RECHTBANK UTRECHT
sector bestuursrecht
nr. SBR 04/2113
Uitspraak van de voorzieningenrechter van de rechtbank Utrecht op
het verzoek om een voorlopige voorziening in net geschil tussen:
Bayer B.V. gevestigd te Mijdrecht,
verzoekster,
en
het College ter beoordeling van geneesmiddelen.
verweerder.
1. INLEIDING
1.1 Het verzoek om voorziening heeft betrekking op besluiten van verweerder van 25 juni
2004, waarbij op aanvraag van Sandoz B.V. (hierna: Sandoz) is besloten tot inschrijving van
de geneesmiddelen Nifedipine Sandoz retard 30 en Nifedipine Sandoz retard 60 in het
register van farmaceutische specialties en preparaten als bedoeld in artikel 3 van de Wet
op de geneesmiddelenvoorziening (Wog).
1.2 Het verzoek is op 27 augustus 2004 ter zitting behandeld, waar verzoekster is
verschenen bij M. de Jonghe, bijgestaan door mr. L. Costing, advocaat te Amsterdam. Als
deskundige ten behoeve van verzoekster heeft voorts het woord gevoerd prof. H.H. Blume.
Verweerder heeft zich laten vertegenwoordigen door mr. M.F. van der Mersch, advocaat te
's Gravenhage. Ten behoeve van verweerder hebben voorts het woord gevoerd
drs. J. Wellink, als farmacokinetisch deskundige werkzaam bij verweerder,
drs. P.W.J. Gaspers, als farmaceutisch deskundige werkzaam bij het RIVM,
drs. I.A.M.J. Leentjens, als registratiecoordinator werkzaam bij verweerder en
mr. drs. J A. Lisman, als juridisch medewerker werkzaam bij verweerder. Namens Sandoz is
ter zitting verschenen mr. A.J.H.W.M. Versteeg, advocaat te Amsterdam.
2. OVERWEGINGEN
2.1 Ingevolge artikel 8:81 van de Algemene wet bestuursrecht (Awb) kan, indien tegen een
besluit bij de rechtbank beroep is ingesteld dan wel, voorafgaand aan een mogelijk beroep
bij de rechtbank, bezwaar is gemaakt of administratief beroep is ingesteld, de
voorzieningenrechter van de rechtbank die bevoegd is of kan worden in de hoofdzaak, op
verzoek een voorlopige voorziening treffen indien onverwijlde spoed, gelet op de
betrokken belangen, dat vereist.
SBR04/2113
2.2 Voor zover deze toetsing meebrengt dat een oordeel wordt gegeven over het geschil in
de bodemprocedure, heeft dit oordeel een voorlopig karakter en bindt dit de rechtbank
niet bij haar beslissing in die procedure.
2.3 Verzoekster heeft tijdig bezwaar gemaakt bij verweerder tegen het besluit waarop het
verzoek betrekking heeft en waarvoor deze rechtbank in de hoofdzaak bevoegd zal zijn. De
omstandigheid dat verzoekster in de bezwaarprocedure nog geen gronden heeft ingediend
is naar het oordeel van de voorzieningenrechter geen reden om het verzoek om voorlopige
voorziening niet-ontvankelijk te verklaren. Zoals verweerder ter zitting heeft aangegeven
wordt verzoekster nog een termijn gesteld om de gronden van het bezwaarschrift in te
dienen. Ter zitting heeft verzoekster aangegeven dat de gronden in het verzoekschrift voor
de voorlopige voorziening overeenkomen met hetgeen in bezwaar zal worden aangevoerd.
Gelet hierop en gelet op het uitvoerig gemotiveerde verzoekschrift in de onderhavige
procedure kan dan ook niet staande worden gehouden dat de gronden van het bezwaar
niet bekend zijn.
De door verzoekster gestelde financiele schade die zij zal lijden indien ten onrechte aan
Sandoz vergunning zou zijn verleend voor het in de handel brengen van Nifedipine 30 en
60 als met Adalat OROS concurrerend geneesmiddel, vormt in beginsel een voldoende
spoedeisend belang om het verzoek om voorlopige voorziening ontvankelijk te achten. Dit
staat los van de eventuele betekenis van het gestelde financiele belang van verzoekster
voor de toe- of afwijzing van het verzoek om voorlopige voorziening.
Gelet op het voorgaande ziet de voorzieningenrechter geen beletsel om het verzoek
ontvankelijk te achten.
2.4 Verweerder heeft ten aanzien van een gedeelte van de op de zaak betrekking hebbende
stukken verzocht om toepassing van artikel 8:29 van de Awb. Verzoekster heeft zich ten
aanzien van de kennisname van die stukken bij voorbaat gerefereerd aan het oordeel van
de voorzieningenrechter en toestemming verleend als bedoeld in artikel 8:29, vijfde lid, van
de Awb.
De voorzieningenrechter heeft kermis genomen van de, met een beroep op artikel 8:29 van
de Awb overgelegde stukken en een deel van de zitting benut voor het vragen van een
nadere toelichting van verweerder hieromtrent, buiten aanwezigheid van verzoekster en
van Sandoz. In dit geval is het noodzakelijk geacht aan verweerder een nadere toelichting
te vragen op die geheimgehouden stukken, juist omdat verzoekster de aan de
besluitvorming ten grondslag gelegde, geheim gehouden onderzoeksgegevens uitdrukkelijk
betwist heeft. Daarbij is mede in overweging genomen dat verzoekster, zoals gezegd, de
toestemming als bedoeld in het vijfde lid van artikel 8:29 van de Awb heeft verleend.
2.5 Ingevolge artikel 8, derde lid, aanhef en onder i van de Richtlijn 2001/83/EG van
6november 2001, Pb EG 2001, L 311 (hierna: de Richtlijn) dienen bij de aanvraag ter
verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel
diverse gegevens en bescheiden te worden gevoegd, waaronder resultaten van de proeven
van fysisch-chemische, biologische of microbiologische aard, van toxicologische en
farmacologische aard en van klinische aard.
Ingevolge artikel 10, eerste lid, aanhef en onder a, sub iii, van de Richtlijn, - voor zover hier
van belang - mag, in afwijking van artikel 8, derde lid onder i, van het overleggen van de
resultaten van de toxicologische, farmacologische en klinische proeven worden afgezien,
wanneer de aanvrager kan aantonen dat het geneesmiddel, waarvan registratie wordt
gevraagd, in wezen gelijkwaardig is aan een geneesmiddel dat al minstens zes jaar volgens
de geldende communautaire bepalingen in de gemeenschap is toegelaten en dat in de
SBR04/2113
lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft, in de handel wordt gebracht. In
verschillende omstandigheden wordt deze termijn op tien jaar gebracht.
Voornoemde bepalingen van de Richtlijn zijn geimplementeerd in het Besluit registratie
geneesmiddelen (hierna: het Besluit).
Ingevolge artikel 2, eerste lid, aanhef en onder i, van het Besluit dient een aanvraag tot
inschrijving onder meer een opgave te bevatten van de resultaten van de met betrekking
tot het farmaceutische product en van de met betrekking tot de bestanddelen van het
farmaceutische product verrichte proeven van:
1. fysisch-chemische, biologische of micro-biologische aard,
2. farmacologische en toxicologische aard,
3. klinische aard.
Ingevolge artikel 2, achtste lid, aanhef en sub a, van het Besluit is het eerste lid, onder i,
2°en 3°, niet van toepassing in geval een aanvraag tot inschrijving betrekking heeft op een
farmaceutisch product waarvan de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en de
bereidingswijze gelijk zijn aan die van, en dat met dezelfde analyse- en andere
controlemechanieken wordt onderzocht als een farmaceutisch product dat reeds
gedurende een termijn van tien jaren volgens de geldende communautaire bepalingen in
een lidstaat in de handel is toegelaten en in een register is ingeschreven.
2.6 Het Hof van Justitie van de Europese Gemeenschappen heeft in het arrest van
3 december 1998 (Zaak C-368/96 Generics) uitgelegd dat een farmaceutische specialiteit in
wezen gelijkwaardig is aan een oorspronkelijke specialiteit, wanneer zij voldoet aan de
criteria van dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame
bestanddelen, dezelfde farmaceutische vorm en biologische equivalentie, mits die
farmaceutische specialiteit, gelet op de wetenschappelijke inzichten, niet aanzienlijk blijkt
te verschillen van de oorspronkelijke specialiteit wat de veiligheid of doeltreffendheid
betreft.
In het arrest van 29 april 2004 (Zaak C-106/01 Novartis) heeft het Hof bepaald
- voor zover hier van belang - dat producten met het oog op de toepassing van artikel 10,
eerste lid, aanhef en onder a, sub iii van de Richtlijn niet in wezen gelijkwaardig kunnen
worden geacht wanneer zij niet bio-equivalent zijn.
In het kader van de toepassing van de Richtlijn heeft The European Agency for the
Evaluation of Medical Products, in de "Note for Guidance on the Investigation of
Bioavailability and Bioequivalence" van 26 juli 2001 en de "Note for Guidance on Modified
release products" van 17 december 2003, richtsnoeren gegeven voor het uit te voeren
onderzoek en de over te leggen onderzoeksgegevens voor de beoordeling van
geneesmiddelen.
2.7 Verzoekster heeft het innovatieve geneesmiddel Adalat OROS 30 en Adalat OROS 60
ontwikkeld en is registratiehoudster van deze geneesmiddelen. Sandoz heeft de generieke
geneesmiddelen Nifedipine Sandoz retard 30 en Nifedipine Sandoz retard 60 ontwikkeld.
Adalat OROS en Nifedipine Sandoz retard zijn geneesmiddelen met een gereguleerd
afgiftesysteem ter behandeling van hypertensie.
Verweerder heeft geoordeeld dat de geneesmiddelen Nifedipine Sandoz retard in wezen
gelijkwaardig zijn aan de geneesmiddelen Adalat OROS. Om die reden heeft verweerder
Nifedipine Sandoz retard 30 en 60 geregistreerd met toepassing van de verkorte procedure
als bedoeld in artikel 10, eerste lid, aanhef en onder a, sub iii, van de Richtlijn en artikel 2,
achtste lid, aanhef en sub a, van het Besluit.
SBR04/2113
2.8 Partijen worden verdeeld gehouden over de vraag of Nifedipine retard 30 en 60 in
wezen gelijkwaardig zijn aan Adalat 30 en 60. Het geschilpunt spitst zich toe op de vraag of
Nifedipine 30 en 60 bio-equivalent zijn aan Adalat OROS 30 en OROS 60.
2.9 De voorzieningenrechter constateert dat de stelling van verzoekster erop neer komt dat
geen sprake kan zijn van bio-equivalentie aangezien het gereguleerde afgiftesysteem van
Nifedipine Sandoz retard verschilt van het gereguleerde afgiftesysteem van Adalat OROS.
Zij heeft daartoe aangevoerd dat het Adalat OROS gereguleerde afgiftesysteem uniek is.
Door het bij Adalat OROS gebruikte "oraal osmotisch systeem" wordt het geneesmiddel
met een constante snelheid afgegeven, waardoor relatief constante plasmaspiegels van het
werkzame bestanddeel worden gewaarborgd. Door het OROS-systeem in Adalat wordt de
gereguleerde afgifte niet beinvloed door de zuurgraad in en de motiliteit van het
maagdarmkanaal. Het OROS-systeem verhindert dat de werkzame stof, door het snel
uiteenvallen van de tablet, te snel en volledig in de maag zou worden afgegeven (dose,
dumping). De werking van de Sandoz retard tabletten, die door zwelling langzaam
uiteenvallen in het maagdarmkanaal, wordt volgens verzoekster wel beinvloed door de
zuurgraad in en de motiliteit van het maagdarmkanaal en het gevaar van dose dumping
doet zich daarbij wel voor. Verzoekster heeft haar stellingen uitvoerig en onder verwijzing
naar wetenschappelijke literatuur toegelicht. Daarnaast heeft zij verwezen naar een door
haarzelf uitgevoerd in vitro onderzoek naar de oplosbaarheid van de Sandoz retard
tabletten, waaruit zou blijken dat de oplosbaarheid van deze tabletten niet dezelfde is als
de oplosbaarheid van Adalat OROS. Verzoekster is van mening dat het op de markt
brengen van de Nifedipine Sandoz retard tabletten onder de suggestie dat het hier zou
gaan om een generieke vorm van Adalat OROS, een risico voor de gezondheid oplevert.
Verzoekster heeft voorts gesteld - kort samengevat - dat, nu de gereguleerde
afgiftesystemen van Adalat OROS en Sandoz retard verschillend zijn en op grond van de
door haar in vitro uitgevoerde test is aangetoond dat de oplosbaarheid van de Sandoz
retard tabletten verschilt van die van de Adalat OROS tabletten, een
klinisch/farmacodynamisch onderzoek noodzakelijk is om de bio-equivalentie van de
beide geneesmiddelen aan te tonen. Zij verwijst daartoe naar de relevante passages in de
Notes of Guidance. Verzoekster heeft daartoe - onder meer - de volgende passage
aangehaald uit de Note for Guidance on Modified release products:
"If two products differ in their release controlling excipients or mechanism and
show different in vitro dissolution profiles then clinical trials should be considered
except in those rare cases when bioequivalence could be demonstrated."
Voorts heeft zij uitvoerig gemotiveerd dat het door haar uitgevoerde in vitro onderzoek een
grote voorspellende waarde heeft voor de resultaten van een in vivo uitgevoerd onderzoek.
Om die reden heeft verweerder volgens verzoekster de conclusie dat sprake is van bio-
equivalentie ten onrechte slechts gebaseerd op de door Sandoz uitgevoerde in vivo-studie
en de resultaten van de door verzoekster uitgevoerde klinische onderzoeken ten behoeve
van haar geneesmiddel Adalat OROS. In de visie van verzoekster was in dit geval een eigen
klinisch onderzoek door Sandoz vereist.
2.10 Bij de vraag of het verzoek om voorlopige voorziening voor toewijzing in
aanmerking komt is - naast de spoedeisendheid - van belang of het bestreden besluit
reeds bij eerste beoordeling voor onrechtmatig moet worden gehouden. Bij
bevestigende beantwoording is van belang of het gesignaleerde gebrek in het besluit in
het kader van de heroverweging kan worden hersteld, dan wel dat het primaire besluit
dient te worden herroepen door wijziging of intrekking daarvan.
SBR04/2113
De voorzieningenrechter stelt voorop dat het hier gaat om de beoordeling van een
complexe farmacologische materie, waarbij aan verweerder, als bevoegde instelling in
deze, een ruime mate van beoordelingsvrijheid toekomt. De wijze waarop verweerder
van deze beoordelingsvrijheid gebruik heeft gemaakt, dient door de rechter dan ook
terughoudend te worden getoetst. Bovendien behoort het tot de taken van verweerder
toezicht te houden op de belangen van de volksgezondheid. Van verweerder mag dan
ook verwacht worden dat hij over de daartoe benodigde deskundigheid beschikt. Er is
niet gesteld of anderszins gebleken dat deze deskundigheid niet bij verweerder aanwezig
zou zijn.
2.11 Na kennisname van de stukken uit het registratiedossier waarop artikel 8:29, vijfde lid,
van de Awb van toepassing is verklaard en de toelichting die verweerder in het besloten
gedeelte van de zitting desgevraagd heeft gegeven op deze onderzoeksgegevens, is de
voorzieningenrechter tot het oordeel gekornen dat de conclusies van verweerder zijn
gebaseerd op zorgvuldig onderzoek. Verweerder heeft aan de hand van de gegevens in het
registratiedossier toegelicht dat het door Sandoz uitgevoerde in vivo onderzoek naar de
oplosbaarheid van de Sandoz retard geneesmiddelen in het menselijk lichaam in
overeenstemming is met de Note for Guidance on Modified release products. De
voorzieningenrechter ziet geen aanleiding te twijfelen aan de juistheid van deze
toelichting.
Naar het oordeel van de voorzieningenrechter heeft verweerder het standpunt van
verzoekster dat een nader klinisch onderzoek noodzakelijk was, afdoende weerlegd.
Daarbij is met name belang gehecht aan de stelling van verweerder, door de gemachtigde
Gaspers ter zitting verwoord, dat bij de beoordeling van de vraag of sprake is van bio-
equivalentie de resultaten van het in vivo uitgevoerde onderzoek leidend zijn, derhalve
prevaleren boven de resultaten van het in vitro uitgevoerde onderzoek naar de
oplosbaarheid. Daarnaast heeft verweerder een relativering gegeven van de waarde die
gehecht kan worden aan de uitkomsten van het door verzoekster uitgevoerde in vitro
onderzoek van Nifedipine Sandoz retard. Zo er al op grond van het door verzoekster in
vitro uitgevoerde onderzoek verschillen zouden kunnen worden geconstateerd tussen
Nifedipine Sandoz retard en Adalat OROS voor wat betreft de oplosbaarheid, komt
daaraan volgens verweerder, gelet op de uitkomsten van het door Sandoz in vivo verrichte
onderzoek, geen doorslaggevende betekenis toe. De voorzieningenrechter ziet in hetgeen
verzoekster heeft aangevoerd onvoldoende aanknopingspunten voor het oordeel dat
verweerder niet had mogen afgaan op de uitkomsten van het door Sandoz in vivo verrichte
onderzoek. Daarbij wordt opgemerkt dat uit de door verzoekster aangehaalde passage uit
de Guideline niet zonder meer de conclusie kan worden getrokken dat, indien op basis van
een in vitro onderzoek een verschil in oplosbaarheid is geconstateerd, in alle gevallen een
klinisch onderzoek is vereist. Blijkens de door verzoekster aangehaalde passage uit de
Guideline is dit klinisch onderzoek niet noodzakelijk indien sprake is van bio-equivalentie.
In de punten 5.1 en 5.2 van deze Guideline worden nadere richtsnoeren gegeven voor de
aan een dergelijk onderzoek naar bio-equivalentie te stellen eisen. Nu verweerder, zoals
hiervoor is overwogen, heeft getoetst en vastgesteld dat het door Sandoz verrichte in vivo-
onderzoek aan die eisen voldoet, heeft verweerder dan ook kunnen afgaan op de
resultaten er van. Op grond daarvan is vastgesteld dat sprake is van bio-equivalentie en
heeft verweerder naar het oordeel van de voorzieningenrechter ervan kunnen afzien een
nader klinisch onderzoek van Sandoz te verlangen.
2.12 Gelet op hetgeen hiervoor is overwogen kan niet worden gezegd dat verweerder niet
in redelijkheid heeft kunnen volstaan met in het registratiedossier aanwezige
onderzoeksgegevens. Er kan dan ook niet worden geoordeeld dat het primaire besluit bij
eerste beoordeling voor onrechtmatig moet worden gehouden.
SBR04/2113 6
2.13 Gelet op het vorenstaande bestaat er geen grond voor de verwachting dat het
bestreden besluit in de bezwaarschriftprocedure niet in stand zal blijven. Het verzoek om
een voorlopige voorziening dient dan ook te worden afgewezen. Ook overigens bestaat
geen aanleiding voor het treffen van een voorlopige voorziening. Voor een veroordeling
van verweerder in de proceskosten van verzoekster is derhalve geen reden.
3. BESLISSING
De voorzieningenrechter:
wijst het verzoek om voorlopige voorziening af
Aldus vastgesteld door mr. V.M.M. van Amstel, voorzieningenrechter, en in het openbaar
uitgesproken op 10 September 2004.
De griffier: De voorzieningenrechter:
mr. S. Meurs
Afschrift verzonden aan partijen op: 1 7 SEP. 2004X
ter
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen