Kwaliteit en kwantiteit van allogene
stamceltransplantaties bij kinderen
Gezondheidsraad Voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp : Aanbieding advies
Uw kenmerk : CZ/IZ/2580592
Ons kenmerk : U 863/PB/iv
Bijlagen : 1
Datum : 24 augustus 2005
Mijnheer de minister,
Op uw verzoek, vervat in de adviesaanvraag van 27 april 2005, bied ik u hierbij
een advies aan over het minimumaantal allogene transplantaties bij kinderen,
waar een behandelingscentrum vanuit het oogpunt van kwaliteit, ervaring en
doelmatigheid aan dient te voldoen. Het is opgesteld na consultatie van leden
van een eerder door mij geformeerde commissie van de raad, die heeft geadvi-
seerd over hematopoietische stamceltransplantaties. Het advies is beoordeeld
door de Beraadsgroep Geneeskunde.
De commissie wijst erop dat de risico's op mortaliteit en morbiditeit bij deze
interventie hoog zijn en licht de nadelen toe van kleine aantallen behandelingen.
De commissie adviseert het eerder door de raad aanbevolen minimumaantal van
20 per jaar voor allogene stamceltransplantaties bij kinderen te handhaven.
Ik onderschrijf de aanbeveling van de commissie.
Hoogachtend,
Prof. dr JA Knottnerus
Bezoekadres Postadres
rnassusplein 5 Postbus 16052
2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag
Telefoon (070) 340 7717 Telefax (070) 340 75 23
E-mail: pa.bolhuis@gr.nl www.gr.nl
Kwaliteit en kwantiteit van allogene
stamceltransplantaties bij kinderen
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2005/12, Den Haag, 24 augustus 2005
De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement `voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid' (art. 21 Gezondheids-
wet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur &
Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het
gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang
kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van op persoonlijke titel
benoemde Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Kwaliteit en kwantiteit van allogene stamceltransplantaties bij
kinderen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2005; publicatie nr 2005/12.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Quality and quantity of allogenic stem cell
transplants in children. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2005;
publication no. 2005/12.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 90-5549-574-3
Inhoud
Samenvatting 7
Summary 10
1 Inleiding 12
1.1 Vraagstelling 12
1.2 Werkwijze 13
1.3 Opbouw van het advies 14
2 Aantal en kwaliteit van medische interventies 15
2.1 Onderzoeksgegevens 15
2.2 Statistisch en oorzakelijk verband 16
3 Aantal en kwaliteit van stamceltransplantaties 18
3.1 Onderzoeksgegevens 18
3.2 Internationale aanbevelingen 20
4 Verdunningseffecten 22
5 Aantal stamceltransplantaties en doelmatigheid 24
5.1 Doelmatig door volume 24
5.2 Doelmatig door link met onderzoek 25
Inhoud 5
6 Conclusies 26
Literatuur 28
Bijlagen 31
A De Adviesaanvraag 32
B Kwaliteitscriteria voor centra voor stamceltransplantaties (advies 2003) 33
Inhoud 6
Samenvatting
Adviesvraag
Stamceltransplantaties worden gedaan om de aanmaak van bloedcellen in het
beenmerg te herstellen of te verbeteren. Als de stamcellen afkomstig zijn uit
bloed of beenmerg van een donor, spreekt men van een allogene stamceltrans-
plantatie. Dit is een risicovolle interventie, die bij kinderen wordt verricht bij
bepaalde bloedziektes, zoals leukemie, en bij enkele stofwisselingsziektes.
Eerder adviseerde de Gezondheidsraad om als kwaliteitscriterium voor deze
interventies bij kinderen onder meer een minimumaantal van 20 verrichtingen
per jaar per centrum te hanteren. De vraag is of er op dit moment redenen zijn om
dat getal te verlagen als het gaat om allogene stamceltransplantaties bij kinderen.
Verband tussen kwantiteit en kwaliteit
Door onderzoek naar de uitkomst van behandelingen is aangetoond dat in veel
gevallen een samenhang bestaat tussen kwaliteit en kwantiteit. Gemiddeld zijn
de uitkomsten slechter bij een kleiner aantal verrichtingen. Dit verband is gevon-
den bij allerlei medische behandelingen, maar is het duidelijkst bij gecompli-
ceerde interventies waaraan veel risico is verbonden. Ook van allogene
stamceltransplantaties is aangetoond dat gemiddeld de mortaliteit en morbiditeit
groter zijn bij kleine patiëntaantallen.
Samenvatting 7
De samenhang tussen kwaliteit en kwantiteit is gevonden door analyse van
zeer vele aantallen uitkomsten. Het is een statistisch verband, geen bewijs dat
een klein aantal altijd een slecht resultaat oplevert. De verklaring voor de relatie
tussen grotere aantallen en een betere uitkomst is waarschijnlijk dat de behande-
laars meer ervaring opdoen bij grote aantallen en meer in de gelegenheid zijn
zich kennis eigen te maken. Verder kan er bij grote aantallen meer ruimte zijn
voor infrastructurele voorzieningen. Maar ook kan een rol spelen dat patiënten
worden verwezen naar centra waar goede resultaten worden geboekt of dat men
in een groter centrum door meer ervaring beter in staat is patiënten te selecteren
die baat hebben van de interventie.
Minimumaantal stamceltransplantaties bij kinderen
Wat betekent dit verband tussen kwaliteit en kwantiteit voor het minimumaantal
stamceltransplantaties bij kinderen dat per centrum per jaar verricht zou moeten
worden? Of een wijziging in het eerder aanbevolen minimum van 20 geboden is,
hangt onder meer af van eventuele veranderingen in de risico's en de complexi-
teit van de interventies.
Allogene stamceltransplantaties zijn risicovol. De mortaliteit bedraagt bij
deze interventies gemiddeld 10 tot 40 procent (afhankelijk van de aard en het sta-
dium van de betreffende ziektes en verschillen in het immuunsysteem tussen
donor en ontvanger). Een belangrijke en ernstige complicatie is graft-versus-host
disease (die ontstaat door immuunreacties van stamcellen van de donor tegen
cellen of weefsel van de patiënt). De incidentie van deze complicatie is niet ver-
minderd.
Ook de complexiteit van een verrichting is voor het stellen van een mini-
mumaantal van belang. Expertise kan immers sneller worden opgebouwd bij
minder complexe interventies. Allogene stamceltransplantaties bij kinderen zijn
onder meer complex omdat zij worden verricht bij uiteenlopende zeldzame aan-
doeningen (immuundeficiënties, inborn errors) die veelal een specifieke benade-
ring vragen. De interventies zijn in de loop van de tijd complexer geworden door
de toepassing van nieuwe behandelingsmethodes, zoals donor-lymfocyten-infu-
sies en T-celdepletie.
De risico's en de complexiteit geven daarom geen aanleiding het eerdere
advies om een minimumaantal te hanteren van 20 verrichtingen per jaar per cen-
trum te herzien. Dat aantal is overigens iets lager dan het aanbevolen minimum-
aantal van 25 voor allogene stamceltransplantaties bij volwassenen.
Samenvatting 8
Een te klein aantal patiënten is niet slechts ongewenst met het oog op de kwa-
liteit van de behandeling en de veiligheid van de patiënt. Ook de doelmatigheid
van de relatief kostbare verrichtingen is van belang. In veel gevallen zijn de kos-
ten per interventie immers lager bij grotere aantallen. Verder bemoeilijkt een
klein aantal het voeren van een kwaliteitsbeleid, omdat statistische analyse van
de uitkomsten minder oplevert. Het is bovendien niet bevorderlijk voor weten-
schappelijk onderzoek, terwijl daaraan juist behoefte bestaat als het gaat om allo-
gene stamceltransplantaties bij kinderen.
Samenvatting 9
Summary
Health Council of the Netherlands. Quality and quantity of allogenic stem cell
transplants in children. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2005;
publication no. 2005/12.
Request for advice
Stem cell transplants are performed to restore or improve production of blood
cells in bone marrow. The term allogenic stem cell transplant is used when the
stem cells are taken from the blood or bone marrow of a donor. The intervention
involves risks and is carried out on children who have certain blood diseases,
such as leukaemia, and those with various metabolic diseases.
One of the quality criteria that the Health Council previously recommended
for these interventions in children was that a minimum of 20 operations per year,
per centre should be performed. The question arises of whether there are now
reasons for reducing that number in the case of allogenic stem cell transplants for
children.
Link between quantity and quality
Research into treatment results has demonstrated that there is a link between qua-
lity and quantity in many cases. The results are on average poorer for centres that
only perform a small number of a certain operation. The link has been found for
all kinds of medical treatments but is most prominent for complicated interventi-
ons that involve high risks. For allogenic stem cell transplants it has also been
demonstrated that the average mortality and morbidity rate is higher for small
patient numbers.
Summary 10
The link between quality and quantity was discovered by analysing large
numbers of results. It is a statistical link rather than proof that a small number
always leads to a poor result. The relationship between large numbers and a bet-
ter result is probably explained by the fact that practitioners gain more expe-
rience through performing large numbers of operations and have a better
opportunity to master the required knowledge. Furthermore, more space may be
available for infrastructural facilities when patient numbers are large. However,
it may also play a role that patients are referred to centres that achieve good
results or that practitioners in large centres are more capable of selecting patients
who would benefit from intervention.
Recommended minimum number of stem cell transplants in the case of children
What does this link between quality and quantity mean for the required minimum
number of stem cell transplants that should be performed per centre, per year on
children? Whether the previously recommended minimum of 20 should be
changed depends on whether there has been any change in the associated risks
and the complexity of the interventions.
Allogenic stem cell transplants involve risks. The average mortality rate for
interventions of this kind is 10 to 40 percent (depending on the nature and stage
of the disease concerned and differences in the immune system of the donor and
recipient). An important and severe complication is graft-versus-host disease
(which arises because of immune reactions of the donor's stem cells to the
patient's cells or tissue). The incidence of this complication has not decreased.
The complexity of an operation is also an important factor in stipulating a
minimum number. After all, expertise can be gained more rapidly with less com-
plex interventions. Allogenic stem cell transplants in children are complex
because, among other reasons, they are performed for a wide range of rare disor-
ders (immune deficiencies, inborn errors), which often require a specific
approach. Interventions have also become more complex owing to the use of new
treatment methods, such as donor-lymphocyte infusions and T-cell depletion.
The risks and complexity therefore do not provide grounds for revising previ-
ous advice to stipulate the minimum number of 20 operations per year, per cen-
tre. This number is slightly lower than the recommended minimum number of 25
allogenic stem cell transplants for adults.
Too small a number of patients is not only inadvisable in terms of the quality
of treatment and patient safety; the efficiency of the relatively expensive operati-
ons is also important, because in many cases the costs per intervention are lower
Summary 11
with large numbers. Moreover, a small number makes it more difficult to pursue
a quality policy, since statistical analysis of the results will produce less informa-
tion. It is also not conducive to medical research, whereas this is precisely what
is required with regard to allogenic stem cell transplants in children.
Summary 12
Hoofdstuk 1
Inleiding
1.1 Vraagstelling
Aanvullend advies gevraagd
Op 27 april 2005 heeft de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport advies
gevraagd over het minimale aantal allogene stamceltransplantaties bij kinderen
dat in een instelling jaarlijks verricht moet worden om `kwaliteit, ervaring en
doelmatigheid' te waarborgen (bijlage A). Deze vraag is gesteld in vervolg op
een advies over stamceltransplantaties (GR03). In eerdere adviezen, werd een
minimumaantal van 20 stamceltransplantaties voor kinderen geadviseerd
(GR94). Is dat getal nog steeds de geadviseerde ondergrens?
Stamceltransplantatie bestaat uit het toedienen van stamcellen uit beenmerg
of bloed (eventueel navelstrengbloed). Bij allogene transplantaties zijn de cellen
afkomstig van een donor. De stamcellen dienen de functie van beenmergcellen
van de patiënt over te nemen. Stamceltransplantaties zijn belangrijke, maar niet
ongevaarlijke behandelingen, die bijvoorbeeld toegepast worden na een chemo-
therapie waarbij het eigen beenmerg geheel of gedeeltelijk is vernietigd. De kwa-
liteit van die behandeling verdient dan ook veel aandacht.
Inleiding 13
Eerdere adviezen
De Gezondheidsraad heeft verscheidene malen advies uitgebracht over deze risi-
covolle interventies (GR87, GR94, GR01a, GR03). In 1994 heeft de Gezond-
heidsraad bepleit om uit het oogpunt van kwaliteit en doelmatigheid voor centra
voor allogene stamceltransplantaties uit te gaan van een minimumaantal van 25
transplantaties per jaar voor volwassenen en 20 voor kinderen (GR94).
De raad zag in 2001 en 2003 geen redenen om van dit criterium af te wijken
(GR01a, GR03). De bijzondere aandacht voor de kwaliteit hangt samen met het
riskante karakter van de interventies: de mortaliteit en de morbiditeit zijn hoog
en het aantal mislukte ingrepen is aanzienlijk. De complexiteit van allogene
stamceltransplantaties is in de loop der jaren bovendien nog toegenomen, door-
dat er meer met cellen van onverwante donors wordt getransplanteerd, door ver-
breding van de indicatiestelling voor zeldzame aandoeningen, door de toepassing
van meer verschillende methodes, en door gebruik van stamcellen uit verschil-
lende bronnen (beenmerg, perifeer bloed, navelstrengbloed; GR03).
De raad heeft ook de doelmatigheid van allogene stamceltransplantaties in
zijn beschouwingen over het minimumaantal patiënten betrokken, gezien de
hoge kosten die gemoeid zijn met het in stand houden van een infrastructuur voor
deze transplantaties (GR94, GR01a).
In het advies van de Gezondheidsraad over de toepassingen van hematopoie-
tische stamcellen is over de te verwachten aantallen allogene transplantaties
opgemerkt dat er door een ruimere indicatiestelling waarschijnlijk een toename
zal zijn, maar dat die toename in de nabije toekomst niet groot zal zijn, mede als
gevolg van het donortekort (GR03). Ook voor de aantallen transplantaties bij
kinderen lag een sterke toename niet in de lijn der verwachting. Het aantal centra
voor allogene stamceltransplantaties werd dan ook vooralsnog voldoende geacht
(GR03).
1.2 Werkwijze
De huidige adviesaanvraag richt zich op de vraag welk minimumaantal allogene
stamceltransplantaties bij kinderen voor een transplantatiecentrum aangehouden
moet worden, om voldoende kwaliteit, ervaring en doelmatigheid te waarborgen.
Ter beantwoording van deze vraag is nagegaan of zich recent ontwikkelingen
hebben voorgedaan die een wijziging in de aanbeveling over het minimumaantal
rechtvaardigen. Met name is onderzocht of de complexiteit van de verrichting is
afgenomen, waardoor expertise sneller kan worden opgebouwd, en of de veilig-
heid van de verrichting is toegenomen, waardoor een kleiner minimumaantal van
Inleiding 14
de eisen zou kunnen worden overwogen. Verder is beoordeeld of er een redelijke
verhouding bestaat tussen de eis een minimumaantal te hanteren en andere voor-
zorgsmaatregelen.
Daartoe is wetenschappelijke literatuur geraadpleegd en is advies ingewon-
nen bij de volgende deskundigen (voormalige leden van de commissie Hemato-
poietische stamcellen; GR03) : prof. dr JJ Sixma, emeritushoogleraar
hematologie (UMC), dr M Bierings, kinderarts (UMC-WKZ), prof. dr WE
Fibbe, hoogleraar hematologie (LUMC), prof. dr B Löwenberg, hoogleraar
hematologie (EUR) en prof dr AJP Veerman, hoogleraar kindergeneeskunde
(VUMC). Zij hebben tevens een concept van het voorliggende advies beoor-
deeld. Het advies is voorbereid door dr PA Bolhuis, stafmedewerker van de
Gezondheidsraad en vastgesteld door de voorzitter van de raad. Het advies is ter
toetsing voorgelegd aan de Beraadsgroep Geneeskunde van de raad.
1.3 Opbouw van het advies
In hoofdstuk 2 wordt nagegaan wat de relatie is tussen het aantal en de kwaliteit
van medische interventies in het algemeen. In hoofdstuk 3 spitst die vraag zich
toe op allogene stamceltransplantaties bij kinderen: zijn er nieuwe inzichten die
tot andere conclusies leiden over het verband tussen kwantiteit en kwaliteit?
Hoofdstuk 4 is gewijd aan de vraag welke consequenties een geconstateerd ver-
band tussen kwaliteit en kwantiteit moet hebben, uitgaande van het principe van
voorzorg. In hoofdstuk 5 komt de doelmatigheid aan bod. Naast kwaliteit is dit
het tweede criterium in het adviseren over een minimumaantal verrichtingen. In
hoofdstuk 6 wordt ten slotte gewogen wat dit alles betekent voor het geadvi-
seerde minimumaantal allogene stamceltransplantaties bij kinderen, en geeft de
raad zijn aanbeveling.
Inleiding 15
Hoofdstuk 2
Aantal en kwaliteit van medische
interventies
2.1 Onderzoeksgegevens
In de wetenschappelijke literatuur is veel onderzoek beschreven naar een moge-
lijk verband tussen het aantal verrichtingen dat in een centrum of door een arts
wordt gedaan en de uitkomst van die verrichtingen.
Al ruim 25 jaar geleden bleek de mortaliteit van operaties die in een zieken-
huis per jaar 200 maal of vaker werden uitgevoerd, 25 tot 41 procent lager te zijn
dan in ziekenhuizen waar minder vaak werd geopereerd (Luf79). Die empirisch
vastgestelde relatie betrof 12 verschillende operaties in 1498 ziekenhuizen. De
onderzoekers merkten daarbij op dat de sterke verlaging van de mortaliteit een
direct effect van het volume kan zijn, maar dat ook andere factoren een rol kun-
nen spelen, zoals de grotere ervaring van de behandelaars, meer verwijzingen
naar ziekenhuizen met betere resultaten, en het selecteren van patiënten (Luf79).
Het directe verband tussen volume en uitkomst werd ook gevonden in een verge-
lijking van ziekenhuisvolume en het aantal verrichtingen per behandelend arts; in
beide gevallen leverde een groter aantal een beter resultaat (onderzoek van ope-
raties bij 503 662 patiënten; Hug87).
Een meta-analyse van onderzoeken naar 34 verschillende diagnoses en inter-
venties liet zien dat het relatieve sterfterisico in ziekenhuizen en bij behandelaars
met een groot volume 0,87 was in vergelijking met kleine volumes (95-procents
betrouwbaarheidsinterval voor ziekenhuizen 0,85-0,89 en voor artsen 0,81-0,94;
Aantal en kwaliteit van medische interventies 16
Gan03). Uit de analyse bleek het effect vooral op te treden bij gecompliceerde
interventies. Een voorbeeld is de operatie bij heupfracturen: het sterfterisico bij
16 operaties of meer per jaar was 25 procent lager dan bij kleinere aantallen
(onderzoek bij 26 005 patiënten).
Onderzoekers hebben op basis van gegevens over het verband tussen aantal
en kwaliteit geconcludeerd dat het concentreren van interventies met een hoog
risico in de VS duizenden levens per jaar kan besparen (Wei04). Gewezen wordt
bijvoorbeeld op de operaties bij colonkanker, waar de mortaliteit 4,7 procent is
bij minder dan 40 patiënten per jaar en 3,0 procent bij een groter volume, en op
de mortaliteit bij pancreatectomie, die afneemt van 16 tot 4 procent bij toene-
mende aantallen. Als verklaring wordt aangevoerd dat er meer ervaring en meer
kennis is bij teams die veel patiënten behandelen (de onderzoekers noemen onder
meer het pre-operatieve onderzoek). Maar ook andere factoren kunnen een rol
spelen, zoals selectie van patiënten door de arts of omgekeerd.
Deze onderzoeksresultaten hebben geleid tot aanbevelingen over het volume.
Een voorbeeld is de aanbeveling van het American College of Cardiology en de
American Heart Association, die voor percutane coronaire interventies een mini-
mum van 400 gevallen per jaar voorstellen (Smi01).
In Nederland is in het Nationaal Programma Kankerbestrijding gesteld
(NPK04) dat concentratie van de (nadere) diagnostiek en behandeling van zeld-
zame tumoren en complexe, multidisciplinaire oncologische zorg de kwaliteit
van deze zorg ten goede komt.
2.2 Statistisch en oorzakelijk verband
2.2.1 Bewijskracht
Zoals vermeld door verscheidene onderzoekers, is aangetoond dat er verband
bestaat tussen kwaliteit en kwantiteit (2.1). In veel gevallen is dat het meest dui-
delijk bij gecompliceerde interventies, in de vorm van een aanzienlijk hogere
mortaliteit in centra met kleine aantallen patiënten. Het bestaan van dat statisti-
sche verband bewijst echter niet dat een kleiner aantal patiënten noodzakelijker-
wijs tot een hogere sterfte leidt. In de eerste plaats is het denkbaar dat in een
klein centrum een arts met veel ervaring, opgedaan in grotere centra, aanwezig is
en dat hij of zij alle mogelijke maatregelen neemt om tot een optimaal resultaat te
komen. In de tweede plaats is het mogelijk dat een mindere kwaliteit van de
behandelingen als gevolg heeft dat er minder patiënten naar het betreffende cen-
trum worden verwezen. Dat effect kan optreden als gegevens over de uitkomsten
van behandelingen publiek bekend zijn, maar ook als alleen de beroepsgroep op
Aantal en kwaliteit van medische interventies 17
de hoogte is. Een centrum met een hoog volume kan daardoor in de loop van de
tijd het aantal patiënten zien dalen. De hogere sterfte in kleine centra die uit
onderzoek naar voren komt treedt dus niet noodzakelijkerwijs in alle gevallen op.
Toch is dat wel het universele beeld. Welke verklaring is daarvoor te geven?
2.2.2 Verklaring van betere resultaten
Van de verklaringen voor het verband tussen kwaliteit en kwantiteit is de meest
voor de hand liggende dat de deskundigheid van de behandelende artsen is toege-
nomen door de ervaring met de betreffende interventie. Die deskundigheid
betreft zowel theoretische aspecten (kennis over techniek en resultaten, selectie-
procedure) als praktische aspecten (vaardigheid) van de therapie. Het idee dat
ervaring leidt tot betere resultaten wordt ondersteund door het gegeven dat het
verband tussen een hoger aantal en een betere uitkomst ook wordt gevonden bij
onderzoek naar het aantal patiënten per behandelend arts en niet alleen per cen-
trum (Gan03, Lob05).
Een tweede mogelijkheid is dat de ervaring zich vertaalt in een betere aanpak
van het behandelend team als geheel, waartoe ook de peri- en postoperatieve
zorg behoren. Er zijn echter te weinig onderzoeksgegevens om onderscheid te
maken tussen behandelend arts en behandelend team. Voor de vraag naar een
minimumaantal per centrum is dat van ondergeschikt belang.
Het verband tussen lagere mortaliteit en hogere volumes is zoals vermeld
sterker bij gecompliceerde interventies (Gan03). Dit zou erop wijzen dat voor
relatief eenvoudige ingrepen een standaardopleiding voldoende is om goede
resultaten te behalen, maar dat het bij ingrepen waaraan veel risico's zijn verbon-
den nodig is over ruime ervaring te beschikken (Luf79, Wei04). In dit verband
wordt wel gesproken van een leercurve.
Aantal en kwaliteit van medische interventies 18
Hoofdstuk 3
Aantal en kwaliteit van stamceltrans-
plantaties
3.1 Onderzoeksgegevens
3.1.1 Aantallen en uitkomsten
Het verband tussen kwaliteit en kwantiteit is voor verrichtingen in het algemeen
uitgebreid gedocumenteerd, zo bleek in het vorige hoofdstuk. Wat is bekend als
het gaat om dit verband bij een complexe verrichting als een stamceltransplanta-
tie?
De relatie tussen het aantal stamceltransplantaties en de uitkomst is diverse
malen onderzocht. Uit gegevens van de International Bone Marrow Transplant
Registry over 1313 leukemiepatiënten waarbij een transplantatie met stamcellen
van een HLA-identieke broer of zus werd gedaan, bleek in 1992 de mortaliteit in
centra met 6 of minder transplantaties per jaar ruim 1,5 maal hoger dan in grotere
centra (Hor92). Ook bij transplantaties met stamcellen van niet-gerelateerde
donors was de overleving significant lager in kleinere centra (How93). In Japan
is onderzocht wat het verband was tussen de overleving van ruim drieduizend
patiënten bij wie allogene stamceltransplantaties waren verricht tussen 1991 en
1997 en het aantal behandelingen in het betreffende centrum (Mat00). Drie groe-
pen patiënten werden onderscheiden: laag volume per centrum (75). De kans binnen 100 dagen te overlijden
was in de eerste twee groepen 40 respectievelijk 20 procent hoger dan in de
Aantal en kwaliteit van stamceltransplantaties 19
groep met een hoog volume (95-procents betrouwbaarheidsinterval 1,08-1,80
resp. 0,96-1,51).
In Europa is het volume-effect eveneens vastgesteld en vergeleken met het
effect op de mortaliteit van andere factoren, zoals de leeftijd van de patiënt (allo-
gene stamceltransplantaties bij 522 patiënten met acute myeloide leukemie;
Fra00). Het volume bleek de meest significante parameter (p=0,001). Het rela-
tieve risico om te overlijden was 0,5 in centra met een groot volume (gedefini-
eerd als 352 of meer transplantaties in 8 jaar; Fra00). De bevindingen zijn
samengevat: het verband tussen een groter volume en een betere uitkomst is
reproduceerbaar; die uitkomst betreft de mortaliteit, het falen van de behandeling
en de overleving op termijn; over andere factoren die de uitkomst beïnvloeden is
weinig bekend, terwijl die wel kunnen samenhangen met het volume (Lob03).
Ook bij transplantaties met stamcellen uit navelstrengbloed bij kinderen met
acute lymfatische leukemie bleek het aantal een belangrijke factor (Glu04).
Uit een overzicht van de resultaten in 163 centra in de VS bleek dat patiënten
die een allogene stamceltransplantatie ondergingen bij een volume per behande-
lend arts van meer dan 20 patiënten per jaar, de kans te overlijden binnen 100
dagen 33 procent lager was dan in centra met een lager volume (Lob05). De
onderzoekers wijzen erop dat de volumes voor pediatrische stamceltransplanta-
ties over het algemeen laag zijn.
In discussies over kwaliteitsindicatoren voor transplantatieprogramma's
wordt uiteraard gewezen op het belang van andere factoren dan volume, zoals
een goede training van de behandelende artsen (LeM05, Lob05). Ook wordt het
belang van accreditatie genoemd (hoewel geen verband tussen accrediteren en
overleving kon worden gevonden; Lob05). Voorts wordt er gewezen op de grote
variatie in uitkomst die optreedt bij kleine aantallen patiënten. Het is daardoor
moeilijk significante relaties vast te stellen op grond waarvan een kwaliteitsbe-
leid kan worden gevoerd (zie 4.2).
3.1.2 Ernst en complexiteit
Allogene stamceltransplantaties zijn risicovolle interventies. Een overzicht van
de mortaliteit in 183 centra in de Verenigde Staten waar volwassen patiënten
deze behandeling ontvingen, geeft gemiddelde sterftecijfers van tien tot veertig
procent (Lob05). De cijfers variëren met de aard en het stadium van de ziekte (de
onderzoekers onderscheiden patiëntengroepen met een hoog en een laag risico).
Ook bij kinderen met de meest frequent voorkomende indicatie voor een allo-
gene stamceltransplantatie (acute lymfatische leukemie) bedraagt de mortaliteit
tientallen procenten (Kli04, Afi05, Red05). De ernst van de complicaties is in de
Aantal en kwaliteit van stamceltransplantaties 20
afgelopen jaren niet afgenomen (Pet05a). Graft-versus-host disease (immuunre-
acties van getransplanteerde cellen tegen weefsels van de patiënt) is nog steeds
een levensbedreigende complicatie die bij veel patiënten optreedt (Var05). Naar
de oorzaken van die reacties wordt nog veel onderzoek gedaan (Pet05b).
De complexiteit van allogene stamceltransplantaties en de daarbij te ver-
wachten problemen zijn bij kinderen niet veel anders dan bij volwassenen. Ook
is die complexiteit in de loop van de tijd niet verminderd. Aan de behandelings-
mogelijkheden zijn methodes toegevoegd om immuunreacties tegen te gaan,
zoals T-celdepletie, waarbij een bepaalde fractie van de donorcellen wordt ver-
minderd, en donor-lymfocyten-infusies, waarbij cellen van de donor worden
gebruikt om immuunreacties tegen tumorcellen te verkrijgen of te versterken
(GR03). Voorts is het indicatiegebied verruimd, met onder meer ernstige, zeld-
zame stofwisselingsziektes waarvoor specifieke kennis vereist is. Bij kleine aan-
tallen per diagnose moet een centrum over langjarige ervaring beschikken om
voor elk van de betreffende aandoeningen voldoende expertise op te bouwen.
Het doorlopen van een leercurve is een noodzakelijke voorwaarde voor het berei-
ken van resultaten die de toets der kritiek kunnen doorstaan (GR01a).
3.2 Internationale aanbevelingen
Vanwege het verband tussen kwantiteit en kwaliteit zijn internationaal aanbeve-
lingen gedaan voor minimumaantallen stamceltransplantaties, of worden uit oog-
punt van kwaliteit en doelmatigheid bepaalde regels gehanteerd. In de VS zijn
weliswaar geen aanbevelingen gepubliceerd voor allogene stamceltransplanta-
ties, maar zijn er wel regels die in de dichter bevolkte gebieden concentratie van
transplantatieprogramma's bevorderen. Om een licentie te verkrijgen dient er bij-
voorbeeld één `program director' te zijn:
A clinical program that includes non-contiguous institutions in the same metropolitan area shall have
a single Program Director, common protocols, staff training, quality assessment systems, review of
clinical results and evidence of frequent, regular interaction by all members of the multidisciplinary
team (LICENSURE REGULATIONS: HEMATOPOIETIC PROGENITOR/STEM CELL TRANS-
PLANTATION PROGRAM http://www.mass.gov/dph/dhcq/pdfs/bmtfin.pdf ).
Het noemen van een bepaald aantal zou betekenen dat in dunbevolkte gebieden
de afstand tot een centrum onaanvaardbaar hoog kan worden (Bir03).
In Europa is door het JACIE (The Joint Accredition Committee of ISCT-
EBMT) voor accreditatie als eis gesteld dat in het voorafgaande jaar transplanta-
ties zijn gedaan bij minimaal 10 nieuwe patiënten (of bij 4 volwassenen en 4 kin-
Aantal en kwaliteit van stamceltransplantaties 21
deren in geval van gecombineerde programma's; JAC03). Het voldoen aan de
getalscriteria betekent niet dat automatisch accreditatie volgt. Daarvoor worden
bepaalde kwaliteitseisen gesteld waarop vanuit het JACIE een inspectie plaats-
vindt. Zes Nederlandse centra zijn bij het JACIE geaccrediteerd.
Het verlagen van het eerder door de Gezondheidsraad aanbevolen minimum-
aantal van 20 voor allogene stamceltransplantaties bij kinderen tot het JACIE-
minimum van 10 opent de mogelijkheid om het aantal centra voor allogene stam-
celtransplantaties bij kinderen uit te breiden tot vijf of meer. De door het JACIE
genoemde combinatie van transplantaties bij 4 volwassenen en 4 kinderen maakt
nog meer uitbreiding mogelijk.
Deze ontwikkeling heeft echter weinig voordelen, en een aantal belangrijke
nadelen. De aan een verlaging van het minimumaantal tot bijvoorbeeld 10 ver-
bonden bezwaren worden toegelicht in hoofdstuk 4 en 5. Een voordeel is de ver-
korting van de afstand tussen patiënt en ziekenhuis, omdat de verrichting op
basis van de JACIE-aantallen in vrijwel alle academische ziekenhuizen mogelijk
zou worden.
Aantal en kwaliteit van stamceltransplantaties 22
Hoofdstuk 4
Verdunningseffecten
De samenhang tussen een hogere sterfte en lagere patiëntenaantallen is welis-
waar bewezen, maar dat wil niet zeggen dat lagere aantallen altijd tot meer
sterfte leiden. Dat roept de vraag op of het geconstateerde verband de eis van een
minimumaantal wel kan rechtvaardigen.
Eisen ter bescherming van de veiligheid van burgers vindt men op velerlei
gebied. Om voedselveiligheid te bevorderen wordt bijvoorbeeld het gebruik van
bepaalde producten verboden of slechts voorwaardelijk toegestaan als er aanwij-
zingen zijn voor besmettingsgevaar, ook als een juiste bereidingswijze dat gevaar
zou ondervangen. Verkeersregels worden veelal verordonneerd in de verwach-
ting dat het aantal verkeersongelukken afneemt, ook als een correct verkeersge-
drag deze maatregelen overbodig zou maken. Een voorbeeld uit de
gezondheidszorg is de regel dat bloedtransfusies niet worden gedaan met bloed
van een donor die na 1985 een bloedtransfusie heeft ontvangen (destijds aanbe-
volen door de Gezondheidsraad; GR01b).
Om dergelijke eisen te rechtvaardigen, dient er sprake te zijn van aanzienlijke
risico's en moeten de maatregelen in een redelijke verhouding staan tot de ernst
en ook tot andere maatregelen. Voorts moeten de er aan gerelateerde kosten en
baten in overweging worden genomen (de doelmatigheid; zie hoofdstuk 5).
Het risicovolle karakter is in het geval van allogene stamceltransplantaties
onomstreden: het gaat om een interventie met een hoge morbiditeit en mortali-
teit. Ook is uit de onderzoeksgegevens aannemelijk dat aan kleinere aantallen
Verdunningseffecten 23
allogene stamceltransplantaties per centrum hogere risico's verbonden zijn (zie
3.1).
De meest directe vergelijking ter beoordeling van de redelijke verhouding tot
andere regels is te maken door de kwaliteitscriteria voor allogene stamceltrans-
plantaties bij volwassenen te bezien. De Gezondheidsraad heeft aanbevolen om
daar het minimumaantal van 25 per jaar per centrum te hanteren (GR94, GR01a).
Gezien de overeenkomst in risico's en de complexiteit van stamceltransplantaties
bij kinderen en volwassenen strookt het aantal van 20 voor kinderen met die aan-
beveling.
Een verlaging van dat aantal heeft verschillende zogenaamde verdunningsef-
fecten die de veiligheid negatief kunnen beïnvloeden. Verdunning leidt in de eer-
ste plaats tot vermindering van de expertise van het behandelend team. Dat effect
treedt direct op doordat minder ervaring wordt opgedaan, en indirect doordat
meer aandacht en tijd aan andere onderwerpen besteed zal moeten worden (zoals
aan bijscholing en overleg met collega's over andere zaken dan de bewuste inter-
ventie). Dat effect speelt des te meer omdat zoals eerder vermeld (3.1.2) de allo-
gene stamceltransplantaties bij kinderen een heterogeen karakter hebben. Er zijn
uiteenlopende indicaties die veelal een specifieke aanpak vergen. Sommige indi-
caties komen zo weinig voor dat te overwegen is om de uitvoering tot één cen-
trum te beperken.
In de tweede plaats heeft verdunning consequenties voor het kwaliteitsbeleid.
Voor het voeren van dat beleid is inzicht nodig in de factoren die de uitkomsten
van interventies bepalen. Bij kleine aantallen leveren statistische analyses van
die factoren relatief weinig op (eventuele relaties tussen bepaalde factoren en
ongunstige uitkomsten bereiken geen statistische significantie en zijn dan niet te
onderscheiden van toevalstreffers). Ook in geval van stamceltransplantaties
nemen de betrouwbaarheidsintervallen snel toe bij kleine aantallen (LeM05). In
een centrum met kleine aantallen interventies wijzen statistische analyses dus
niet of minder snel uit wat de oorzakelijke omstandigheden van slechte uitkom-
sten zijn.
Verdunningseffecten 24
Hoofdstuk 5
Aantal stamceltransplantaties en
doelmatigheid
5.1 Doelmatig door volume
Kwaliteit is uiteraard een belangrijk criterium bij advisering over een minimum-
aantal stamceltransplantaties bij kinderen per centrum. Maar ook doelmatigheid
is een overweging.
Beoordeling van de doelmatigheid in de zin van kosteneffectiviteit vergt de
vergelijking van de kosten en baten van twee (of meer) methodes, bijvoorbeeld
medicijn versus placebo, of chemotherapie versus bestraling (of versus beide). In
het geval van een minimumaantal interventies gaat het om de vergelijking van
twee aantallen of van een bepaald aantal met het ontbreken van een minimum.
Het ontbreekt echter aan getalsmatige gegevens die nodig zijn voor een
kwantitatieve analyse van de doelmatigheid van verschillende aantallen stamcel-
transplantaties (dat betreft niet alleen de lopende personele en materiële kosten,
maar ook de kosten en baten gerelateerd aan voor kwaliteit gecorrigeerde gewon-
nen levensjaren). Wel is een kwalitatieve analyse mogelijk.
De voorzieningen die nodig zijn voor stamceltransplantaties zijn duur (hoog
opgeleid personeel, 24-uursdiensten, laboratoriumfaciliteiten, zie ook bijlage B).
De inzet van deze voorzieningen is minder efficiënt als er periodes zijn waarin
zij niet gebruikt worden. Dit kan ertoe leiden dat de kosten per verrichting dalen
bij hogere aantallen. Ook overheadkosten zijn veelal lager bij verdeling over
meer verrichtingen.
Aantal stamceltransplantaties en doelmatigheid 25
Voor het beoordelen van de doelmatigheid van allogene stamceltransplanta-
ties is van belang dat de morbiditeit en mortaliteit relatief hoog zijn. Daardoor
zal verbetering van de uitkomst de doelmatigheid relatief sterk doen stijgen (de
eerder genoemde verschillen tussen centra met een hoog en een laag volume cor-
responderen met een aanzienlijk verschil in gewonnen levensjaren en kwaliteit
van leven). Zowel wat de kosten als de baten betreft is de doelmatigheid van
allogene stamceltransplantaties dus gebaat bij een hoog volume.
5.2 Doelmatig door link met onderzoek
De kwaliteit en doelmatigheid van gecompliceerde interventies zullen in veel
gevallen toenemen als deelgenomen wordt aan wetenschappelijk onderzoek. De
behandelaars leveren een bijdrage aan dat onderzoek, en daarmee aan meer
inzicht in de problemen rond de interventie in kwestie en aan eventuele verbete-
ringen van de toegepaste methodes. Het gaat onder meer om onderzoek naar de
invloed van verschillen in immuunsysteem tussen donor en ontvanger, de snel-
heid waarmee stamcellen `aanslaan', de incidentie van graft-versus-host disease,
en de overlevingsduur (GR01a, Pet05a).
Ook leidt deelname aan wetenschappelijk onderzoek ertoe dat nieuwe inzich-
ten de behandelaar/onderzoeker snel bereiken (bijvoorbeeld door overleg met
andere onderzoekers). Voor het doen van onderzoek naar een gecompliceerde
interventie is van belang dat het aantal verrichtingen waar de onderzoeker bij
betrokken is niet te laag is. Voor de onderbouwing van wetenschappelijke uit-
spraken is immers onder meer de reproduceerbaarheid van de te publiceren gege-
vens van belang.
De deelname aan onderzoek verhoogt dus veelal de doelmatigheid van de
gecompliceerde interventies, en omgekeerd verhoogt een groter aantal verrich-
tingen de doelmatigheid van het wetenschappelijk onderzoek.
Aantal stamceltransplantaties en doelmatigheid 26
Hoofdstuk 6
Conclusies
Voor de beoordeling van een minimumaantal als kwaliteitscriterium voor centra
waar allogene stamceltransplantaties worden verricht zijn verschillende onder-
zoeksgegevens van belang. Uit onderzoek naar deze transplantaties zijn de vol-
gende conclusies te trekken:
1 bij allogene stamceltransplantaties treedt een aanzienlijke morbiditeit en
mortaliteit op; het zijn risicovolle interventies, zowel bij volwassenen als bij
kinderen
2 uit onderzoek blijkt een statistisch verband tussen kwantiteit en kwaliteit; een
kleiner aantal verrichtingen gaat samen met een hogere morbiditeit en morta-
liteit
3 er zijn geen nieuwe ontwikkelingen op grond waarvan de risico's van de
interventies zijn afgenomen
4 de complexiteit van de verrichtingen is juist toegenomen.
Een minimumaantal blijft dus een belangrijk kwaliteitscriterium. Wat is uit het
oogpunt van kwaliteit dan het aantal stamceltransplantaties bij kinderen dat per
centrum minimaal verricht moet worden? Zijn er redenen om het eerder geadvi-
seerde getal van 20 te verlagen?
De ernst van de complicaties bij allogene stamceltransplantaties bij kinderen
is in de afgelopen jaren niet afgenomen. Er is wat dat betreft dan ook geen reden
om het aanbevolen minimumaantal verrichtingen per jaar per centrum te verla-
Conclusies 27
gen. De complexiteit is eerder toegenomen dan verminderd. Ook dat geeft dus
geen reden om aan een lager getal te denken.
Een scherpe getalsmatige normering is echter moeilijk te geven (GR01a). Uit
oogpunt van veiligheid en kwaliteit ligt het getal 25 dat voor volwassenen wordt
aanbevolen in de rede; er is echter geen bewijs voorhanden dat bijvoorbeeld het
getal 20 onaanvaardbare gevolgen zou hebben. Ook is er geen bewijs dat het
getal 30 tot nog betere resultaten zou leiden. De in hoofdstuk 2 en 3 besproken
toename in mortaliteit en morbiditeit bij kleiner wordende aantallen nodigt ech-
ter niet uit tot verlaging van het getalscriterium. Ook is uit inventariserend onder-
zoek gebleken dat de resultaten van centra met minder dan 20 stamcel-
transplantaties per jaar sterk fluctueren. Die schommelingen bemoeilijken het
kwaliteitsbeleid, hetgeen ook een argument is om het minimumaantal niet te ver-
lagen.
Voor de beoordeling van het aantal dat door het JACIE gehanteerd wordt om
voor accreditatie in aanmerking te komen, is van belang dat er in Europa, evenals
in de Verenigde Staten (zie 3.2), ook in dunbevolkte gebieden centra voor stam-
celtransplantaties zijn. Een hoger aantal zou ertoe leiden dat de zorg daar in som-
mige gebieden vrijwel onbereikbaar wordt. In Nederland heeft het hanteren van
een minimumaantal van 20 echter niet tot gevolg dat de afstand tussen patiënt en
behandelingscentrum onaanvaardbaar hoog wordt. Daarbij zij aangetekend dat
stamceltransplantaties geen spoedeisende interventies zijn. Het door het JACIE
gehanteerde lagere aantal biedt dus weinig voordeel, maar wel nadelen, in het
bijzonder vermindering in ervaring per centrum. Overigens memoreert de raad
nadrukkelijk het belang van de andere aanbevolen criteria voor centra waar allo-
gene stamceltransplantaties worden verricht (zie bijlage B).
Slotconclusie
Met het oog op de inperking van risico's voor de patiënt, maar ook op de bevor-
dering van doelmatigheid van de relatief kostbare verrichtingen, de betere per-
spectieven voor wetenschappelijk onderzoek en de ruimere mogelijkheid een
kwaliteitsbeleid te voeren, beveelt de raad aan om het minimumaantal allogene
stamceltransplantaties bij kinderen per jaar per centrum te handhaven op 20.
Conclusies 28
Literatuur
Afi05 Afify Z, Hunt L, Green A, Guttridge M, Cornish J, Oakhill A. Factors affecting the outcome of stem
cell transplantation from unrelated donors for childhood acute lymphoblastic leukemia in third
remission. Bone Marrow Transplant. 2005; 35(11): 1041-7.
Bir03 Birkmeyer JD, Siewers AE, Marth NJ, Goodman DC. Regionalization of high-risk surgery and
implications for patient travel times. JAMA. 2003; 290(20): 2703-8.
Fra00 Frassoni F, Labopin M, Powles R, Mary JY, Arcese W, Bacigalupo A, Bunjes D,Gluckman E, Ruutu
T, Schaefer UW, Sierra J, Vernant JP, Willemze R, de Witte T, Gorin NC. Effect of centre on outcome
of bone-marrow transplantation for acute myeloid leukaemia. Acute Leukaemia Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet. 2000; 355(9213): 1393-8.
Gan03 Gandjour A, Bannenberg A, Lauterbach KW. Threshold volumes associated with higher survival in
health care: a systematic review. Med Care. 2003; 41(10): 1129-41.
Glu04 Gluckman E, Rocha V. Cord blood transplantation for children with acute leukaemia: a Eurocord
registry analysis. Blood Cells Mol Dis. 2004 Nov-Dec;33(3): 271-3.
GR87 Gezondheidsraad 1987. Advies inzake beenmergtransplantatie. Den Haag: Gezondheidsraad, 1987.
GR94 Gezondheidsraad 1994. Allogene beenmergtransplantatie. Een behoefteraming tot het jaar 2000. Den
Haag: Gezondheidsraad, 1994.
GR01a Gezondheidsraad 2001a. Kanttekeningen bij ontwerp-planningsbesluit hemopoëtische
stamceltransplantatie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001; publicatie nr 2001/15.
GR01b Gezondheidsraad. Variant van de ziekte van Creutsveldt-Jakob en bloedtransfusie. Den Haag:
Gezondheidsraad, 2001b; publicatie nr 2001/02.
GR02 Gezondheidsraad 2002. Stamcellen voor weefselherstel: Onderzoek naar therapie met somatische en
embryonale stamcellen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2002; publicatie nr 2002/09.
Literatuur 29
GR03 Gezondheidsraad 2003. Hematopoietische stamcellen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003. publicatie
nr 2003/17.
Hor92 Horowitz MM, Przepiorka D, Champlin RE, Gale RP, Gratwohl A, Herzig RH,Prentice HG, Rimm
AA, Ringden O, Bortin MM. Should HLA-identical sibling bone marrow transplants for leukemia be
restricted to large centers? Blood. 1992; 79(10): 2771-4.
How93 Hows J, Bradley BA, Gore S, Downie T, Howard M, Gluckman E. Prospective evaluation of
unrelated donor bone marrow transplantation. The International Marrow Unrelated Search and
Transplant (IMUST) Study. Bone Marrow Transplant. 1993; 12(4): 371-80.
Hug87 Hughes RG, Hunt SS, Luft HS. Effects of surgeon volume and hospital volume on quality of care in
hospitals. Med Care. 1987; 25(6): 489-503.
JAC03 JACIE. Standards for haemotopoietic progenitor cell collection, processing & transplantation. The
Joint Accreditation Committee of ISCT-EBMT. Second edition, 2003.
Kli04 Klingebiel T, Handgretinger R, Lang P, Bader P, Niethammer D. Haploidentical transplantation for
acute lymphoblastic leukemia in childhood. Blood Rev. 2004 Sep; 18(3): 181-92.
LeM05 LeMaistre CF, Loberiza FR Jr. What is quality in a transplant program? Biol Blood Marrow
Transplant. 2005; 11(4): 241-6.
Lob03 Loberiza FR Jr, Serna DS, Horowitz MM, Rizzo JD. Transplant center characteristics and clinical
outcomes after hematopoietic stem cell transplantation: what do we know? Bone Marrow Transplant.
2003; 31(6): 417-21.
Lob05 Loberiza FR Jr, Zhang MJ, Lee SJ, Klein JP, LeMaistre CF, Serna DS, Eapen M, Bredeson CN,
Horowitz MM, Rizzo JD. Association of transplant center and physician factors on mortality after
hematopoietic stem cell transplantation in the United States. Blood. 2005; 105(7): 2979-87.
Luf79 Luft HS, Bunker JP, Enthoven AC. Should operations be regionalized? The empirical relation
between surgical volume and mortality. N Engl J Med. 1979; 301(25): 1364-9.
Mat00 Matsuo K, Hamajima N, Morishima Y, Harada M. Hospital capacity and post-transplant survival
after allogeneic bone marrow transplantation: analysis of data from the Japan Society for
Hematopoietic Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2000; 26(10): 1061-7.
NPK04 Nationaal Programma Kankerbestrijding. Deel I. Visie en samenvatting. NPK 2005-2010, Den Haag
2004.
Pet01a Peters C, Schrauder A, Schrappe M, von Stackelberg A, Stary J, Yaniv I, Gadner H, Klingebiel T;
BFM Study Group, the IBFM-Study Group and the Paediatric Disease Working Party of the EBMT.
Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukaemia:
the BFM/IBFM/EBMT concepts. Bone Marrow Transplant. 2005;35 Suppl 1: S9-11.
Pet01b Petersdorf EW, Malkki M. Human leukocyte antigen matching in unrelated donor hematopoietic cell
transplantation. Semin Hematol. 2005 Apr; 42(2): 76-84.
Red05 Redaelli A, Laskin BL, Stephens JM, Botteman MF, Pashos CL. A systematic literature review of the
clinical and epidemiological burden of acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Eur J Cancer Care
(Engl). 2005; 14(1): 53-62.
Literatuur 30
Smi01 Smith SC Jr, Dove JT, Jacobs AK, Kennedy JW, Kereiakes D, Kern MJ, Kuntz RE,Popma JJ, Schaff
HV, Williams DO, Gibbons RJ, Alpert JP, Eagle KA, Faxon DP,Fuster V, Gardner TJ, Gregoratos G,
Russell RO, Smith SC Jr; American College of Cardiology/American Heart Association task force on
practice guidelines (Committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary
angioplasty); Society for Cardiac Angiography and Interventions. ACC/AHA guidelines for
percutaneous coronary intervention (revision of the 1993 PTCA guidelines)-executive summary: a
report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice
guidelines (Committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary
angioplasty) endorsed by the Society for Cardiac Angiography and Interventions. Circulation. 2001;
103(24): 3019-41.
Var05 Vargas-Diez E, Garcia-Diez A, Marin A, Fernandez-Herrera J. Life-threatening graft-vs-host disease.
Clin Dermatol. 2005; 23(3): 285-300.
Wei04 Weitz J, Koch M, Friess H, Buchler MW. Impact of volume and specialization for cancer surgery. Dig
Surg. 2004; 21(4): 253-61.
Literatuur 31
A De adviesaanvraag
B Kwaliteitscriteria voor centra voor stamceltransplantaties (advies 2003)
Bijlagen
32
Bijlage A
De Adviesaanvraag
Op 27 april 2005 richtte de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport zich
tot de Voorzitter van de Gezondheidsraad met het volgende verzoek om advies
(briefkenmerk CZ/IZ/2580592):
In september 2003 bracht u het advies Haematopoietische stamcellen uit. Dit advies heeft mede een
rol gespeeld bij de behandeling van de vergunningaanvraag van het UMC St, Radboud voor het ver-
richten van allogene stamceltransplantaties bij kinderen. Na mijn besluit tot afwijzing van de ver-
gunning diende het UMC St. Radboud op 20 juli 2004 een bezwaarschrift in. Op advies van de
VWS-commissie bezwaarschriften Awb heb ik besloten om mijn besluit in heroverweging te
nemen. Ik heb het UMC St. Radboud schriftelijk daarvan in kennis (zie bijgaande brief).
Bij de heroverweging van mijn besluit zal ik me beperken tot de vraag of het UMC St. Radboud
voldoet aan de minimum omvang van het aantal allogene stamceltransplantaties bij kinderen. In het
verlengde daarvan vraag ik u een aanvullend advies uit te brengen over het minimum aantal allo-
gene transplantaties bij kinderen, waar een centrum vanuit het oogpunt van kwaliteit, ervaring en
doelmatigheid aan dient te voldoen. Ik verzoek u daarbij ook de normen van het JACIE te betrek-
ken bij uw studie naar de (internationale) stand van de wetenschap.
Ik verzoek u mij te berichten over de termijn waarbinnen uw advies zal zijn uitgebracht.
Hoogachtend,
de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.
De Adviesaanvraag 33
Bijlage B
Kwaliteitscriteria voor centra voor
stamceltransplantaties (advies 2003)
De Gezondheidsraad heeft in 1987 een advies over beenmergtransplantatie uitge-
bracht waarin eisen zijn geformuleerd waaraan transplantatie-centra dienen te
voldoen (GR87). In de adviezen van 1994 en 1995 zijn deze eisen overgenomen
(GR94, GR95).
De commissie acht die criteria nog steeds van toepassing, met de volgende
aanvullingen. Waar gesproken werd over beenmergtransplantaties dient nu stam-
celtransplantaties te worden gelezen. Behalve internisten-hematoloog, zouden
ook internisten-oncoloog met transplantatie-ervaring de beschikbaarheidseis
kunnen vervullen in geval van autologe transplantaties. Voorts dient de mogelijk-
heid te bestaan longartsen te consulteren. Ook acht de commissie de aanwezig-
heid van laboratoria voor moleculaire diagnostiek en immunofenotypering een
aanvullend vereiste.
De lijst van criteria luidt derhalve:
· Beschikbaarheid van vier internisten-hematoloog en/of internisten-oncoloog
(centrum voor volwassen patiënten)
· Beschikbaarheid van vier kinderartsen-hematoloog en/of kinderartsen-onco-
loog (kinder-stamceltransplantatiecentrum)
· 24-uursdienst hematologen en/of oncologen
· Intensieve ondersteuning door medisch-microbiologen met ervaring in pro-
blemen door gestoorde afweer
Kwaliteitscriteria voor centra voor stamceltransplantaties (advies 2003) 34
· Routine- en research-laboratoriumfaciliteiten (bacteriologie, virologie,
mycologie, parasitologie)
· Speciale aandacht voor de epidemiologie van ziekenhuisinfecties en beleid
inzake hygiëne en therapie
· Afdeling radiotherapie met mogelijkheid van lichaamsbestraling; onder-
zoeksfaciliteiten voor radiobiologie en -fysica
· Faciliteiten voor cytaferese, bestraling van bloedproducten en bereiding van
speciële bloedproducten in de directe nabijheid
· Aanwezigheid van laboratoria voor: pathologie/immunologie, immuno-
hematologie en -fenotypering, cytogenetica en moleculaire diagnostiek,
beenmergkweken en het bewerken van beenmerg, en transplantatie-serologie
· Ziekenhuisapotheek gespecialiseerd in kinetiek van cytostatica en antibio-
tica-beleid
· In transplantatie gespecialiseerde verpleegkundigen
· Beschermende isolatie-verpleging
· Diëtisten (steriele /bacterie-arme voeding)
· Neurologen en longartsen (consultatief)
· Psychosociale begeleiding patiënten
· Systeem voor kwaliteitscontrole
· Continue evaluatie van de klinische resultaten van stamceltransplantatie in
landelijk verband.
Kwaliteitscriteria voor centra voor stamceltransplantaties (advies 2003) 35
Gezondheidsraad