Adviezen
Glutaraldehyde; Health-baded recommended occupational exposure limit
Vraagstelling
Op verzoek van de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid leidt
de Commissie WGD van de Gezondheidsraad gezondheidskundige
advieswaarden af voor stoffen waaraan mensen via de lucht op hun
werkplek kunnen worden blootgesteld. Deze aanbevelingen vormen de
eerste stap in een drietrapsprocedure die moet leiden tot wettelijke
grenswaarden, aangeduid als maximaal aanvaarde concentraties
(MAC-waarden).
In het voorliggende rapport bespreekt de commissie de gevolgen van
blootstelling aan glutaaraldehyde en presenteert zij, indien mogelijk,
een gezondheidskundige advieswaarde voor die stof. De gezamenlijke
evaluatie over de gezondheidskundige implicaties van blootstelling aan
glutaaraldehyde, dat in 1997 door de Nordic Expert Committee (NEG) is
gepubliceerd, is opgenomen in deel 2 van dit advies. Deel 1 bestaat
uit een kort overzicht van de relevante onderzoeken, eventueel
aangevuld met nieuwe literatuur, die de Commissie WGD gebruikt voor
het kunnen afleiden van een gezondheidskundige advieswaarde. De
conclusies van de commissie zijn gebaseerd op wetenschappelijke
publicaties die vóór februari 2004 zijn verschenen.
Fysische en chemische eigenschappen
Glutaaraldehyde (1,5-pentadial; CAS nr. 111-30-8) wordt gebruikt in de
industrie als biocide en als cross-linking agens en in de medische en
laboratoriumsector voor sterilisatie van instrumenten. Daarnaast wordt
de stof toegepast bij het balsemen en bij het fixeren van organische
weefsels. Op de werkplek aanwezigen kunnen aan zure en aan basische,
zogeheten geactiveerde, oplossingen van glutaaraldehyde worden
blootgesteld en aan dampen van glutaaraldehyde.
Glutaaraldehyde is een kleurloze, olieachtige vloeistof met een
prikkelende geur. De geurdrempel ligt op 0, 001 mg/m3. Glutaaraldehyde
verdampt niet makkelijk uit een waterige oplossing tot 50 procent
(v/v). Het vriespunt is -14°C en het kookpunt 188°C. De vloeistof is
oplosbaar in water en in verschillende organische oplosmiddelen.
Glutaaraldehyde is een reactieve verbinding die gemakkelijk
interacties aangaat met eiwitten (cross-linking).
Grenswaarden
Momenteel geldt in Nederland voor glutaaraldehyde een bestuurlijke
grenswaarde van 0,25 mg/m3 als plafondwaarde (ceilingwaarde).
In het Verenigd Koninkrijk gelden grenswaarden van 0,2 mg/m3 (0,05
ppm), voor tijdgewogen gemiddelden van zowel acht uur als vijftien
minuten. In Denemarken en Zweden geldt een ceilingwaarde van 0,8 mg/m3
(0,2 ppm). Duitsland heeft een
grenswaarde van 0,2 mg/m3 (0,05 ppm) als een tijdgewogen gemiddelde
van acht uur en een momentary waarde van 0,8 mg/m3 (0,2 ppm), welke
geen enkel moment overschreden mag worden. De ACGIH beveelt een
ceilingwaarde aan van 0,2 mg/m3.
Zowel Duitsland, Zweden, het Verenigd Koninkrijk als de Verenigde
Staten (ACGIH) hebben glutaaraldehyde aangemerkt als een stof die
overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij huidcontact. Recent
heeft Duitsland glutaaraldehyde ook aangemerkt als een stof die
overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken na inhalatie.
Monitoring
De Occupational Safety and Health Administration (OSHA), het National
Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH) - beide uit de
Verenigde Staten - en de Health and Safety Executive (HSE) uit het
Verenigd Koninkrijk hebben methoden beschreven voor
gaschromatografische of hoge druk vloeistofchromatografische analyse
van glutaaraldehyde uit luchtmonsters. Ook een directe meetmethode is
beschreven, maar deze is onvoldoende specifiek. De commissie heeft
geen methode voor biologische monitoring gevonden.
Kinetiek
Gegevens over de opname, metabolisme, distributie en uitscheiding van
glutaaraldehyde zijn afkomstig van proefdieronderzoek en in vitro
experimenten. Van radioactief gemerkte glutaaraldehyde oplossingen die
werden opgebracht op de huid, werd bij ratten circa 6 procent en bij
konijnen circa 40 procent door de huid geabsorbeerd. De opname door de
huid is ook in vitro bestudeerd met huid die afkomstig was van mensen
en van verschillende diersoorten. Minder dan 0,7 procent van
glutaaraldehydeoplossingen passeerde de konijnen-, ratten-, cavia- en
mensenhuid. Deze geringe huidopname wordt mogelijk veroorzaakt door
binding van het reactieve glutaaraldehyde aan de huid.
Onderzoek heeft uitgewezen dat eenmaal opgenomen glutaaraldehyde, door
middel van een reeks enzymatische oxidatiestappen in de lever en
nieren, wordt omgezet in de eindproducten acetoacetaat of acetaat, en
kooldioxide. Bij ratten en konijnen is vast-
gesteld dat de snelheid van deze omzetting hoog is. Zo werd 80 procent
van het intraveneus toegediend radioactieve glutaaraldehyde binnen
vier uur in de vorm van kooldio-xide uitgeademd. De urine van ratten
en konijnen bevatte respectievelijk 8 tot 12 procent en 15 tot 28
procent van de toegediende radioactiviteit. Verder werd vastgesteld
dat met name konijnen bij de hoge dosering relatief minder
glutaaraldehyde in de vorm van kooldioxide uitademden dan ratten.
Effecten op mensen
Onderzoeken bij mensen na kortdurende of piekblootstelling wijzen uit
dat glutaaraldehyde irriterend is. In zowel Zweeds als Brits onderzoek
onder ziekenhuis-personeel werkzaam in de endoscopie en
koudesterilisatie, is een relatie gevonden tussen irritatie van oog,
huid, neus en keel en geometrisch gemiddelde blootstellingsniveaus van
0,05-0,06 mg/m3 (spreiding
Bij huidcontact kan glutaaraldehyde overgevoeligheidsreacties
veroorzaken. Ook kan glutaaraldehyde aanleiding geven tot astmatische
symptomen, zoals piepen, hoesten, beklemming op de borst,
ademhalingsproblemen en bronchiale hyperreactiviteit. De astmatische
luchtwegklachten kunnen erop duiden dat glutaaraldehyde ook
overgevoeligheidsreacties bij inademing kan veroorzaken. Aan de hand
van klachten en symptomen die voor mensen en proefdieren zijn
beschreven is echter niet met zekerheid vast te stellen of dat
daadwerkelijk het geval is. Het is namelijk goed mogelijk dat mensen
met een toegenomen gevoeligheid van de luchtwegen voor aspecifieke
prikkels (bronchiale hyperreactiviteit) door de irriterende werking
van glutaaraldehyde een astmatische aanval krijgen. Echter, uit de
positieve resultaten van specifieke immunologische testen uitgevoerd
bij zowel mensen als proefdieren, en uit het feit dat glutaaraldehyde
overgevoeligheid bij huidcontact veroorzaakt, concludeert de commissie
dat ervan uitgegaan kan worden dat glutaaraldehyde een stof is die
overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij inademing. Wel heeft
glutaaraldehyde waarschijnlijk een zwak sensibiliserende werking,
omdat in de praktijk, in verhouding tot het grote aantal mensen dat
beroepshalve blootstaat aan de stof, bij slechts weinigen astmatische
klachten worden gerapporteerd. Het immunologisch werkingsmechanisme
dat aan deze gevoeligheid ten grondslag ligt is onduidelijk.
Er werd geen toename gevonden van spontane abortus of foetale
misvormingen bij Finse ziekenhuisverpleegsters die glutaaraldehyde als
steriliserend agens hadden gebruikt.
Effecten op dieren
Bij proefdieren leidde acute blootstelling aan glutaaraldehyde tot
overeenkomstige effecten als bij mensen: sensorische irritatie aan de
ogen en bovenste luchtwegen en overgevoeligheidsreacties en irritatie
bij huidcontact. Dit gold voor cavias, konijnen en muizen.
Experimenteel onderzoek in ratten en muizen geeft een steile dosis-
responsrelatie te zien, waarin sensorische irritatie wordt gevolgd
door ademhalings-
problemen en sterfte na enkele dagen blootstelling aan 4-10 mg/m3
(muis). Resultaten van onderzoek met muizen wijzen op het optreden van
overgevoeligheidsreacties bij inademing. Bij cavias zijn hiervoor geen
aanwijzingen gevonden.
Bij kort- en langdurend inhalatie onderzoek met ratten en muizen zijn
voornamelijk effecten op de neus gevonden. Na langdurige blootstelling
wordt bij 0,5 mg/m3 een statistisch significante toename in de
incidentie van squameuze metaplasie (afgeplat epitheel) van het
neusepitheel in de vrouwtjesmuis gezien. Bij 0,25 mg/m3, de laagst
geteste concentratie, wordt reeds een lichte, maar niet statistisch
significante, toename waargenomen. De ernst hiervan is echter zeer
gering. Tevens wordt vanaf 0,25 mg/m3 een, niet dosis-gerelateerde,
significante toename in hyalinedegeneratie (eiwitaccumulatie) van het
ademhalingsepitheel in vrouwtjesmuizen gezien. Het is echter onbekend
is of hyalinedegeneratie biologisch relevant is voor de mens, terwijl
dit verschijnsel bij muizen ook spontaan bij veroudering optreedt. De
commissie concludeert dat squameuze metaplasie van het
ademhalingsepitheel van de neus het kritisch effect is voor
langdurende blootstelling. Verder zijn in dit langdurend
inhalatieonderzoek geen tumoren gevonden.
Mutageniteits- en genotoxiciteitstests met bacteriën en zoogdiercellen
toonden aan dat glutaaraldehyde mutagene en clastogene eigenschappen
heeft en schade aan het DNA kan veroorzaken. Proefdieronderzoek naar
mutageniteit en genotoxiciteit leverden in het algemeen negatieve
resultaten op.
In het tot nu toe uitgevoerde proefdieronderzoek met ratten, muizen en
konijnen zijn bij de daarin toegediende dosering glutaaraldehyde geen
effecten op de vruchtbaarheid en de ontwikkeling waargenomen.
Evaluatie
Uit de humane en dierexperimentele gegevens concludeert de commissie
dat glutaaraldehyde irriterend is voor de ogen, huid en bovenste
luchtwegen en dat het overgevoeligheidsreacties veroorzaakt bij
huidcontact en soms ook bij inademing. Zij is van mening dat
huidblootstelling voorkomen moet worden en beschermende maatregelen
nodig zijn. Verder concludeert ze dat mensen geen verhoogd risico
lopen op het krijgen van kanker of reproductiestoornissen wanneer ze
beroepsmatig aan deze stof worden blootgesteld.
De commissie meent dat irritatie van ogen, neus en keel (sensorische
irritatie) het kritische effect is voor kortdurende blootstelling. Het
niveau waarop geen nadelig effect is waargenomen (NOAEL) in onderzoek
met niet-rokende vrouwen ligt bij 0,4 mg/m3. Ze meent dat deze waarde
kan dienen als een gezondheidskundige advieswaarde (HBR-OEL). Vanwege
de steile dosisresponsrelatie in onderzoek met vrouwelijke
vrijwilligers en met proefdieren in combinatie met de ernst van het
bij proefdieren waargenomen effect (ernstige ademhalingsproblemen en
sterfte) is deze waarde te beschouwen als een plafondwaarde
(ceilingwaarde). Deze ceiling is nodig om werknemers te beschermen
tegen de piekblootstellingen die karakteristiek zijn voor veel
werkzaamheden met glutaaraldehyde. De commissie acht een
onzekerheidsfactor voor variatie tussen de individuen niet nodig,
omdat niet-rokende vrouwen een gevoelige populatie zijn en omdat
extrapolatie van een 15 minuten gemiddelde naar een ceiling waarde een
extra veiligheidsmarge oplevert.
Uit onderzoek bij mensen komen verder aanwijzingen dat zij meer
klachten hebben naarmate ze vaker aan glutaaraldehyde zijn
blootgesteld. De commissie beveelt daarom ook een gezondheidskundige
advieswaarde, gemiddeld over een achturige werkdag, aan. Het bedoelde
onderzoek geeft echter onvoldoende informatie om zon waarde te kunnen
afleiden. Er is echter een goed uitgevoerd chronisch onderzoek in
proefdieren, dat de commissie voor de afleiding bruikbaar acht. In dit
onderzoek is een geen waargenomen nadelig effect niveau (NOAEL)
gevonden van 0,25 mg/m3; het effect was squameuze metaplasie van het
neusepitheel bij vrouwtjesmuizen. Omdat dit een lokaal effect aan de
oppervlakte van de neus is, acht de commissie een onzekerheidsfactor
voor variatie tussen de verschillende soorten niet nodig. De commissie
hanteert een factor 3 voor mogelijke verschillen tussen de individuen.
Toepassing van deze onzekerheidsfactor levert een gezondheidskundige
advieswaarde op van 0,08 (0,25/3) mg/m3 (TGG 8 uur).
Glutaaraldehyde is een huidsensibiliserende en irriterende stof. De
stof kan astma veroorzaken, maar ook reeds bestaand astma verergeren.
Reeds gesensibiliseerde werknemers en mensen met astma lopen daardoor
een verhoogd risico op de ontwikke-
ling van klachten bij blootstelling. Ook individuen die overgevoelig
zijn voor glyoxal lopen bij blootstelling aan glutaaraldehyde een
verhoogd risico op klachten vanwege de kruisreactiviteit van de
aldehyden.
Advies
De Commissie WGD stelt een gezondheidskundige advieswaarde voor
blootstelling aan glutaaraldehyde in lucht op de werkplek voor van 0,4
mg/m3 in de vorm van een plafondwaarde (ceiling). Daarnaast stelt ze
een gezondheidskundige advieswaarde voor van 0,08 mg/m3 gemiddeld over
een achturige werkdag.
---
Gezondheidsraad