Wet bevolkingsonderzoek:
kalkscore en hart- en vaatziekten
Gezondheidsraad Voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Postbus 20350
2500 EJ Den Haag
Onderwerp : aanbieding advies `Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en
vaatziekten'
Uw kenmerk : POG/ZP 2491569
Ons kenmerk : U340/WvV/iv/272-G9
Bijlagen : 1
Datum : 27 april 2005
Mijnheer de minister,
Op 18 juni 2004 vroeg u de Gezondheidsraad om advies, op grond van de Wet op het
Bevolkingsonderzoek (WBO), over een vergunningaanvraag van het UMC Utrecht. De aanvraag
betreft een wetenschappelijk onderzoek naar de toevoegende waarde van het meten van de
kalkscore in de kransslagaderen bij de preventie van hart- en vaatziekten. De aanvraag is in maart
2005 in aangepaste vorm opnieuw ingediend.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de Gezondheidsraad.
Hoogachtend,
Prof. dr JA Knottnerus
Bezoekadres Postadres
Parnassusplein 5 Postbus 16052
2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag
Telefoon (070) 340 6640 Telefax (070) 340 75 23
E-mail: wa.van.veen@gr.nl www.gr.nl
Wet bevolkingsonderzoek:
kalkscore en hart- en vaatziekten
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2005/02WBO, Den Haag, 27 april 2005
De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement `voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstuk-
ken op het gebied van de volksgezondheid' (art. 21 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieu-
beheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur & Voedselkwaliteit.
De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om het
signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het overheids-
beleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen
opgesteld door multidisciplinaire commissies van op persoonlijke titel benoemde
Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten. Den
Haag: Gezondheidsraad, 2005; publicatie nr 2005/02WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 90-5549-571-1
Inhoud
1 Inleiding 9
1.1 Vraagstelling 9
1.2 Relevantie 10
1.3 Wet op het Bevolkingsonderzoek 12
1.4 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek 13
2 Toetsing vergunningaanvraag 15
2.1 Het project 15
2.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid 16
2.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 17
2.4 Nut en risico 17
2.5 Belang van de volksgezondheid 21
3 Conclusie 23
Literatuur 25
Bijlage 29
A De commissie 31
Inhoud 7
8 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
Hoofdstuk 1
Inleiding
1.1 Vraagstelling
Veel mensen hebben een matig verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Een mogelijk-
heid is om hen preventief medicatie voor te schrijven. Maar is dat wel doelmatig? Daar-
over wordt verschillend gedacht. De doelmatigheid van deze vorm van preventie zou
wellicht vergroot kunnen worden als de kans op hart- en vaatziekten beter te voorspellen
is dan alleen met klassieke risicofactoren, zoals hoge bloeddruk en roken. Daarbij ver-
dient dan de zogenoemde coronaire kalkscore de aandacht.
Verkalkingen in de kransslagaderen, een uiting van artherosclerose (`aderverkal-
king'), kunnen worden gemeten en uitgedrukt als kalkscore. De meting kan worden uit-
gevoerd met multislice spiraalcomputertomografie (MSCT) zonder contrastmiddel. De
beelden geven dwarsdoorsneden (slices) weer, wat met conventioneel röntgenonderzoek
niet mogelijk is. Een MSCT-scan wordt gemaakt in een groot apparaat met in het mid-
den een ronde opening. De te onderzoeken persoon wordt op een tafel langzaam door de
opening geschoven, terwijl in ongeveer tien seconden een reeks foto's van het hart
gemaakt wordt.
Leidt het op deze manier meten van de kalkscore bij personen met een matig ver-
hoogd risico (gevolgd door intensieve behandeling bij een score van meer dan 100) tot
een sterkere vermindering in hart- en vaatziekten dan wanneer een matig verhoogd
risico met klassieke risicofactoren wordt vastgesteld (en de gebruikelijke zorg verleend
wordt)? Dit is de vraag die centraal staat in een vergunningaanvraag voor een project
waarover de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de Gezondheidsraad op
Inleiding 9
18 juni 2004 advies vroeg (VWS-kenmerk POG/ZP 2491 569). Het project is in maart
2005 in aangepaste vorm opnieuw ingediend. De vaste Commissie Wet Bevolkingson-
derzoek van de Gezondheidsraad toetst hier deze nieuwe versie van de vergunningaan-
vraag.
Het project waarvoor vergunning is aangevraagd wordt bij honorering uitgevoerd
door het UMC Utrecht. Het is gekoppeld aan een regionaal screeningsprogramma van
het UMCU voor werknemers van een aantal grote bedrijven. Dat programma wordt
deels gefinancierd door de betrokken bedrijven, deels uit een eigen bijdrage van 50 per
deelnemer. Voor het wetenschappelijk onderzoek geldt geen eigen bijdrage. Toestem-
ming moet apart gegeven worden voor het screeningsprogramma en voor het weten-
schappelijk deel.
In het lopende screeningsprogramma worden in twee jaar 10 000 personen van 45
jaar en ouder onderzocht. Van hen hebben naar verwachting 4 000 personen een matig
verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Aan deze mensen wordt gevraagd of zij willen
deelnemen aan het beoogde project. De observatieperiode is vijf jaar.
1.2 Relevantie
Omvang van het probleem
Sterfte aan hart- en vaatziekten daalde tussen 1980 en 2002 in Nederland van 481 per
100 000 inwoners naar 302 per 100 000, gecorrigeerd voor veranderingen in leeftijdsop-
bouw en omvang van de bevolking, met 2002 als standaard (NHS04). De behandeling
van mensen met coronaire hartziekten (acuut hartinfarct, angina pectoris) is sterk verbe-
terd. Toch overlijden jaarlijks nog 49 000 Nederlanders aan hart- en vaatziekten en vor-
men deze aandoeningen nog steeds de belangrijkste categorie doodsoorzaken.
Mogelijkheden voor preventie
Beïnvloeding van risicofactoren, zoals hoge bloeddruk en roken, vermindert de kans op
het krijgen of opnieuw optreden van hart- en vaatziekten en de sterfte daaraan (Buc98,
Cri03, Psa97, Sta00, Yus02). De meningen verschillen echter over de doelmatigheid van
medicamenteuze behandeling van personen met een matig verhoogde kans op hart- en
vaatziekten. Op dit punt lopen de richtlijnen voor preventie uiteen (Gro01, Wie04).
Ongeveer 40 procent van de volwassenen uit de algemene bevolking hoort tot deze risi-
cogroep, met een kans van tien tot twintig procent op het ontstaan van hart- en vaatziek-
ten in de volgende tien jaar (Gre03a). Uit deze middengroep komt een groot deel van de
ziektelast en sterfte aan hart- en vaatziekten voort.
10 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
Voor het schatten van iemands kans op hart- en vaatziekten zijn risicoscoresystemen
beschikbaar. Meestal wordt hiervoor de Framingham-risicoscore (FRS) gebruikt. De
kwaliteit van de scoresystemen is echter matig (Smu04, Tho04). Er wordt dan ook
gezocht naar mogelijkheden voor doelmatiger preventie door een betere risicoselectie.
Dit kan in de eerste plaats door de weging van de gebruikte conventionele risicofactoren
verder te verfijnen, en het bijvoorbeeld niet te laten bij de tweedeling `roker' of `niet-
roker' (Smu04). Zo kan bij rokers gedifferentieerd worden naar het aantal `pakjaren',
rekening houdend met het aantal jaren dat gerookt is en het aantal sigaretten per dag.
Een tweede manier is het meewegen van additionele risicofactoren.
Relatie met beschikbaar onderzoek
Recent onderzoek heeft vele `nieuwe' risicofactoren voor hart- en vaatziekten opgele-
verd (Bil02, Cha97, Dijk05, Hil02, Koe04, Oei02, Oei04, Pai04, Par02, Vli02, Vli02a,
Wil02). Een daarvan is de coronaire kalkscore. Er zijn aanwijzingen dat de kans op hart-
en vaatziekten beter te voorspellen is wanneer de kalkscore aan conventionele risicofac-
toren wordt toegevoegd dan wanneer dat niet gebeurt (Gre03, Gre04, Kon03, O'Ma00,
Par02, Ple04, She04, Vli04). Ook de totale sterfte, ongeacht de doodsoorzaak, zou beter
te voorspellen zijn in combinatie met de coronaire kalkscore (Sha03, Vli04).
Er is echter behoefte aan onderzoek dat deze aanwijzingen kan bevestigen en aan
onderzoek naar de toegevoegde waarde van het meten van de kalkscore voor de preven-
tie van hart- en vaatziekten (O'Ma03a, USP04, Wei03). Het tot dusver verrichte onder-
zoek is vaak van dubieuze kwaliteit (door een selecte onderzoekspopulatie, een gering
aantal `harde eindpunten' en het ontbreken van objectieve informatie over risicofacto-
ren). Het meten van de kalkscore is pas te rechtvaardigen als het aantoonbaar extra pre-
ventieve winst geeft die opweegt tegen de nadelen, of als het voorkomt dat mensen
onnodig behandeld worden (Elk02, Wei03).
De commissie bracht al eerder een (gunstig) advies uit over een onderzoek naar de
meerwaarde van het meten van de kalkscore (GR04). Dat advies betrof de Rotterdam
Coronary Calcification Study, een observationeel onderzoek naar de voorspellende
waarde onafhankelijk van klassieke risicofactoren van de kalkscore in de kransslag-
aderen, de aortaboog en de halsslagaderen, uitgevoerd door het Erasmus MC. Nu gaat
het om experimenteel onderzoek naar het verbeteren van preventie. Andere verschillen
zijn dat de onderzoeksgroep jonger is dan die in Rotterdam-Ommoord en dat alleen in
de kransslagaderen de kalkscore gemeten wordt. Bovendien gebeurt dit alleen bij perso-
nen met een matig verhoogde kans op hart- en vaatziekten. De onderzoeksvragen over-
lappen elkaar dan ook niet.
Er is de commissie slechts één onderzoek bekend waarin nagegaan is of de preventie
van hart- en vaatziekten verbetert met het meten van de coronaire kalkscore (O'Ma03).
Inleiding 11
Het experiment had als uitkomst dat informatie over de kalkscore de deelnemers niet
extra motiveerde tot gedragsverandering. Dat is om verschillende redenen niet verwon-
derlijk. Het onderzoek had een geringe omvang met een korte observatieperiode, de
deelnemers waren jong, hadden een laag risico (FRS gemiddeld zes procent) en hadden
slechts bij uitzondering een verhoogde kalkscore.
Aanbevolen werd het onderzoek te herhalen in beter opgezette experimenten
(Gre03). Deze aanbeveling is des te dringender omdat er steeds meer initiatieven zijn
om een kalkscoremeting aan het publiek aan te bieden, al dan niet als onderdeel van een
totaalpakket (full-body CT screening). Het is echter niet onwaarschijnlijk dat een onge-
structureerd aanbod meer schade aanricht dan voordeel biedt (O'Ma04).
1.3 Wet op het Bevolkingsonderzoek
Op 1 juli 1996 trad de Wet op het Bevolkingsonderzoek (WBO) in werking (Sta96). De
WBO, bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar
kunnen vormen voor de gezondheid, voorziet in een vergunningstelsel.
Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek is verboden zonder vergunning van de
minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet verplicht de minister de Gezondheidsraad
te horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 6 en artikel 9, derde
lid). Daartoe stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in (bij-
lage A).
De WBO is alleen van toepassing op `bevolkingsonderzoek'. Dit is in de wet (arti-
kel 1, onder c) gedefinieerd als:
Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevolking of
aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de te
onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren.
De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevolkingson-
derzoek. Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek waar ioniserende stra-
ling aan te pas komt (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt geweigerd als:
· het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
· het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
· het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico's voor de
gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt bovendien
dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksgezondheid een derge-
lijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO).
12 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
1.4 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek
Het in de aanvraag beschreven project is wetenschappelijk onderzoek, zoals bedoeld in
artikel 3, derde lid, WBO. Het behelst een gerandomiseerd experiment waarbij het
meten van de kalkscore en de daarop volgende advisering de interventie is.
De commissie oordeelt dat het beoogde project ook te typeren is als bevolkingson-
derzoek in de zin van de WBO. Er is namelijk sprake van een `aanbod' zoals bedoeld in
artikel 1, onder c. Het project biedt screening op risicofactoren voor hart- en vaatziekten
aan werknemers van 45 jaar en ouder van een aantal bedrijven in de provincie Utrecht.
De tweede reden waarom er sprake is van bevolkingsonderzoek is dat de screening
gebeurt `mede ten behoeve van de te onderzoeken personen'. Degenen die zich daarvoor
aanmelden krijgen immers onderzoeksresultaten en adviezen.
Het bevolkingsonderzoek is bovendien vergunningplichtig. Bij de helft van degenen
die op basis van meting van klassieke risicofactoren een matig verhoogd risico op hart-
en vaatziekten blijken te hebben, wordt de coronaire kalkscore gemeten. Dit gebeurt met
een beeldvormende techniek waarbij gebruik gemaakt wordt van ioniserende straling.
Inleiding 13
14 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
Hoofdstuk 2
Toetsing vergunningaanvraag
In dit hoofdstuk wordt het beoogde project kort beschreven en daarna getoetst aan de
wettelijke eisen.
2.1 Voorgesteld onderzoeksproject
De centrale onderzoeksvraag is of het meten van de coronaire kalkscore bij mensen met
een matig verhoogde kans op hart- en vaatziekten (FRS tussen tien en twintig procent),
gevolgd door optimale behandeling bij een kalkscore >100, leidt tot een sterkere ver-
mindering in hart- en vaatziekten dan wanneer een matig verhoogd risico wordt vastge-
steld en de kalkscore niet bepaald wordt, maar de gebruikelijke zorg verleend wordt. Het
onderzoek wordt uitgevoerd onder personen van 45 jaar en ouder zonder suikerziekte,
hart- en vaatziekten of klachten die daarop wijzen.
Het beoogde project is gekoppeld aan een regionaal screeningsprogramma van het
UMC Utrecht, bedoeld voor werknemers van 45 jaar en ouder. Op basis van conventio-
nele risicofactoren gemeten met een vragenlijst, bloedonderzoek en beperkt lichame-
lijk onderzoek wordt bij 10 000 deelnemers aan dat programma de FRS bepaald. Alle
deelnemers krijgen binnen vijf werkdagen een persoonlijk `risicopaspoort' toegestuurd.
Daarin staan de uitkomsten van de screening vermeld, met daarbij eventuele adviezen en
streefwaarden. Hierin kunnen ook latere onderzoeksresultaten worden gedocumenteerd.
Degenen die een laag risico blijken te lopen (FRS 20%, groep C) worden eveneens telefonisch bena-
Toetsing vergunningaanvraag 15
derd om de resultaten te bespreken en krijgen bovendien het advies naar de huisarts te
gaan voor preventieve behandeling volgens de geldende richtlijnen (Gro01, Wie04). De
middengroep (FRS tussen 10 en 20%, groep B) wordt uitgenodigd deel te nemen aan het
beoogde project. Voor degenen die de uitnodiging afslaan geldt dezelfde procedure als
voor de laagrisicogroep (A).
De deelnemers aan het project worden volgens loting in twee subgroepen verdeeld.
De ene (B1) ondergaat een kalkscoremeting. Bij een score > 100 worden de deelnemers
door artsen van het screeningsprogramma behandeld conform de richtlijnen voor men-
sen met een hoog risico (FRS > 20 %. De andere subgroep (B2) krijgt geen kalkscore-
meting, maar de gebruikelijke zorg. Zij krijgen het advies met de huisarts het te volgen
beleid af te spreken aan de hand van de screeningsresultaten, vermeld in het risicopas-
poort.
Alle deelnemers in de middengroep (B) krijgen jaarlijks een vragenlijst toegestuurd
om na te gaan of zij een arts bezocht hebben wegens hart- en vaatziekten en of er veran-
deringen zijn in medicatie of risicofactoren, zoals roken. Bovendien krijgen zij jaarlijks
een uitnodiging het UMCU te bezoeken. Dan worden opnieuw bloeddruk, cholesterol-
gehalte en lichaamsgewicht gemeten en wordt systematisch navraag gedaan naar medi-
catiegebruik.
Gedurende een periode van vijf jaar wordt het optreden van hart- en vaatziekten als
`eindpunt' van het experiment nagegaan. Dit gebeurt met informatie over de deelnemers
(sterfte door hart- en vaatziekten, ziekenhuisopnamen en ingrepen), verkregen via kop-
peling met het Centraal Bureau voor de Statistiek en Prismant. Het effect van toevoegen
van een kalkscoremeting wordt gemeten door de eindpunten in de subgroepen B1 en B2
te vergelijken. Primaire eindpunten zijn: hartinfarct, beroerte en sterfte aan hart- en vaat-
ziekten.
2.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid
De commissie beoordeelt de wetenschappelijke deugdelijkheid aan de hand van vier
punten die specifiek zijn voor dit onderzoek.
Ten eerste is er de vraag of het onderzoek representatief is. De deelnemers worden
geworven onder werknemers die meedoen aan een screeningsprogramma en bereid en in
staat zijn een eigen bijdrage van 50 daarvoor te betalen. Dit tast de (externe) geldig-
heid van de uitkomst van het project enigszins aan. Het blijft bij een gunstige uitkomst
de vraag of hetzelfde te verwachten is bij mensen die minder draagkrachtig of preventie-
bereid zijn. Het screeningsprogramma van het UMCU biedt echter wel de kans om een
grote groep personen met een objectief gedocumenteerd matig verhoogd risico op hart-
en vaatziekten te werven. Dat er wat aan te merken is op de representativiteit van de stu-
diegroep voor de algemene bevolking van 45 tot 65 jaar neemt de commissie voor lief.
16 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
De interne geldigheid wordt er in ieder geval niet door aangetast, omdat het een geran-
domiseerd experiment is.
Ten tweede is er de kwestie van de uitkomstmaten. Het primaire eindpunt van de
studie omvat volgens de commissie terecht alleen `harde' lotgevallen en geen ingrepen,
zoals bypass-operaties en plaatsing van een stent. Informatie over een verhoogde kalk-
score kan er namelijk toe bijdragen dat mensen voor nadere diagnostiek worden verwe-
zen en coronaire ingrepen ondergaan (Kon03). Dit zou de uitkomst van de trial kunnen
vertekenen in het nadeel van de groep die meting van de kalkscore krijgt aangeboden.
Een derde opmerking betreft het afkappunt voor een verhoogde kalkscore. De
hoogte en betekenis van de kalkscore hangen af van leeftijd en geslacht van betrokkenen
(Mah96, Nas04, Oei04, Rag00, Sha03, Won02). Daarom geeft de commissie in beginsel
de voorkeur aan een leeftijds- en geslachtsspecifieke percentielwaarde als afkappunt.
In de aanvraag wordt daarentegen een vaste grenswaarde (van 100) voorgesteld,
ongeacht leeftijd en geslacht. De commissie beseft echter dat de voorspellende waarde
van de kalkscore in samenhang met leeftijd en geslacht nog niet precies te kwantificeren
is op basis van al gepubliceerde gegevens (Won02). Beter opgezet onderzoek, zoals de
Rotterdam Coronary Calcification Study en de Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, en
experimenten zoals het beoogde project, moeten duidelijk maken welk afkappunt
geschikt is voor een optimale nutrisicoverhouding. De commissie stemt dan ook in met
de keus voor een vast afkappunt.
Een vierde punt, tot slot, is het jaarlijks terugzien van de deelnemers in de midden-
groep (B). De bedoeling ervan is het verkrijgen van goede informatie over het effect van
informatie over de kalkscore op leefstijl en medicatiegebruik. Door alle deelnemers in
de middengroep (B) uit te nodigen voor de jaarlijkse follow-up en niet alleen de sub-
groep met een hoge kalkscore hopen de onderzoekers te vermijden dat de studieresul-
taten worden vertekend door verschillen in aandacht. De jaarlijkse bezoeken kunnen
echter verder gaan dan nagaan wat er gebeurt en leiden tot extra adviezen, bovenop de
gebruikelijke zorg bij een matig verhoogde kans op hart- en vaatziekten of de intensieve
behandeling bij een kalkscore > 100. Dit zou het project bemoeilijken door verminde-
ring van het `contrast' tussen interventie (kalkscoremeting gevolgd door intensieve
behandeling bij een kalkscore > 100) en gebruikelijke zorg.
De commissie vindt dat het in de aanvraag beschreven project voldoet aan de wettelijke
eis van `wetenschappelijke deugdelijkheid', mits de jaarlijkse follow-up zo wordt opge-
zet dat dit het aan de deelnemers toegekende preventiebeleid zo weinig mogelijk beïn-
vloedt.
Toetsing vergunningaanvraag 17
2.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid) heeft betrek-
king op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie concentreert zich op
het Besluit Bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepassing is op het beoogde project
(Sta96). Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming van proefpersonen. De schrifte-
lijke informatie moet onder meer betrekking hebben op het doel, de aard en de duur van
het onderzoek. Deze informatie moet bovendien zo verstrekt worden dat redelijkerwijs
zeker is dat de betrokkene deze heeft begrepen. Het kunnen geven van weloverwogen
toestemming vraagt verder om bedenktijd.
De commissie heeft geen zwaarwegend commentaar op dit punt. Wel valt de begrij-
pelijkheid van de informatiefolder voor deelnemers te verbeteren door minder vooruit te
lopen op eventuele behandeladviezen en door moeilijke begrippen te vermijden, zoals
`vasculair', `reduceren', `mmHg', `plaatjesaggregatieremmer', `ACE-remmer' en `angi-
otensine-2-antagonist'.
2.4 Nut en risico
Nut
Het beoogde project heeft tot doel het vergaren van nieuwe kennis. Het te verwachten
nut ervan is dan ook allereerst wetenschappelijk van aard: meer inzicht verschaffen in de
mogelijkheid om de preventie van hart- en vaatziekten te verbeteren voor mensen met
een matig verhoogd risico.
Ook de proefpersonen zelf kunnen echter profijt hebben van deelnemen aan het project.
Hun kans op hart- en vaatziekten wordt immers geschat en zij krijgen op grond daarvan
adviezen. Aangetoond is dat het beïnvloeden van risicofactoren de kans op hart- en vaat-
ziekten vermindert.
Nadelen
Schaduwkanten zijn er echter ook. Het meten van de kalkscore zou namelijk een ave-
rechts effect kunnen hebben en de kwaliteit van leven negatief kunnen beïnvloeden.
Klassieke risicofactoren zoals hoge bloeddruk geven immers alleen `kale' kansen aan,
maar een hoge kalkscore betekent dat de eigenlijke schade al begonnen is. Beelden van
verkalkte kransslagaderen ontmoedigen misschien eerder dan dat ze een extra stimulans
18 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
bieden voor preventieve actie. De eerste onderzoeksresultaten geven echter geen steun
voor de veronderstelling van een averechts effect (O'Ma03).
Dit wordt ondersteund door ander onderzoek waarbij schade aan het licht kwam,
namelijk bij screenen op microalbuminurie. Eiwitverlies in de urine is net als verkalking
in de kransslagaderen een teken van orgaanschade (Pin00). In een Gronings bevolkings-
onderzoek naar microalbuminurie werd bij personen met een positieve screeningsuitslag
echter geen verminderd welbevinden geconstateerd. Wel zag de helft van degenen met
een negatieve screeningsuitslag hierin een vrijbrief voor het voortzetten van een onge-
zonde leefwijze (Tijm00).
Een ander risico is de stralenbelasting. Bij 2000 personen (de helft van de studiepopula-
tie) wordt de coronaire kalkscore gemeten. Door toepassing van bepaalde technieken
(prospectively triggered in plaats van retrospectively gated) is de stralenbelasting een
factor vier lager dan tot voor kort het geval was (Hun03, Mor03). De stralenbelasting,
berekend als `effectieve dosis', bedraagt nu 0,5 tot 1,0 millisievert per onderzoek. Ter
vergelijking: de effectieve dosis van een röntgenfoto van de borstkas is 0,1 tot 0,2 mSv
en de jaarlijkse blootstelling aan natuurlijke bronnen ligt tussen de 2 en 5 mSv.
De kans op sterfte aan kanker door straling wordt geschat op 0,1 (tien procent) per
sievert (GR91). Deze waarde geldt voor een hoge stralingsdosis die in korte tijd wordt
ontvangen en voor een bevolking met een doorsnee leeftijdsverdeling. Voor een lage
dosis of een laag dosistempo wordt een overschattingsfactor (1,5 à 2,5) toegepast. Daar-
mee wordt een sterfterisicogetal tussen 0,04 en 0,07 per sievert verkregen. Voor jonge-
ren is dit getal groter dan gemiddeld, voor personen van middelbare leeftijd kleiner.
Voor personen uit de doelgroep van het project komt de aanvrager uit op een risico van
2 per 100 000 per mSv.
De commissie vindt het risico van stralenbelasting voor deelnemers aan het project
aanvaardbaar, gelet op het belang van het onderzoek. Zij tekent hierbij aan dat schatting
van het risico van blootstelling aan een stralingsdosis kleiner dan 10-50 mSv berust op
(overigens algemeen aanvaarde) veronderstellingen. Hoe het (theoretische) risico zich
verhoudt tot de eventuele winst in termen van voorkómen hart- en vaatziekten is nog
onderwerp van studie.
Een derde risico is een verkeerde kansschatting. Zoals bij iedere vorm van screenen het
geval is, kan het meten van risicofactoren voor hart- en vaatziekten foutpositieve of
foutnegatieve uitkomsten hebben. Ook risicoscoresystemen ontkomen hier niet aan
(Smu04). Het beoogde project is echter juist gericht op verbetering van de selectie, door
bij een matig verhoogde kans op hart- en vaatziekten ook de kalkscore te meten.
Toetsing vergunningaanvraag 19
In de vierde plaats kan informatie over een hoge kalkscore leiden tot nadere diagnostiek
(zoals coronairangiografie) en coronaire ingrepen (Kon03). Het nut daarvan voor men-
sen zonder klachten is niet aangetoond. Invasieve diagnostiek en coronaire ingrepen die-
nen gereserveerd te blijven voor patiënten met hartklachten (Gre03a, USP04).
Een vijfde risico vormen overdiagnostiek en overbehandeling vanwege nevenbevindin-
gen bij de screening. Op eenvoudige wijze, zonder extra scans, kan met de verkregen
gegevens een groot deel van de borstkas en de organen in de borst- en zelfs de buikholte
in beeld gebracht worden. CT-scanning is zo gevoelig dat heel kleine afwijkingen al te
zien zijn. Het lijkt aantrekkelijk van deze mogelijkheid gebruik te maken als iemand
toch al aan CT blootgesteld is. Het ligt voor de hand dat eventuele verkalking in andere
slagaderen, bijvoorbeeld in de aortaboog, ook vast te stellen is. De betekenis daarvan is
echter nog niet bekend en in onderzoek (GR04). Zolang dit het geval is, is het voorbarig
mensen te informeren over verkalkingen buiten de kransslagaderen.
Bij een kwart tot de helft van de onderzochte personen kunnen afwijkingen in de
omliggende organen worden gevonden, zoals vergrote lymfklieren en niet-verkalkte
nodulaire longafwijkingen, waarvan slechts een fractie kwaadaardig is (Hor02, Hum04,
Hun01, Pas03, Sch04). Het nut van het opsporen van longkanker en andere afwijkingen
staat niet vast, terwijl de psychische belasting en fysieke risico's van de nadere diagnos-
tiek en behandeling aanzienlijk kunnen zijn (Lud01, Mah03).
Het beoogde project hinkt op twee gedachten. In de informatiebrochure wordt wel
vermeld dat in deze studie alleen naar de coronaire kalkscore wordt gekeken. Maar de
duidelijkheid op dit punt wordt ondergraven door passages over toevalsbevindingen in
deze brochure en de toestemmingsverklaring. De commissie vindt dat in het beoogde
project de CT-screening strikt beperkt moet blijven tot verkalking in de kransslagaderen.
Nut-risicoverhouding
De commissie vindt het risico en de belasting voor de deelnemers aanvaardbaar, gelet op
het wetenschappelijk belang van het project, mits aan de volgende voorwaarden wordt
voldaan. De screening blijft strikt beperkt tot het meten van de coronaire kalkscore. In
de informatiebrochure en in de contacten met de betrokken huisartsen en specialisten
wordt benadrukt dat het nut van nadere diagnostiek en coronaire ingrepen niet aange-
toond is bij mensen zonder hartklachten, ook al hebben zij een hoge kalkscore.
20 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
2.5 Belang van de volksgezondheid
Het project is in hoofdstuk 1 getypeerd als wetenschappelijk onderzoek dat tevens ver-
gunningplichtig bevolkingsonderzoek is. Voor deze combinatie geldt als `extra' eis dat
vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksgezondheid een dergelijk
onderzoek `niet vordert' (artikel 7, tweede lid).
Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake. Het pro-
ject is gericht op een serieus volksgezondheidsprobleem en voldoet bij naleving van
de voorschriften aan de wettelijke eisen.
Toetsing vergunningaanvraag 21
22 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
Hoofdstuk 3
Conclusie
Er zijn veel mensen met een matig verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Het is echter
niet bekend of zij gebaat zijn met medicamenteuze behandeling. Biedt betere risicose-
lectie hier uitkomst?
In dit advies beoordeelt de Commissie WBO een vergunningaanvraag voor een pro-
ject van het UMC Utrecht, gekoppeld aan een lopend screeningsprogramma. De studie
heeft als centrale onderzoeksvraag of bij personen met een matig verhoogd risico het
meten van de kalkscore in de kransslagaderen, gevolgd door intensieve behandeling bij
een kalkscore > 100, leidt tot een sterkere vermindering in hart- en vaatziekten dan wan-
neer een matig verhoogd risico met de gebruikelijke risicofactoren wordt vastgesteld en
de gebruikelijke zorg verleend wordt.
Het beoogde project is vergunningplichtig. De kalkscore wordt namelijk gemeten
met multislice spiraalcomputertomografie, en daarbij komt ioniserende straling vrij. Het
gaat verder om een combinatie van vergunningplichtig bevolkingsonderzoek en weten-
schappelijk onderzoek.
Volgens de commissie wordt voldaan aan de wettelijke eisen van `overeenstemming
met wettelijke regels voor medisch handelen' en `wetenschappelijke deugdelijkheid',
mits de jaarlijkse follow-up het aan de deelnemers toegekende preventiebeleid zo wei-
nig mogelijk beïnvloedt. Zij verwacht verder dat het nut van het beoogde project zich
gunstig verhoudt tot het risico en de bezwaren voor de deelnemers. Voorwaarde is dan
wel dat de CT-screening strikt beperkt blijft tot de coronaire kalkscore en dat de deelne-
mers en de betrokken artsen goed geïnformeerd worden dat het nut van invasieve diag-
nostiek en coronaire ingrepen niet aangetoond is bij mensen zonder hartklachten die een
Conclusie 23
verhoogde kalkscore hebben. Onder deze voorwaarden wordt ook voldaan aan de wette-
lijke eis van `het belang van de volksgezondheid'.
De commissie stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen en daar-
aan de volgende voorschriften te verbinden:
· de jaarlijkse follow-up wordt zo opgezet dat dit het aan de deelnemers toegekende
preventiebeleid zo weinig mogelijk beïnvloedt (paragraaf 2.2)
· de CT-screening blijft strikt beperkt tot de coronaire kalkscore (paragraaf 2.4)
· in de informatiebrochure en in de contacten met de betrokken artsen wordt bena-
drukt dat het nut niet aangetoond is van invasieve diagnostiek en coronaire ingrepen
bij mensen zonder hartklachten die een hoge kalkscore hebben (parapraaf 2.4).
24 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
Literatuur
Bil02 Bild DE, Bluemke DA, Burke GL et al. Multi-Ethnic Study of Atheroscelorsis: Objectives and design. Am J
Epidemiol 2002; 156: 871-881.
Buc98 Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke. A meta-analysis of
randomized contolled trials. Ann Intern Med 1998; 128: 89-95.
Cha97 Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid
arterial wall thickness and major risk factors: The Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study,
1987-1993. Am J Epidemiol 1997; 146: 483-94.
Cri03 Critchley JA, Capewell S. Mortality risk reduction associated with smoking cessation in patients with
coronary heart disease; a systematic review. JAMA 2003; 290:86-97.
Dijk05 Dijk JM. Is new always better? Vascular risk factors in patients with manifest arterial disease. Utrecht:
Universiteit Utrecht, 2005 .
Elk02 Elkeles RS, Dunlop A, Thompson GR, et al. Coronary calcification and predicted risk of coronary heart
disease in asymptomatic men with hypercholesterolaemia. J Cardiovasc Risk 2002; 9: 349-3.
GR91 Gezondheidsraad. Stralingsrisico's. Den Haag: Gezondheidsraad, 1991; publicatie nr 1991/22.
GR04 Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en kans op hart- en vaatziekten. Den Haag;
Gezondheidsraad, 2004; publicatie nr 2004/01WBO.
Gre03 Greenland P. Improving risk of coronary heart disease. Can a picture make the difference? JAMA 2003;
289:2270-2.
Gre03a Greenland P, Gaziano JM. Selecting asymptomatic patients for coronary computed tomography or
electrocardiographic exercise testing. N Engl J Med 2003; 349: 465-73.
Gre04 Greenland P, LaBree L, Azen SP et al. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for
risk prediction in asymptomatic Individuals. JAMA 2004; 291: 210-4.
Literatuur 25
Gro01 Grobbee DE, Tuut MK, Hoes AW. CBO-richtlijn `Hoge bloeddruk' (herziening). Ned Tijdschr Geneeskd
2001; 145: 2071-6.
Hil02 Hillege HL, Fidler V, Diercks GFH, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and
noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002; 106: 1777-82.
Hor02 Horton KM, Post WS, Blumenthal RS,Fishman EK. Prevalence of significant noncardiac findings on
electron-beam computed tomography coronary artery calcium screening examinations. Circulation 2002;
106: 532-4.
Hum04 Humphrey LL, Teutsch S, Johnson M. Lung cancer screening with sputum cytologic examination, chest
radiography, and computed tomography: an update for the US. Preventive Services Task Force. Ann Intern
Med 2004; 140: 740-53.
Hun01 Hunold P, Schermund A, Seibel RM, Grönemeyer DH, Erbel R. Prevalence and clinical significance of
accidental findings in electron-beam tomographic scans for coronary artery calcification. Eur Heart J 2001;
22: 1748-58.
Hun03 Hunold P, Vogt FM, Schermund A, Debatin JF, Kerkhoff G, Budde T, et al. Radiation exposure during
cardiac CT: effective doses at multi-detector row CT and electron-beam CT. Radiology 2003; 226: 145-52.`
Koe04 Koenig W, Lowel H, Baumert J, Meisinger C. C-reactive protein modulates risk prediction based on the
Framingham score: implications for future risk assessment: results from a large cohort study in Southern
Germany. Circulation 2004; 109: 1349-53.
Kon03 Kondos GT, Hoff JA, Sevrukov A, et al. Electron-beam tomography coronary artery calcium and cardiac
events. A 37-month follow-up of 5,635 initially asymptomatic low- to intermediate-risk adults. Circulation
2003; 107: 2571-6.
Lud01 Ludman PF, Rubens MB. Electron beam CT scanning: finding more than calcium. Eur Heart J 2001;
22:1639-41.
Mah96 Maher JE, Raz JA, Bielak LF, Sheedy PF, Schwartz RS, Peyser PA. Potential of quantity of coronary artery
calcification to identify new risk factors for asymptomatic atherosclerosis. Am J Epidemiol 1996; 144: 943-
53.
Mah03 Mahadevia PJ, Fleisher LA, Frick KD, Eng J, Goodman SN, Powe NR. Lung cancer screening with helical
computed tomography in older adult smokers. A decision and cost-effectiveness analysis. JAMA 2003; 289:
313-22.
Mor03 Morin RL, Gerber TC, McCollough CH. Radiation dose in computed tomography of the heart. Circulation
2003; 107: 917-22.
Nas04 Nasir K, Raggi P, Rumberger JA, et al. Coronary artery calcium volume scores on electron beam
tomography in 12,936 asymptomatic adults. Am J Cardiol 2004; 93: 1146-9.
NHS04 Koek HL, van Leest LATM, Verschuuren WMM, Bots ML. Hart- en vaatziekten in Nederland 2004. Den
Haag: Nederlandse Hartstichting, 2004.
Oei02 Oei HS. Vliegenthart R, Hak AE, et al. The association between coronary calcification assessed by electron
beam computed tomography and measures of extracoronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2002; 39:
1745-51.
26 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
Oei04 Oei HS. Vliegenthart R, Hofman A, Oudkerk M, Witteman JCM. Risk factors for coronary calcification in
older subjects. The Rotterdam coronary calcification study. European Heart Journal 2004; 25: 48-55.
O'Ma00 O'Malley PG, Taylor AJ, Jackson JL, Doherty TM, Detrano RC. Prognostic value of coronary electron-
beam computed tomography for coronary heart disease events in asymptomatic populations. Am J Cardiol
2000; 85: 945-8.
O'Ma03 O'Malley PG, Feuerstein IM, Taylor AJ. Impact of electron beam tomography, with or without case
management, on motivation, behavioral change, and cardiovascular risk profile. A randomized controlled
trial. JAMA 2003; 289: 2215-23.
O'Ma03a O'Malley PG, Taylor AJ. Prognostic value of coronary artery calcification. Circulation 2003; 108: E169.
O'Ma04 O'Malley PG, Greenberg BA, Taylor AJ. Cost-effectiveness of using electron beam computed tomography
to identify patients at risk for clinical coronary artery disease. Am Heart J 2004; 148: 106-13.
Pai04 Pai JK, Pischon T, Ma J, et al. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and
women. New Engl J Med 2004; 351; 2599-2610.
Par02 Park R, Detrano R, Xiang M, et al. Combined use of computed tomography coronary calcium scores and C-
reactive protein levels in predicting cardiovascular events in nondiabetic individuals. Circulation 2002; 106:
2073-7.
Pas03 Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De Firori E, Arnaldi P, Picchio M, Pelosi G, Boyle P, Fazio F. Early
lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results.
Lancet 2003; 362: 593-7.
Psa97 Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used
as first-line agents. A systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739-45.
Pin00 Pinto-Sietsma S-J, Janssen WMT, Hillege HL, Navis G, de Zeeuw D, de Jong PE. Urinary albumin
excretion is associated with renal functional abnormalities in a nondiabetic population. J Am Soc Nephrol
2000; 1882-8.
Ple04 Pletcher MJ, Tice JA, Pignone M, Browner WS. A systematic review and meta-analysis. Using the coronary
artery calcium score to predict coronary heart disease events. Arch Intern Med 2004; 164: 1285-92.
Rag00 Raggi P, Callister TQ, Cooil B, et al. Identification of patients at increased risk of first unheralded acute
myocardial infarction by electron-beam computed tomography. Circulation 2000; 101: 850-5.
Sch04 Schraging JG, Weissfeld JL, Edmundowicz D, Strollo DC, Fuhrman CR. Non-cardiac findings on coronary
electron beam computed tomography scanning. J Thorac Imaging 2004; 19: 82-6.
Sha03 Shaw LJ, Raggi O, Schisterman E, Berman DS, Callister TQ. Prognostic value of cardiac risk factors and
coronary artery calcium screening for all-cause mortality. Radiology 2003; 228: 826-33.
She04 Shemesh J, Morag-Koren N, Goldbourt U, et al. Coronary calcium by spiral computed tomography predicts
cardiovascular events in high-risk hypertensive patients. J Hypertens 2004; 22: 605-10.
Smu04 Smulders YM, Spijkerman AMW, Kostense PJ, Bouter LM, Stehouwer CDA. Oude en nieuwe
scoresystemen voor het schatten van cardiovasculaire risico's: beperkingen in de validiteit, de precisie en de
homogeniteit van de risicocategorieën. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 2480-4.
Literatuur 27
Sta96 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335. Den Haag:
SDU Uitgeverij, 1996.
Sta00 Stampfer MJ, Hu FB, Manson JE, Rimm EB, Willett WC. Primary prevention of coronary heart disease in
women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000; 343: 16-22.
Tho04 Thompson GR, Partridge J. Coronary calcification score: the coronary-risk impact factor. Lancet 2004; 363:
557-9.
Tijm00 Tijmstra TJ, Spijkers W, Broer J, Janssen WMT, de Jong PE. Psychosociale gevolgen van een screening op
microalbuminurie en op enkele andere risicofactoren. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 2461-4.
USP04 U.S. Preventive Services Task Force. Screening for coronary heart disease: Recommendation statement.
Ann Intern Med 2004; 140: 569-72.
Vli02 Vliegenthart R, Hollander M, Breteler MMB,van der Kuip DAM, Hofman A, Oudkerk M, Witteman JCM.
Stroke is associated with coronary calcification as detected by electron-beam CT. The Rotterdam Coronary
calcification study. Stroke 2002; 33: 462-5.
Vli02a Vliegenthart R, Oudkerk M, Song B, van der Kuip DAM, Hofman A, Witteman JCM. Coronary
calcification detected by electron-beam computed tomography and myocardial infarction. Eur Heart J 2002;
23: 1596-1603.
Vli04 Vliegenthart R, Oudkerk M, Hofman A, et al. Coronary calcification improves cardiovascular risk
prediction in a population of older adults (submitted).
Wei03 Weintraub WS. Coronary artery calcium and cardiac events. Is electron-beam tomography ready for prime
time? Circulation 2003; 107: 2528-30.
Wie04 Wiersma TJ, Walma EP, Thomas S, Assendelft WJJ. Samenvatting van de standaard `Hypertensie' (derde
herziening) van het Nederlands Huisartsen Genootschap. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 923-31.
Wil02 Wilson PWF. Homocysteine and coronary heart disease. How great is the hazard? JAMA 2002; 288: 2042-
3.
Won02 Wong ND, Budoff MJ, Pio J, Detrano RC. Coronary calcium and cardiovascular event risk: evaluation by
age- and sex-specific quartiles. Am Heart J 2002; 143: 456-9.
Yus02 Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002; 360: 2-3.
28 Wetbevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
A De Commissie
Bijlage
29
30 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
Bijlage A
De commissie
· prof. dr H Rigter, voorzitter
hoogleraar sociale aspecten van medische technologie; Erasmus MC, Rottterdam
· dr PMM Beemsterboer, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
· dr EMA Bleiker
psycholoog; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
· dr JH Dekker
huisarts; Rijksuniversiteit Groningen
· prof. mr dr JCJ Dute
hoogleraar gezondheidsrecht; Erasmus MC, Rotterdam
· prof. dr LP ten Kate
hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
· prof. dr MH Prins
hoogleraar klinische epidemiologie; Universiteit Maastricht
· prof. EW Roscam Abbing, adviseur
Inspectie voor de Gezondheidszorg, Den Haag
· prof. dr F Sturmans
emeritus-hoogleraar epidemiologie; Geertruidenberg
· WA van Veen, arts, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
De commissie 31
· prof. dr JJM van Delden
hoogleraar medische ethiek; Universitair MC Utrecht
(heeft niet deelgenomen aan de toetsing omdat hij aan hetzelfde instituut verbonden
is als de aanvrager)
32 Wet bevolkingsonderzoek: kalkscore en hart- en vaatziekten
Gezondheidsraad