Erasmus
29-03-04: Interne tandemduplicaties in het
Flt3-gen in humane Acute Myeloide Leukemie
Elwin Rombouts promoveert woensdag 31 maart 2004 (Erasmus MC,
faculteitsgebouw, collegezaal 7) op zijn proefschrift Interne
tandemduplicaties in het Flt3-gen in humane Acute Myeloide Leukemie.
Afwijkingen in genen, ontstaan door fouten in het proces van
bloedcelvorming, kunnen uiteindelijk resulteren in leukemie of te wel
kanker van de bloedcelvorming. In 1996 werd voor het eerst een mutatie
in het Flt3-gen (Flt3/ITD) beschreven bij patiënten met acute myeloide
leukemie (AML). Het normale, ongemuteerde, Flt3-gen is van belang bij
de ontwikkeling en uitrijping van bloedvormende stamcellen. Deze
mutaties, die bij 20-25 procent van de volwassen AML patiënten
voorkomen, tot op heden de meest voorkomende genetische mutaties bij
deze vorm van leukemie. Patiënten met deze mutaties hebben een
verhoogde kans op het terugkeren van de leukemie en een verlaging van
de overlevingskans. Een karakteristieke eigenschap van AML met deze
mutaties is de verhoogde expressie van het CXCR-4 eiwit. Uit
observatie bleek dat het activeren van Flt3 resulteert in een
verhoging van CXCR-4. Dit eiwit is onder andere betrokken bij de
migratie van cellen door het lichaam. De promovendus toont echter ook
aan dat het activeren van CXCR-4 een verlaagde celdood tot gevolg
heeft. Het is daarom zeerwel mogelijk dat de door Flt3 veroorzaakte
verhoging van het CXCR-4 eiwit resulteert in een toegenomen overleving
van leukemiecellen na chemotherapie. Hoewel het mechanisme waarmee
Flt3-mutaties de prognose van patiënten beïnvloed niet geheel
duidelijk is, zijn Flt3-mutaties een potentieel aangrijpingspunt voor
therapie. De voorlopige resultaten geven enige reden tot optimisme.
Echter, omdat mutatie van enkel het Flt3-gen niet resulteert in
leukemie, en in Flt3/ITD AML dus andere mutaties aanwezig moeten zijn,
zal het evenwel noodzakelijk zijn om behandelingsstrategieën op te
zetten waarin chemotherapie en Flt3-remmers worden gecombineerd.
Promotor: prof.dr. B. Löwenberg, Hematologie