie van de herhaalde infusies te bepalen. Met name in het geval van grote chirurgische ingrepen is nauwkeurige controle van de substitutietherapie door middel van coagulatie- analyse (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Individuele patiënten kunnen verschillen in hun respons op factor VIII, waardoor verschillende waarden van in vivo recovery worden bereikt en verschillende halfwaardetijden worden getoond.
Bij lange-termijn profylaxe voor bloeding in patiënten met ernstige hemofilie A zijn de doseringen gewoonlijk 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht in intervallen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere intervallen tussen de doses of hogere doses noodzakelijk zijn.
In een klinische trial opzet was de gemiddelde dosis per ReFacto infusie voor bloedingsperiodes bij kinderen jonger dan 6 jaar hoger dan de gemiddelde dosis toegediend aan oudere kinderen en volwassenen (respectievelijk 51,3 IE/kg en 29,3 IE/kg). Kinderen onder de 6 jaar op een profylaxe schema tijdens klinische trials gebruikten een gemiddelde dosis van 50 IE/kg ReFacto en ondervonden gemiddeld 6,1 bloedingsperiodes per jaar.Oudere kinderen en volwassenen op een profylaxe schema gebruikten een gemiddelde dosis van 27 IE/kg en ondervonden gemiddeld 10 bloedingsperiodes per jaar. Bij patiënten dient de ontwikkeling van factor-VIII-inhibitors te worden geobserveerd. Indien de verwachte plasmaniveaus van factor-VIII-activiteit niet worden bereikt of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een passende dosis, moet een test worden uitgevoerd om te bepalen of er een factor-VIII-inhibitor aanwezig is. Bij patiënten met hoge waarden van een inhibitor, kan factor VIII therapie niet effectief zijn en dienen andere therapeutische mogelijkheden te worden onderzocht. Behandeling van deze patiënten dient gestuurd te worden door artsen die ervaring hebben met de zorg voor patiënten met hemofilie. Zie ook 4.4. Wijze van toediening
ReFacto wordt toegediend als intraveneuze (IV) injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie (bijgeleverd). De gereconstitueerde oplossing moet binnen 3 uur worden gebruikt. ReFacto dient gedurende enkele minuten intraveneus te worden toegediend. ReFacto dient te worden toegediend met een voor de patiënt comfortabele infusiesnelheid. 4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Overgevoeligheid voor runder-, muize- of hamstereiwitten.
12

4.4 Bijzondere waarschuwingen en speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik

Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. Het product bevat sporen van muize- en hamstereiwitten. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie en anafylaxis. Wanneer allergische of anafylactische reacties optreden, moet de toediening van ReFacto onmiddellijk worden afgebroken en moet een geschikte behandeling worden gestart. In geval van shock dienen de gangbare medische normen voor shock-behandeling te worden nageleefd. Patiënten dient te worden geadviseerd om het gebruik van het product te stoppen en contact op te nemen met hun arts/of onmiddellijke eerste hulp te zoeken, afhankelijk van de soort/ernst van de reactie, als een van deze symptomen optreedt. De vorming van neutraliserende antilichamen (inhibitors) op factor VIII is een bekende complicatie in het management van individuen met hemofilie A. Deze inhibitors zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en welke gekwantificeerd zijn in Bethesda eenheden (BE) per ml plasma met behulp van de gemodificeerde assay. Het risico op het ontwikkelen van inhibitors is gecorreleerd aan de blootstelling aan anti- hemofilie factor VIII, waarbij het risico het hoogst is binnen de eerste 20 dagen van blootstelling. In de post-marketing situatie zijn hoge en lage titers inhibitors gezien bij patiënten die al eerder waren behandeld. Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatie factor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van inhibitors door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen. Zie ook 4.8 Bijwerkingen. Meldingen van gebrek aan effectiviteit, met name bij profylaxe patiënten, zijn ontvangen tijdens klinische trials en post-marketing. Het gemelde gebrek aan effectiviteit werd beschreven als bloeding in doel-gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel bij de patiënt van nieuw- ontstane bloeding. Als er geswitched wordt naar ReFActo is het belangrijk dat bij elke patiënt de dosis individueel wordt getitreerd en gecontroleerd om een adequate therapeutische respons te waarborgen. In het belang van de patiënt wordt aangeraden om, indien mogelijk, elke keer dat ReFacto wordt toegediend de naam en het batchnummer van het product re registreren. 4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van recombinant factor VIII producten met andere medische producten bekend.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding. Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie als het duidelijk geïndiceerd is. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen aanwijzingen dat ReFacto de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
4.8 Bijwerkingen
Overgevoeligheid of allergische reacties (welke angio-oedeem, branden en steken van de infusieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, druk op de borst, tinteling, braken, kortademigheid kan omvatten) zijn soms waargenomen en kunnen in sommige gevallen overgaan in ernstige anafylaxis (waaronder shock).

13

In zeldzame gevallen is koorts waargenomen.

De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld: ademnood, complicaties bij veneuze toegang van catheter, paresthesie, verhoging van transaminase, duizeligheid, slaperigheid, vermoeidheid, transpiratie, wazig zicht, hoest, acne, veranderde smaak, anorexie, gastritis, gastro-enteritis, pijn, jeuk, uitslag, verhoogd bilirubinegehalte en lichte verhoging van creatine fosfokinase hersen spier isotype (CK MB). Het optreden van neutraliserende antilichamen (inhibitors) is bekend bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In nog lopende trials ontwikkelden 32 van de 101 (32%) nog niet eerder met ReFacto behandelde patiënten (Previously Untreated Patients, PUP's) inhibitors: 16 van de 101 patiënten (16%) met een titer ³ 5 BE en 16 van de 101 (16%) met een titer lager dan 5 BE. Het mediane aantal blootstellingsdagen tot aan inhibitor ontwikkeling was bij deze patiënten 12 dagen (variërend van 3 49 dagen).
Voor alle 101 PUP's was het mediane aantal blootstellingsdagen 197 dagen, onafhankelijk van de ontwikkeling van inhibitors.
Eén van de 113 eerder behandelde patiënten (Previously Treated Patients, PTP's) ontwikkelde een inhibitor. Inhibitor ontwikkeling vond plaats in dezelfde tijdspanne als de ontwikkeling van monoklonale gammopatie waarvan de ernst onduidelijk was. De ontwikkeling van inhibitor was geassocieerd met een bloedingsperiode die niet respondeerde op ReFacto behandeling. Achttien van de 113 (16%) PTP's had een verhoogde anti-CHO antilichaam titer, zonder enig duidelijk klinisch effect. De anti-CHO antilichaam titers verlaagden bij 14 van de 18 patiënten (78%) tot beneden drempelwaarden op de opeenvolgende tijdstippen van bepaling. Zeer zelden werd ontwikkeling van antilichamen tegen hamstereiwit gemeten, maar er waren geen klinische gevolgen.
Indien er reacties optreden waarvan wordt gedacht dat deze verband houden met de toediening van ReFacto, dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of dient de infusie te worden stopgezet, afhankelijk van de reactie van de patiënt.
4.9 Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante coagulatie factor VIII producten.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragisch bloed-coagulatiefactor VIII. ATC-Code: B02BD02.
ReFacto, recombinant coagulatiefactor VIII is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa 170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren. ReFacto is een recombinant middel op basis van DNA dat functionele eigenschappen heeft die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII. De factor- VIII-activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.
Indien geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt bindt factor VIII aan von Willebrandfactor in de circulatie van de patiënt.
De geactiveerde factor VIII is een cofactor van de geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld. De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd. Hemofilie
14

A is een geslachts-afhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan of als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma. Door middel van substitutie therapie worden de plasma waarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII-deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt. Farmacodynamische gegevens van ReFacto in de vorm van toenemende recovery (k-waarde, IE/dl per IE/kg) zijn beschikbaar op de basislijn voor 45 kinderen jonger dan 6 jaar (variërend in leeftijd van 1 44 maanden). Gemiddeld was de toenemende recovery in deze populatie 1,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (variërend van 0,2 2,8) vergeleken met een gemiddelde toenemende recovery van 2,4 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (variërend van 1,1 3,8) bij 85 oudere kinderen en volwassenen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische parameters afkomstig uit een crossover studie van ReFacto in 18 eerder behandelde patiënten zijn weergegeven in de onderstaande tabel. PK parameter Gemiddelde SD Mediaan AUC0-t (I.E.-h/ml) 19,9 4,9 19,9 T1/2 (h) 14,5 5,3 12,7 CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3 MRT (h) 20,2 7,4 18,0 K-waarde 2,4 0,38 2,5 (IE/dl verhoging in
FVIII:C per IE/kg FVIII
toegediend
Resultaten die verkregen zijn door middel van deze farmacokinetische studie waarbij gebruik is gemaakt van een centraal laboratorium voor de analyse van plasmamonsters, hebben aangetoond dat de one-stage assay resultaten opleverde die ca. 50% bedroegen van de waarden die werden verkregen door middel van het chromogenic assay (zie 4.2).
In aanvullende klinische studies zijn de farmacokinetische parameters die met behulp van de chromogenic assay zijn gemeten, bepaald voor eerder behandelde patiënten (PTP's) en nog niet eerder behandelde patiënten (PUP's). Bij eerder behandelde patiënten (n=87) had ReFacto een recuperatie van 2,4 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (tussen 1,1 tot 3,8 IE/dl per IE/kg). Bij PUP's (n=45) had ReFacto een gemiddelde recovery van 1,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (tussen 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg). De gemiddelde gewijzigde eliminatiehalfwaardetijd van ReFacto bij PTP's (n=67) is 10,7 ± 2,8 uur. De gemiddelde gewijzigde eliminatiehalfwaardetijd van ReFacto bij PUP's (n=11) is 7,6 ± 2,7 uur. De recovery en halfwaardetijd veranderden niet in de betreffende periode (12 maanden) bij PTP's of PUP's. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinische studies werd ReFacto gebruikt om hemostase op een veilige en doeltreffende manier te herstellen. ReFacto en plasma-afgeleide factor VIII vertoonden gelijksoortige toxicologische profielen bij toxicologische proeven met herhaalde toedieningen bij dieren. ReFacto vertoont geen genotoxische eigenschappen in de micronucleustest bij muizen. Er zijn geen andere mutageniteitstests en onderzoeken naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus verricht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen

15

Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dienen te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Duitsland
8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/99/103/002
9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 13-04-1999
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

17

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ReFacto 1000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ReFacto wordt aangeboden als gevriesdroogd poeder voor oplossing voor injecties, en bevat nominaal
1000 IE Moroctocog alfa (recombinant coagulatiefactor VIII SQ ) per flacon. Wanneer het product gereconstitueerd is met 4 ml 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie bevat het ongeveer 250 IE/ml recombinant coagulatiefactor VIII. De sterkte (IE) wordt bepaald aan de hand van chromogenic assay in overeenkomst met de Europese farmacopee. De specifieke activiteit van ReFacto bedraagt circa 11000 IE/mg eiwit. ReFacto bevat recombinant coagulatiefactor VIII SQ (INN=moroctocog alfa). Moroctocog alfa is een gezuiverd eiwit dat 1438 aminozuren heeft. De antihemofiliefactor heeft een opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de 90 + 80 kDa vorm van factor VIII (d.w.z. zonder B- domein), en post-translatorische veranderingen die lijken op die van het uit plasma afkomstig molecuul. Recombinant coagulatiefactor VIII SQ is een glycoproteïne die wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen die zijn verkregen uit een ovariumcellijn van een Chinese hamster (CHO).
ReFacto is niet gezuiverd uit menselijk bloed en bevat geen conserveringsmiddelen of toegevoegde dierlijke of menselijke bestanddelen in de uiteindelijke samenstelling. Voor hulpstoffen, zie sectie 6.1

3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en profylaxe bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie). Refacto bevat geen von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd voor de ziekte van von Willebrand.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie A.
Dosering
Refacto kan worden gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen van elke leeftijd, waaronder pasgeboren kinderen.
De geëtiketteerde sterkte van ReFacto is gebaseerd op de chromogenic substrate assay in de Europese Pharmacopoeia. Met ReFacto zijn de resultaten voor de chromogenic assay hoger dan de resultaten verkregen met de one-stage clotting assay.

18

Wanneer de factor VIII activiteit van patiënten wordt gecontroleerd tijdens behandeling wordt sterk aangeraden om de chromogenic assay van de Europese Pharmacopoeia te gebruiken.

De dosering en de duur van de substitutietherapie hangen af van de ernst van de factor-VIII- deficiëntie, van de locatie en de omvang van de bloedingen en van de klinische toestand van de patiënt. Toegediende doses dienen te worden getitreerd op geleide van de klinische respons van de patiënt. Indien een inhibitor aanwezig is, kunnen hogere doses of een aangepaste behandeling noodzakelijk zijn. Aangepaste doses voor patiënten met nier- of leveraandoeningen zijn niet onderzocht in klinische onderzoeken.
Het aantal eenheden factor VIII dat wordt toegediend is uitgedrukt in internationale eenheden (IE), welke gerelateerd zijn aan de huidige WHO standaard voor factor VIII producten. Factor VII activiteit is weergegeven als een percentage (gerelateerd aan normaal humaan plasma) of in internationale eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor VIII in plasma). Eén internationale eenheid (IE) factor-VIII-activiteit is equivalent aan de hoeveelheid factor VIII in één ml normaal menselijk plasma. De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 internationale eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor- VIII-plasma-activiteit met 2 IE/dl per toegediende IE/kg doet stijgen. De vereiste dosis wordt bepaald aan de hand van de volgende formule:
Vereiste eenheden = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% of IE/dl) x 0,5 (IE/kg per IE/dl) De toe te dienen hoeveelheid en de frequentie van toediening dient altijd gericht te zijn op de klinische effectiviteit in het individuele geval.
In het geval van de volgende hemorragische gebeurtenissen, dient de factor VIII activiteit niet beneden de aangegeven plasma waarden (in % van de normaalwaarde of in IE/dl) te komen tijdens de corresponderende periode. De volgende tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen en tijdens operaties:
Mate van hemorragie Vereist Frequentie van de doses (uren)/ / soort chirurgische factor-VIII-niveau (% Duur van behandeling (dagen) ingreep of IE/dl)
Hemorragie
Vroege hemarthrose, 20-40 Om de 12-24 uur herhalen. Minimaal 1 dag, bloedingen in spieren totdat de bloedingsepisode als aangegeven of mondbloedingen door pijn is gestopt of genezing is bereikt. Meer uitgebreide 30-60 Infusie om de 12-24 uur herhalen gedurende hemarthrose, 3-4 dagen of meer totdat de pijn en acute bloedingen in de beperkingen verdwenen zijn. spieren of hematoma.
Levensbedreigende 60-100 Infusie om de 8-24 uur herhalen totdat de hemorragieën. toestand niet langer levensbedreigend is.
19

Chirurgie

Klein 30-60 Elke 24 uur, tenminste 1 dag, totdat waaronder genezing is bereikt. tandextractie
Groot 80-100 Infusie om de 8-24 uur herhalen tot adequate (pre- en post-operatief) wondheling, vervolgens tenminste nog eens
7 dagen behandelen zodat een factor VIII activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) behouden blijft. Tijdens de behandeling wordt geadviseerd de concentratie factor VIII goed te bepalen om de toe te dienen dosis en de frequentie van de herhaalde infusies te bepalen. Met name in het geval van grote chirurgische ingrepen is nauwkeurige controle van de substitutietherapie door middel van coagulatie- analyse (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Individuele patiënten kunnen verschillen in hun respons op factor VIII, waardoor verschillende waarden van in vivo recovery worden bereikt en verschillende halfwaardetijden worden getoond.
Bij lange-termijn profylaxe voor bloeding in patiënten met ernstige hemofilie A zijn de doseringen gewoonlijk 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht in intervallen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere intervallen tussen de doses of hogere doses noodzakelijk zijn.
In een klinische trial opzet was de gemiddelde dosis per ReFacto infusie voor bloedingsperiodes bij kinderen jonger dan 6 jaar hoger dan de gemiddelde dosis toegediend aan oudere kinderen en volwassenen (respectievelijk 51,3 IE/kg en 29,3 IE/kg). Kinderen onder de 6 jaar op een profylaxe schema tijdens klinische trials gebruikten een gemiddelde dosis van 50 IE/kg ReFacto en ondervonden gemiddeld 6,1 bloedingsperiodes per jaar.Oudere kinderen en volwassenen op een profylaxe schema gebruikten een gemiddelde dosis van 27 IE/kg en ondervonden gemiddeld 10 bloedingsperiodes per jaar. Bij patiënten dient de ontwikkeling van factor-VIII-inhibitors te worden geobserveerd. Indien de verwachte plasmaniveaus van factor-VIII-activiteit niet worden bereikt of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een passende dosis, moet een test worden uitgevoerd om te bepalen of er een factor-VIII-inhibitor aanwezig is. Bij patiënten met hoge waarden van een inhibitor, kan factor VIII therapie niet effectief zijn en dienen andere therapeutische mogelijkheden te worden onderzocht. Behandeling van deze patiënten dient gestuurd te worden door artsen die ervaring hebben met de zorg voor patiënten met hemofilie. Zie ook 4.4. Wijze van toediening
ReFacto wordt toegediend als intraveneuze (IV) injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie (bijgeleverd). De gereconstitueerde oplossing moet binnen 3 uur worden gebruikt. ReFacto dient gedurende enkele minuten intraveneus te worden toegediend. ReFacto dient te worden toegediend met een voor de patiënt comfortabele infusiesnelheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Overgevoeligheid voor runder-, muize- of hamstereiwitten.
20

4.4 Bijzondere waarschuwingen en speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik

Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. Het product bevat sporen van muize- en hamstereiwitten. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie en anafylaxis. Wanneer allergische of anafylactische reacties optreden, moet de toediening van ReFacto onmiddellijk worden afgebroken en moet een geschikte behandeling worden gestart. In geval van shock dienen de gangbare medische normen voor shock-behandeling te worden nageleefd. Patiënten dient te worden geadviseerd om het gebruik van het product te stoppen en contact op te nemen met hun arts/of onmiddellijke eerste hulp te zoeken, afhankelijk van de soort/ernst van de reactie, als een van deze symptomen optreedt. De vorming van neutraliserende antilichamen (inhibitors) op factor VIII is een bekende complicatie in het management van individuen met hemofilie A. Deze inhibitors zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en welke gekwantificeerd zijn in Bethesda eenheden (BE) per ml plasma met behulp van de gemodificeerde assay. Het risico op het ontwikkelen van inhibitors is gecorreleerd aan de blootstelling aan anti- hemofilie factor VIII, waarbij het risico het hoogst is binnen de eerste 20 dagen van blootstelling. In de post-marketing situatie zijn hoge en lage titers inhibitors gezien bij patiënten die al eerder waren behandeld. Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatie factor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van inhibitors door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen. Zie ook 4.8 Bijwerkingen. Meldingen van gebrek aan effectiviteit, met name bij profylaxe patiënten, zijn ontvangen tijdens klinische trials en post-marketing. Het gemelde gebrek aan effectiviteit werd beschreven als bloeding in doel-gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel bij de patiënt van nieuw- ontstane bloeding. Als er geswitched wordt naar ReFActo is het belangrijk dat bij elke patiënt de dosis individueel wordt getitreerd en gecontroleerd om een adequate therapeutische respons te waarborgen. In het belang van de patiënt wordt aangeraden om, indien mogelijk, elke keer dat ReFacto wordt toegediend de naam en het batchnummer van het product re registreren.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van recombinant factor VIII producten met andere medische producten bekend.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding. Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie als het duidelijk geïndiceerd is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen aanwijzingen dat ReFacto de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.

4.8 Bijwerkingen
Overgevoeligheid of allergische reacties (welke angio-oedeem, branden en steken van de infusieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, druk op de borst, tinteling, braken, kortademigheid kan omvatten) zijn soms waargenomen en kunnen in sommige gevallen overgaan in ernstige anafylaxis (waaronder shock).

21

In zeldzame gevallen is koorts waargenomen.

De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld: ademnood, complicaties bij veneuze toegang van catheter, paresthesie, verhoging van transaminase, duizeligheid, slaperigheid, vermoeidheid, transpiratie, wazig zicht, hoest, acne, veranderde smaak, anorexie, gastritis, gastro-enteritis, pijn, jeuk, uitslag, verhoogd bilirubinegehalte en lichte verhoging van creatine fosfokinase hersen spier isotype (CK MB). Het optreden van neutraliserende antilichamen (inhibitors) is bekend bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In nog lopende trials ontwikkelden 32 van de 101 (32%) nog niet eerder met ReFacto behandelde patiënten (Previously Untreated Patients, PUP's) inhibitors: 16 van de 101 patiënten (16%) met een titer ³ 5 BE en 16 van de 101 (16%) met een titer lager dan 5 BE. Het mediane aantal blootstellingsdagen tot aan inhibitor ontwikkeling was bij deze patiënten 12 dagen (variërend van 3
49 dagen).
Voor alle 101 PUP's was het mediane aantal blootstellingsdagen 197 dagen, onafhankelijk van de ontwikkeling van inhibitors.
Eén van de 113 eerder behandelde patiënten (Previously Treated Patients, PTP's) ontwikkelde een inhibitor. Inhibitor ontwikkeling vond plaats in dezelfde tijdspanne als de ontwikkeling van monoklonale gammopatie waarvan de ernst onduidelijk was. De ontwikkeling van inhibitor was geassocieerd met een bloedingsperiode die niet respondeerde op ReFacto behandeling. Achttien van de 113 (16%) PTP's had een verhoogde anti-CHO antilichaam titer, zonder enig duidelijk klinisch effect. De anti-CHO antilichaam titers verlaagden bij 14 van de 18 patiënten (78%) tot beneden drempelwaarden op de opeenvolgende tijdstippen van bepaling. Zeer zelden werd ontwikkeling van antilichamen tegen hamstereiwit gemeten, maar er waren geen klinische gevolgen.
Indien er reacties optreden waarvan wordt gedacht dat deze verband houden met de toediening van ReFacto, dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of dient de infusie te worden stopgezet, afhankelijk van de reactie van de patiënt.

4.9 Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante coagulatie factor VIII producten.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragisch bloed-coagulatiefactor VIII. ATC-Code: B02BD02.
ReFacto, recombinant coagulatiefactor VIII is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa
170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren. ReFacto is een recombinant middel op basis van DNA dat functionele eigenschappen heeft die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII. De factor- VIII-activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.
Indien geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt bindt factor VIII aan von Willebrandfactor in de circulatie van de patiënt.
De geactiveerde factor VIII is een cofactor van de geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld. De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd. Hemofilie
22

A is een geslachts-afhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan of als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma. Door middel van substitutie therapie worden de plasma waarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII-deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt. Farmacodynamische gegevens van ReFacto in de vorm van toenemende recovery (k-waarde, IE/dl per IE/kg) zijn beschikbaar op de basislijn voor 45 kinderen jonger dan 6 jaar (variërend in leeftijd van 1
44 maanden). Gemiddeld was de toenemende recovery in deze populatie 1,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (variërend van 0,2 2,8) vergeleken met een gemiddelde toenemende recovery van 2,4 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (variërend van 1,1 3,8) bij 85 oudere kinderen en volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische parameters afkomstig uit een crossover studie van ReFacto in 18 eerder behandelde patiënten zijn weergegeven in de onderstaande tabel. PK parameter Gemiddelde SD Mediaan AUC0-t (I.E.-h/ml) 19,9 4,9 19,9 T1/2 (h) 14,5 5,3 12,7 CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3 MRT (h) 20,2 7,4 18,0 K-waarde 2,4 0,38 2,5 (IE/dl verhoging in
FVIII:C per IE/kg FVIII
toegediend
Resultaten die verkregen zijn door middel van deze farmacokinetische studie waarbij gebruik is gemaakt van een centraal laboratorium voor de analyse van plasmamonsters, hebben aangetoond dat de one-stage assay resultaten opleverde die ca. 50% bedroegen van de waarden die werden verkregen door middel van het chromogenic assay (zie 4.2).
In aanvullende klinische studies zijn de farmacokinetische parameters die met behulp van de chromogenic assay zijn gemeten, bepaald voor eerder behandelde patiënten (PTP's) en nog niet eerder behandelde patiënten (PUP's). Bij eerder behandelde patiënten (n=87) had ReFacto een recuperatie van 2,4 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (tussen 1,1 tot 3,8 IE/dl per IE/kg). Bij PUP's (n=45) had ReFacto een gemiddelde recovery van 1,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (tussen 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg). De gemiddelde gewijzigde eliminatiehalfwaardetijd van ReFacto bij PTP's (n=67) is 10,7 ± 2,8 uur. De gemiddelde gewijzigde eliminatiehalfwaardetijd van ReFacto bij PUP's (n=11) is 7,6 ± 2,7 uur. De recovery en halfwaardetijd veranderden niet in de betreffende periode (12 maanden) bij PTP's of PUP's.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinische studies werd ReFacto gebruikt om hemostase op een veilige en doeltreffende manier te herstellen. ReFacto en plasma-afgeleide factor VIII vertoonden gelijksoortige toxicologische profielen bij toxicologische proeven met herhaalde toedieningen bij dieren. ReFacto vertoont geen genotoxische eigenschappen in de micronucleustest bij muizen. Er zijn geen andere mutageniteitstests en onderzoeken naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus verricht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

23

Poeder
Saccharose
Calciumchloride
L-histidine
Polysorbaat 80
Natriumchloride
Oplosmiddel
Natriumchloride

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, waaronder andere infusie- oplossingen.
Alleen de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt. Het falen ven de behandeling kan optreden als gevolg van adsorptie van de humane coagulatie factor VIII aan de interne oppervlakten van sommige infusiematerialen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk of binnen 3 uur te worden gebruikt. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren tussen 2°C-8°C. Niet invriezen.
Voor ambulant gebruik mag het product uit de koelkast worden gehaald en gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (niet bewaren bij temperaturen boven 25°C) worden bewaard.
Nadat het product is bewaard bij kamertemperatuur mag het niet weer in de koelkast worden bewaard. Tijdens het bewaren mag de flacon ReFacto niet langdurig aan licht worden blootgesteld. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het verpakkingssysteem voor ReFacto bestaat uit een injectieflacon, 10 ml, glastype I, met een rubber stop van bromobutyl en een flip-off zegel.
Elke flacon ReFacto is voorzien van een 8 ml flacon met 4 ml 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie en het benodigde toebehoren voor reconstitutie en toediening (naald met twee vrije uiteinden, in alcohol gedrenkte doekjes, filternaald, infusieset, wegwerpspuit, pleister en gaasje). 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking en aanwijzingen voor het afvoeren Niet gebruiken na de op het etiket vermelde houdbaarheidsdatum. Reconstitueer gevriesdroogd ReFacto-poeder voor injectie met het bijgeleverde 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie door gebruik te maken van de steriele naald met twee vrije uiteinden. Draai de flacon voorzichtig rond totdat al het poeder is opgelost. Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpspuit gezogen. De oplossing dient helder en kleurloos te zijn. De oplossing dient te worden weggegooid indien er sprake is van onzuiverheden of kleurveranderingen. Na reconstitutie dient het geneesmiddel onmiddellijk of binnen 3 uur te worden toegediend.
24

Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dienen te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Duitsland
8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/99/103/003
9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 13-04-1999
10. DATUM VAN HERZIENING VAN TEKST

25

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ReFacto 2000 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING ReFacto wordt aangeboden als gevriesdroogd poeder voor oplossing voor injecties, en bevat nominaal
2000 IE Moroctocog alfa (recombinant coagulatiefactor VIII SQ ) per flacon. Wanneer het product gereconstitueerd is met 4 ml 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie bevat het ongeveer 500 IE/ml recombinant coagulatiefactor VIII. De sterkte (IE) wordt bepaald aan de hand van chromogenic assay in overeenkomst met de Europese farmacopee. De specifieke activiteit van ReFacto bedraagt circa 11000 IE/mg eiwit. ReFacto bevat recombinant coagulatiefactor VIII SQ (INN=moroctocog alfa). Moroctocog alfa is een gezuiverd eiwit dat 1438 aminozuren heeft. De antihemofiliefactor heeft een opeenvolging van aminozuren die vergelijkbaar is met de 90 + 80 kDa vorm van factor VIII (d.w.z. zonder B- domein), en post-translatorische veranderingen die lijken op die van het uit plasma afkomstig molecuul. Recombinant coagulatiefactor VIII SQ is een glycoproteïne die wordt afgescheiden door genetisch gemodificeerde zoogdiercellen die zijn verkregen uit een ovariumcellijn van een Chinese hamster (CHO).
ReFacto is niet gezuiverd uit menselijk bloed en bevat geen conserveringsmiddelen of toegevoegde dierlijke of menselijke bestanddelen in de uiteindelijke samenstelling. Voor hulpstoffen, zie sectie 6.1

3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling en profylaxe bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie). Refacto bevat geen von Willebrand factor en is daarom niet geïndiceerd voor de ziekte van von Willebrand.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hemofilie A.
Dosering
Refacto kan worden gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen van elke leeftijd, waaronder pasgeboren kinderen.
De geëtiketteerde sterkte van ReFacto is gebaseerd op de chromogenic substrate assay in de Europese Pharmacopoeia. Met ReFacto zijn de resultaten voor de chromogenic assay hoger dan de resultaten verkregen met de one-stage clotting assay.

26

Wanneer de factor VIII activiteit van patiënten wordt gecontroleerd tijdens behandeling wordt sterk aangeraden om de chromogenic assay van de Europese Pharmacopoeia te gebruiken.

Chirurgie

Klein 30-60 Elke 24 uur, tenminste 1 dag, totdat waaronder genezing is bereikt. tandextractie
Groot 80-100 Infusie om de 8-24 uur herhalen tot adequate (pre- en post-operatief) wondheling, vervolgens tenminste nog eens
7 dagen behandelen zodat een factor VIII activiteit van 30% tot 60% (IE/dl) behouden blijft. Tijdens de behandeling wordt geadviseerd de concentratie factor VIII goed te bepalen om de toe te dienen dosis en de frequentie van de herhaalde infusies te bepalen. Met name in het geval van grote chirurgische ingrepen is nauwkeurige controle van de substitutietherapie door middel van coagulatie- analyse (plasma factor VIII activiteit) onontbeerlijk. Individuele patiënten kunnen verschillen in hun respons op factor VIII, waardoor verschillende waarden van in vivo recovery worden bereikt en verschillende halfwaardetijden worden getoond.
Bij lange-termijn profylaxe voor bloeding in patiënten met ernstige hemofilie A zijn de doseringen gewoonlijk 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht in intervallen van 2 tot 3 dagen. In sommige gevallen, met name bij jongere patiënten, kunnen kortere intervallen tussen de doses of hogere doses noodzakelijk zijn.
In een klinische trial opzet was de gemiddelde dosis per ReFacto infusie voor bloedingsperiodes bij kinderen jonger dan 6 jaar hoger dan de gemiddelde dosis toegediend aan oudere kinderen en volwassenen (respectievelijk 51,3 IE/kg en 29,3 IE/kg). Kinderen onder de 6 jaar op een profylaxe schema tijdens klinische trials gebruikten een gemiddelde dosis van 50 IE/kg ReFacto en ondervonden gemiddeld 6,1 bloedingsperiodes per jaar.Oudere kinderen en volwassenen op een profylaxe schema gebruikten een gemiddelde dosis van 27 IE/kg en ondervonden gemiddeld 10 bloedingsperiodes per jaar. Bij patiënten dient de ontwikkeling van factor-VIII-inhibitors te worden geobserveerd. Indien de verwachte plasmaniveaus van factor-VIII-activiteit niet worden bereikt of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een passende dosis, moet een test worden uitgevoerd om te bepalen of er een factor-VIII-inhibitor aanwezig is. Bij patiënten met hoge waarden van een inhibitor, kan factor VIII therapie niet effectief zijn en dienen andere therapeutische mogelijkheden te worden onderzocht. Behandeling van deze patiënten dient gestuurd te worden door artsen die ervaring hebben met de zorg voor patiënten met hemofilie. Zie ook 4.4. Wijze van toediening
ReFacto wordt toegediend als intraveneuze (IV) injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie (bijgeleverd). De gereconstitueerde oplossing moet binnen 3 uur worden gebruikt. ReFacto dient gedurende enkele minuten intraveneus te worden toegediend. ReFacto dient te worden toegediend met een voor de patiënt comfortabele infusiesnelheid.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Overgevoeligheid voor runder-, muize- of hamstereiwitten.
28

4.4 Bijzondere waarschuwingen en speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik

Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk. Het product bevat sporen van muize- en hamstereiwitten. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie en anafylaxis. Wanneer allergische of anafylactische reacties optreden, moet de toediening van ReFacto onmiddellijk worden afgebroken en moet een geschikte behandeling worden gestart. In geval van shock dienen de gangbare medische normen voor shock-behandeling te worden nageleefd. Patiënten dient te worden geadviseerd om het gebruik van het product te stoppen en contact op te nemen met hun arts/of onmiddellijke eerste hulp te zoeken, afhankelijk van de soort/ernst van de reactie, als een van deze symptomen optreedt. De vorming van neutraliserende antilichamen (inhibitors) op factor VIII is een bekende complicatie in het management van individuen met hemofilie A. Deze inhibitors zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en welke gekwantificeerd zijn in Bethesda eenheden (BE) per ml plasma met behulp van de gemodificeerde assay. Het risico op het ontwikkelen van inhibitors is gecorreleerd aan de blootstelling aan anti- hemofilie factor VIII, waarbij het risico het hoogst is binnen de eerste 20 dagen van blootstelling. In de post-marketing situatie zijn hoge en lage titers inhibitors gezien bij patienten die al eerder waren behandeld. Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatie factor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van inhibitors door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen. Zie ook 4.8 Bijwerkingen. Meldingen van gebrek aan effectiviteit, met name bij profylaxe patiënten, zijn ontvangen tijdens klinische trials en post-marketing. Het gemelde gebrek aan effectiviteit werd beschreven als bloeding in doel-gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel bij de patiënt van nieuw- ontstane bloeding. Als er geswitched wordt naar ReFacto is het belangrijk dat bij elke patiënt de dosis individueel wordt getitreerd en gecontroleerd om een adequate therapeutische respons te waarborgen. In het belang van de patiënt wordt aangeraden om, indien mogelijk, elke keer dat ReFacto wordt toegediend de naam en het batchnummer van het product re registreren.
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen interacties van recombinant factor VIII producten met andere medische producten bekend.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding. Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie als het duidelijk geïndiceerd is.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen aanwijzingen dat ReFacto de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.

4.8 Bijwerkingen
Overgevoeligheid of allergische reacties (welke angio-oedeem, branden en steken van de infusieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, druk op de borst, tinteling, braken, kortademigheid kan omvatten) zijn soms waargenomen en kunnen in sommige gevallen overgaan in ernstige anafylaxis (waaronder shock).

29

In zeldzame gevallen is koorts waargenomen.

De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld: ademnood, complicaties bij veneuze toegang van catheter, paresthesie, verhoging van transaminase, duizeligheid, slaperigheid, vermoeidheid, transpiratie, wazig zicht, hoest, acne, veranderde smaak, anorexie, gastritis, gastro-enteritis, pijn, jeuk, uitslag, verhoogd bilirubinegehalte en lichte verhoging van creatine fosfokinase hersen spier isotype (CK MB). Het optreden van neutraliserende antilichamen (inhibitors) is bekend bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
In nog lopende trials ontwikkelden 32 van de 101 (32%) nog niet eerder met ReFacto behandelde patiënten (Previously Untreated Patients, PUP's) inhibitors: 16 van de 101 patiënten (16%) met een titer ³ 5 BE en 16 van de 101 (16%) met een titer lager dan 5 BE. Het mediane aantal blootstellingsdagen tot aan inhibitor ontwikkeling was bij deze patiënten 12 dagen (variërend van 3
49 dagen).
Voor alle 101 PUP's was het mediane aantal blootstellingsdagen 197 dagen, onafhankelijk van de ontwikkeling van inhibitors.
Eén van de 113 eerder behandelde patiënten (Previously Treated Patients, PTP's) ontwikkelde een inhibitor. Inhibitor ontwikkeling vond plaats in dezelfde tijdspanne als de ontwikkeling van monoklonale gammopatie waarvan de ernst onduidelijk was. De ontwikkeling van inhibitor was geassocieerd met een bloedingsperiode die niet respondeerde op ReFacto behandeling. Achttien van de 113 (16%) PTP's had een verhoogde anti-CHO antilichaam titer, zonder enig duidelijk klinisch effect. De anti-CHO antilichaam titers verlaagden bij 14 van de 18 patiënten (78%) tot beneden drempelwaarden op de opeenvolgende tijdstippen van bepaling. Zeer zelden werd ontwikkeling van antilichamen tegen hamstereiwit gemeten, maar er waren geen klinische gevolgen.
Indien er reacties optreden waarvan wordt gedacht dat deze verband houden met de toediening van ReFacto, dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of dient de infusie te worden stopgezet, afhankelijk van de reactie van de patiënt.

4.9 Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante coagulatie factor VIII producten.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antihemorragisch bloed-coagulatiefactor VIII. ATC-Code: B02BD02.
ReFacto, recombinant coagulatiefactor VIII is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa
170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren. ReFacto is een recombinant middel op basis van DNA dat functionele eigenschappen heeft die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII. De factor- VIII-activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.
Indien geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt bindt factor VIII aan von Willebrandfactor in de circulatie van de patiënt.
De geactiveerde factor VIII is een cofactor van de geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld. De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd. Hemofilie
30

A is een geslachts-afhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan of als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma. Door middel van substitutie therapie worden de plasma waarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII-deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt. Farmacodynamische gegevens van ReFacto in de vorm van toenemende recovery (k-waarde, IE/dl per IE/kg) zijn beschikbaar op de basislijn voor 45 kinderen jonger dan 6 jaar (variërend in leeftijd van 1
44 maanden). Gemiddeld was de toenemende recovery in deze populatie 1,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (variërend van 0,2 2,8) vergeleken met een gemiddelde toenemende recovery van 2,4 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (variërend van 1,1 3,8) bij 85 oudere kinderen en volwassenen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische parameters afkomstig uit een crossover studie van ReFacto in 18 eerder behandelde patiënten zijn weergegeven in de onderstaande tabel. PK parameter Gemiddelde SD Mediaan AUC0-t (I.E.-h/ml) 19,9 4,9 19,9 T1/2 (h) 14,5 5,3 12,7 CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3 MRT (h) 20,2 7,4 18,0 K-waarde 2,4 0,38 2,5 (IE/dl verhoging in
FVIII:C per IE/kg FVIII
toegediend
Resultaten die verkregen zijn door middel van deze farmacokinetische studie waarbij gebruik is gemaakt van een centraal laboratorium voor de analyse van plasmamonsters, hebben aangetoond dat de one-stage assay resultaten opleverde die ca. 50% bedroegen van de waarden die werden verkregen door middel van het chromogenic assay (zie 4.2).
In aanvullende klinische studies zijn de farmacokinetische parameters die met behulp van de chromogenic assay zijn gemeten, bepaald voor eerder behandelde patiënten (PTP's) en nog niet eerder behandelde patiënten (PUP's). Bij eerder behandelde patiënten (n=87) had ReFacto een recuperatie van 2,4 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (tussen 1,1 tot 3,8 IE/dl per IE/kg). Bij PUP's (n=45) had ReFacto een gemiddelde recovery van 1,7 ± 0,4 IE/dl per IE/kg (tussen 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg). De gemiddelde gewijzigde eliminatiehalfwaardetijd van ReFacto bij PTP's (n=67) is 10,7 ± 2,8 uur. De gemiddelde gewijzigde eliminatiehalfwaardetijd van ReFacto bij PUP's (n=11) is 7,6 ± 2,7 uur. De recovery en halfwaardetijd veranderden niet in de betreffende periode (12 maanden) bij PTP's of PUP's.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In preklinische studies werd ReFacto gebruikt om hemostase op een veilige en doeltreffende manier te herstellen. ReFacto en plasma-afgeleide factor VIII vertoonden gelijksoortige toxicologische profielen bij toxicologische proeven met herhaalde toedieningen bij dieren. ReFacto vertoont geen genotoxische eigenschappen in de micronucleustest bij muizen. Er zijn geen andere mutageniteitstests en onderzoeken naar carcinogeniteit, aantasting van de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus verricht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

31

Poeder
Saccharose
Calciumchloride
L-histidine
Polysorbaat 80
Natriumchloride
Oplosmiddel
Natriumchloride

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, waaronder andere infusie- oplossingen.
Alleen de bijgeleverde infusieset mag worden gebruikt. Het falen ven de behandeling kan optreden als gevolg van adsorptie van de humane coagulatie factor VIII aan de interne oppervlakten van sommige infusiematerialen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.
De gereconstitueerde oplossing dient onmiddellijk of binnen 3 uur te worden gebruikt.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren tussen 2°C-8°C. Niet invriezen.
Voor ambulant gebruik mag het product uit de koelkast worden gehaald en gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (niet bewaren bij temperaturen boven 25°C) worden bewaard.
Nadat het product is bewaard bij kamertemperatuur mag het niet weer in de koelkast worden bewaard. Tijdens het bewaren mag de flacon ReFacto niet langdurig aan licht worden blootgesteld.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het verpakkingssysteem voor ReFacto bestaat uit een injectieflacon, 10 ml, glastype I, met een rubber stop van bromobutyl en een flip-off zegel.
Elke flacon ReFacto is voorzien van een 8 ml flacon met 4 ml 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie en het benodigde toebehoren voor reconstitutie en toediening (naald met twee vrije uiteinden, in alcohol gedrenkte doekjes, filternaald, infusieset, wegwerpspuit, pleister en gaasje).
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking en aanwijzingen voor het afvoeren Niet gebruiken na de op het etiket vermelde houdbaarheidsdatum. Reconstitueer gevriesdroogd ReFacto-poeder voor injectie met het bijgeleverde 0,9% w/v natriumchloride oplossing voor injectie door gebruik te maken van de steriele naald met twee vrije uiteinden. Draai de flacon voorzichtig rond totdat al het poeder is opgelost. Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald (bijgeleverd) in een steriele wegwerpspuit gezogen. De oplossing dient helder en kleurloos te zijn. De oplossing dient te worden weggegooid indien er sprake is van onzuiverheden of kleurveranderingen. Na reconstitutie dient het geneesmiddel onmiddellijk of binnen 3 uur te worden toegediend.
32

Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dienen te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15
D-82152 Planegg / Martinsried
Duitsland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/99/103/004

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
19-12-2002

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

33

dinsdag 27 mei 2003