Wet bevolkingsonderzoek:
proefbevolkingsonderzoek
naar darmkanker
Gezondheidsraad Voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp : aanbieding advies `Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek
naar darmkanker'
Uw kenmerk : PG/ZP 2 602 825
Ons kenmerk : U1129/WvV/272
Bijlagen : 1
Datum : 3 november 2005
Mijnheer de minister,
Op 25 juli 2005 vroeg u de Gezondheidsraad om advies, op grond van de Wet op
het bevolkingsonderzoek (WBO), over een vergunningaanvraag van het UMC St
Radboud te Nijmegen en de Stichting Kankerpreventie IKA te Amsterdam. De
aanvraag betreft een wetenschappelijk onderzoek naar de haalbaarheid van
bevolkingsonderzoek naar darmkanker met een test op onzichtbare sporen bloed
in de ontlasting. De aanvraag is in augustus 2005 in aangepaste vorm opnieuw
ingediend.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de
Gezondheidsraad.
Hoogachtend,
Prof. dr JA Knottnerus
Bezoekadres Postadres
Parnassusplein 5 Postbus 16052
2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag
Telefoon (070) 340 6640 Telefax (070) 340 75 23
E-mail: wa.van.veen@gr.nl www.gr.nl
Wet bevolkingsonderzoek:
proefbevolkingsonderzoek
naar darmkanker
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2005/03WBO, Den Haag, 3 november 2005
De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement `voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid' (art. 21 Gezondheids-
wet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur &
Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het
gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang
kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van op persoonlijke titel
benoemde Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
tussen de leden van het netwerk.
U kunt deze publicatie downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar
darmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2005; publicatie nr 2005/03WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 90-5549-578-6
Inhoud
1 Inleiding 9
1.1 Vraagstelling 9
1.2 Relevantie 10
1.3 Wet op het Bevolkingsonderzoek 11
1.4 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek 12
2 Toetsing vergunningaanvraag 13
2.1 Projectvoorstel 13
2.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid 15
2.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 19
2.4 Nut en risico 22
2.5 Belang van de volksgezondheid 24
3 Conclusie 25
Literatuur 27
Bijlage 33
A De commissie 35
Inhoud 7
8 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Hoofdstuk 1
Inleiding
1.1 Vraagstelling
Kanker van de dikke darm (colon) of endeldarm (rectum) hier kortweg aange-
duid als darmkanker is een belangrijk gezondheidsprobleem. De uitkomsten
van buitenlandse experimenten geven overtuigend aan dat sterfte aan darmkan-
ker verminderd kan worden met screening op sporen bloed in ontlasting met een
fecal occult blood test: de zogenoemde FOBT-screening.
Voor FOBT-screening zijn verschillende testvarianten beschikbaar. Hemoc-
cult is de standaardtest, die al dertig jaar wordt gebruikt en peroxidase aantoont
op een met guajakhars geïmpregneerd kaartje. Daarnaast zijn er nu immunoche-
mische FOBTs, die humaan hemoglobine aantonen, de zuurstof transporterende
kleurstof in rode bloedcellen. Bovendien zijn er behalve FOBT andere methoden
voor screening op darmkanker, zoals sigmoïdoscopie en colonoscopie. Dit zijn
kijkonderzoeken met een endoscoop die via de anus wordt ingebracht. De ver-
wachting is dat daarmee een grotere daling in sterfte aan darmkanker valt te
bereiken dan met FOBT. Of dit inderdaad zo is, moet nog blijken. Ook van
andere voor- en nadelen van de verschillende screeningsmogelijkheden staat nog
niet vast hoe zwaar zij wegen. Dat zal voor een deel proefondervindelijk moeten
blijken. Op dit moment is FOBT de enige aangetoond effectieve benadering.
De keus tussen FOBT-varianten (en tussen FOBT en sigmoïdoscopie of een
ander alternatief) zal sterk afhangen van de te verwachten mate van deelname
Inleiding 9
aan het bevolkingsonderzoek (deelnamegraad), de mogelijkheid om de colonos-
copiecapaciteit uit te breiden voor de diagnostiek na een `positieve' (afwijkende)
uitkomst van de screening, en de kosten. Deze factoren kunnen per land verschil-
len. Daarom wordt geadviseerd om in Nederland haalbaarheidsonderzoek te
doen voordat besloten wordt over het invoeren van landelijk bevolkingsonder-
zoek (Bal03, GR01, NKB04, Vis05).
Op 25 juli 2005 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport krach-
tens de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) advies over een vergunningaan-
vraag voor een haalbaarheidsonderzoek naar FOBT-screening (VWS-kenmerk
PG/ZP 2 602 825). De aanvraag is ingediend door het UMC St Radboud te Nij-
megen en de Stichting Kankerpreventie IKA te Amsterdam. Het voorgestelde
project wordt uitgevoerd vanuit het UMC St Radboud en het AMC te Amster-
dam. In dit advies toetst de vaste Commissie WBO van de Gezondheidsraad het
voorstel, dat op 18 augustus 2005 in aangepaste vorm is ingediend.
Het beoogde project heeft als doelgroep mannen en vrouwen tussen 50 en 75
jaar in de regio's Amsterdam en Nijmegen. Er worden drie FOBT-varianten en
twee uitnodigingsvarianten (`centraal' of `via de huisarts') vergeleken. Doel is na
te gaan welke strategie (test, uitnodingsvariant) het meest geschikt is voor toe-
passing in een eventueel bevolkingsonderzoek naar darmkanker in Nederland.
1.2 Relevantie
Met vier gerandomiseerde studies is aangetoond dat sterfte aan darmkanker met
vijftien tot twintig procent kan worden verminderd via een aanbod van FOBT-
screening om de twee jaar (Fai04, Har96, Jør02, Kro96, Man99). Vele commis-
sies en deskundigen bevelen bevolkingsonderzoek naar darmkanker aan, of advi-
seren dit serieus te overwegen (Bal03, CEC03, GR01, NKB04, USP02, dVi05,
Win03). Zij spreken zich echter niet uit over de te gebruiken screeningstest. De
met FOBT-screening aangetoonde sterftereductie is reëel maar betrekkelijk
klein. Dit laatste heeft twee redenen.
De FOBT-variant die gebruikt werd in de vier gerandomiseerde experimen-
ten die tot nu toe over de hele wereld zijn gedaan, de Hemoccult-test, heeft een
matige gevoeligheid voor darmkanker en een geringe sensitiviteit voor hoogri-
sico-adenomen (poliepen die een voorstadium van darmkanker kunnen zijn),
waardoor nogal wat gevallen aan de aandacht ontsnappen. De tweede beperking
van deze standaardtest is de deelnamegraad. Deze was wel hoog in het Ameri-
kaanse experiment onder vrijwilligers die zichzelf hadden aangemeld (Man93),
maar slechts rond de 50 procent in drie Europese proefbevolkingsonderzoeken
10 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
(Fai04, Har96, Kro96). Dit heeft ermee te maken dat gedurende drie dagen voor-
afgaande aan verzamelen van fecesmonsters voor de standaardtest dieetverande-
ringen vereist zijn, inname van aspirine of vitamine C in hoge doses vermeden
moet worden, en dat er zes ontlastingsmonsters (telkens twee van drie verschil-
lende dagen) nodig zijn.
In het voorgestelde proefbevolkingsonderzoek wordt de acceptatie van
FOBT-screening onderzocht. Afgezien van een proefbevolkingsonderzoek in
Zoetermeer in de jaren 1979 en 1980, met 50 procent deelnemers (64 procent na
één rappel), zijn hier geen Nederlandse gegevens over (Wol82, Wol83).
De centrale vraag is nu of de deelnamegraad hoger is bij gebruik van immu-
nochemische tests op sporen bloed, die minder bewerkelijk zijn dan de stan-
daardtest. Als dit zo is, is met FOBT-screening een grotere relatieve
sterftereductie dan vijftien tot twintig procent te bereiken. Uitgangspunt is dat de
gevoeligheid van de immunochemische tests voor darmkanker ten minste even
groot is als die van de standaardtest.
De in het voorgestelde proefbevolkingsonderzoek te gebruiken immunoche-
mische tests zijn nog niet eerder rechtstreeks vergeleken met de standaardtest.
Ieder land lijkt zijn eigen weg te moeten vinden. Zo is in Finland, waar in sep-
tember 2004 is begonnen met het geleidelijk invoeren van een landelijk bevol-
kingsonderzoek, gekozen voor de standaardtest (Mal05). Na een geslaagd
haalbaarheidsonderzoek in twee proefregio's volgt in april 2006 het Verenigd
Koninkrijk, eveneens met de standaardtest (UK04). Anderzijds wordt in landen
als Italië, Japan en Oostenrijk een immunochemische FOBT toegepast (Dax04,
Gra04, Sai00).
1.3 Wet op het Bevolkingsonderzoek
Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking
(Sta96). De WBO, bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonder-
zoeken die een gevaar kunnen vormen voor de gezondheid, voorziet in een ver-
gunningstelsel.
Bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek zijn verboden zonder vergunning
van de minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet verplicht de minister de
Gezondheidsraad te horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (arti-
kel 6 en artikel 9, derde lid). Daartoe stelde de voorzitter van de Gezondheids-
raad de Commissie WBO in (bijlage A).
De WBO is alleen van toepassing op `bevolkingsonderzoek'. Dit is in de wet
(artikel 1, onder c) gedefinieerd als:
Inleiding 11
Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
bepaalde risico-indicatoren.
De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevol-
kingsonderzoek. Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek naar
kanker (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt geweigerd als:
· het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
· het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
· het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico's voor
de gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt
bovendien dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksge-
zondheid een dergelijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO).
1.4 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek
Het in de aanvraag beschreven project is wetenschappelijk onderzoek, zoals
bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO. Het behelst een gerandomiseerd onderzoek
naar de acceptatie van verschillende varianten van FOBT-screening.
De commissie oordeelt dat het beoogde project ook te typeren is als bevol-
kingsonderzoek in de zin van de WBO. Er is namelijk sprake van een `aanbod'
zoals bedoeld in artikel 1, onder c. Het project biedt screening op darmkanker
aan mannen en vrouwen tussen 50 en 75 jaar.
De tweede reden waarom er sprake is van bevolkingsonderzoek is dat de
screening gebeurt `mede ten behoeve van de te onderzoeken personen', want
degenen die zich daarvoor aanmelden krijgen onderzoeksresultaten en adviezen.
Het bevolkingsonderzoek is bovendien vergunningplichtig, want het is
gericht op kanker.
12 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Hoofdstuk 2
Toetsing vergunningaanvraag
2.1 Projectvoorstel
Het voorgestelde haalbaarheidsonderzoek heeft tot doel na te gaan welke FOBT
en welke wijze van uitnodigen het meest geschikt zijn voor toepassing in een
eventueel bevolkingsonderzoek naar darmkanker in Nederland. De centrale
onderzoeksvraag is bij welke combinatie (test, uitnodigingsvariant) de deelname-
graad het hoogst is.
Een secundaire doelstelling is het ontwikkelen en evalueren van een risk
assessment questionnaire. Met deze korte vragenlijst zal worden geprobeerd
mensen te selecteren met een, vooral door familiaire belasting, grotere kans op
darmkanker. Op grond van de uitkomsten kan, volgens de aanvraag, de overheid
besluiten over toepassing van deze vragenlijst in een eventueel landelijk bevol-
kingsonderzoek. Zo'n landelijk bevolkingsonderzoek is overigens bestemd voor
darmkanker in het algemeen en niet voor de familiair voorkomende of erfelijke
varianten, waarvoor aparte voorzieningen zijn met een jongere doelgroep.
Onderzoeksplan
Gebruikmakend van de ervaring met het bevolkingsonderzoek naar borstkanker
worden in Nijmegen en Amsterdam twee screeningscentra opgezet. Het haal-
baarheidsonderzoek behelst een gerandomiseerd experiment, bestaat uit twee
Toetsing vergunningaanvraag 13
delen en omvat in totaal 32 500 personen. Het experiment heeft een looptijd van
twee jaar.
Het `centrale' deel omvat 20 000 personen en wordt gesubsidieerd door
ZonMw. Uit het bestand van de Gemeentelijke Basis Administratie (GBA) wordt
een steekproef getrokken van personen tussen 50 en 75 jaar die in de regio Nij-
megen of Amsterdam wonen, representatief voor de Nederlandse bevolking in
deze leeftijdscategorie. Per regio worden 10 000 personen uitgenodigd voor
FOBT-screening. Dit gebeurt `centraal' vanuit het screeningscentrum.
De steekproef wordt in beide regio's willekeurig verdeeld in twee gelijke
groepen. De ene helft krijgt de op guajakhars gebaseerde testkit voor FOBT-
screening (Hemoccult, de standaardtest) toegestuurd, de andere helft een immu-
nochemische variant, OC-Sensor.
In de regio Nijmegen worden bovendien 12 500 mensen, eveneens tussen 50
en 75 jaar, via hun huisarts uitgenodigd. Zij krijgen als testkit ofwel de stan-
daardtest, ofwel ImmoCARE-C toegestuurd, in een randomisatieverhouding van
een tegen vier. ImmoCARE-C is een immunochemische test die op een ander
principe berust dan de OC-Sensor-test maar voor de deelnemer gelijk in gebruik
is.
Omdat er nog weinig onderzoek is gedaan naar screening met immunochemi-
sche tests op grote schaal en deze tests uiteenlopende voordelen hebben, is
ervoor gekozen om in het voorgestelde proefbevolkingsonderzoek twee tests te
vergelijken met de standaardtest.
De ene test, OC-Sensor, is de enige kwantitatieve, volledig geautomatiseerde
test met CE-certificaat. Omdat immunochemische tests kleinere hoeveelheden
bloed in de ontlasting kunnen opsporen dan de standaardtest, hoeven deelnemers
slechts één ontlastingsmonster te nemen in plaats van zes. Bovendien is de mon-
sterafname eenvoudiger en gebruikersvriendelijker. In Italië en Japan bestaat
ervaring met OC-Sensor en een voorloper ervan (Cas00, Cas02, Cro04, Fed05,
Gra04, Ito96).
ImmoCARE-C is een semi-geautomatiseerde test, eveneens met een CE-cer-
tificaat, die eventueel ook door de huisarts afgelezen kan worden.
Met de testkit worden een brochure met algemene informatie over screening
op darmkanker en een risk assessment questionnaire meegestuurd. Deelnemers
die niet reageren op de uitnodiging krijgen eenmaal een herinnering toegestuurd.
Degenen met een positieve screeningsuitslag of een verhoogde risicoscore wor-
den uitgenodigd voor colonoscopie in het screeningscentrum in Nijmegen of
Amsterdam.
14 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Enkele weken na de (eerste) uitnodiging voor de screening worden aan alle
genodigden drie korte vragenlijsten toegestuurd. De ene heeft tot doel de redenen
voor het wel of niet meedoen aan de screening te onderzoeken. De tweede (Euro-
Qol 5d) meet kwaliteit van leven en de derde (HADS) angst en depressie. Boven-
dien zal een representatieve steekproef van 500 niet-deelnemers worden
benaderd voor een gestructureerd telefonisch interview over redenen om niet
mee te doen.
Risk assessment questionnaire
De bedoeling is deelnemers met een positieve score op de vragenlijst (dus met
aanwijzing voor de aanwezigheid van een familiaire of erfelijke vorm van darm-
kanker) uit te nodigen voor colonoscopie. De bruikbaarheid van de vragenlijst
zal worden bepaald uit het aantal dat ingevuld teruggestuurd wordt en de voor-
spellende waarde van een positieve score.
Uitkomstmaat
De primaire uitkomstmaat van het voorgestelde project is de deelnamegraad. Bij
het berekenen van de steekproefomvang die nodig is om een verschil tussen de
studiegroepen aan te tonen is uitgegaan van een deelnamegraad van ten minste
45 procent.
2.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid
Uitgangspunt
Het voorgestelde project heeft als uitgangspunt dat beide immunochemische tests
ten minste even gevoelig voor darmkanker zijn als de standaardtest, met behoud
van het niveau van 98 procent voor de specificiteit van de standaardtest (ofwel 2
procent foutpositieve screeningsuitslagen).
Van de ruim 50 door de Amerikaanse FDA geregistreerde FOBT-varianten
zijn er slechts enkele op hun merites onderzocht onder de algemene bevolking.
Immunochemische tests als FlexSure OBT, HemeSelect, InSure, Magstream en
OC-Sensor lijken goed te presteren. Onderzoek wijst uit dat zij een grotere
gevoeligheid hebben dan de standaardtest, namelijk in de orde van 70 tot 80 pro-
cent in plaats van 50 tot 60 procent (All96, Cas96, Cas00, Ito96, Lau05, Sai00,
Won03, You03, Zap01). De keerzijde van de grotere gevoeligheid is dat som-
mige immunochemische tests een groter aantal foutpositieve testuitkomsten heb-
Toetsing vergunningaanvraag 15
ben. Dit hoeft echter niet altijd het geval te zijn (Cas96, Ito96, Lau05, You03,
Zap01). Er is nog verder onderzoek nodig onder de algemene bevolking om dit te
bevestigen en de optimale grenswaarde voor een positieve testuitslag te bepalen.
Als een immunochemische test ten minste even gevoelig is als Hemoccult, de
enige aangetoond effectieve test, mag men aannemen dat deze ook een ten min-
ste even grote vermindering in sterfte aan darmkanker kan bewerkstelligen. De
uitkomst van een patiëntcontroleonderzoek geeft hier steun aan (Nak03).
Volgens de aanvrager heeft ImmoCARE-C nog een voordeel. Dit is van
belang als uit het voorgestelde project blijkt dat met één ontlastingmonster de
gevoeligheid van de test niet groot genoeg is. Met ImmoCARE-C kan het test-
flesje, mits koel bewaard, opnieuw gebruikt worden, voor een tweede monster.
Bij OC-Sensor zou dan een tweede testflesje nodig zijn, wat de kosten verhoogt.
De commissie vindt de verwachting van de onderzoekers gerechtvaardigd dat
OC-Sensor ten minste even gevoelig is als de standaardtest bij gelijke specifici-
teit. De keus voor ImmoCARE-C lijkt haar echter voorbarig. Hiermee is nog
weinig ervaring opgedaan. De gegevens die er zijn geven echter aan dat de test
even goed presteert als andere immunochemische tests.
Doelgroep
De aanvragers hebben als doelgroep gekozen voor de leeftijdscategorie 50 tot en
met 74 jaar. De commissie stemt in met deze ruim genomen doelgroep omdat de
optimale leeftijdsgrenzen nog niet vaststaan. Het voorgestelde project kan zo
gegevens leveren die van belang zijn voor een economische evaluatie.
De deelnemers aan de drie Europese trials waarmee de effectiviteit van
FOBT-screening is aangetoond, waren tussen de 45 en 75 jaar toen het onderzoek
begon. Deskundigen adviseren op een latere leeftijd dan 45 jaar met screening te
beginnen, namelijk bij 50 of 55 jaar (Gyr98, USP02). Zelfs dit is nog betrekke-
lijk jong. Darmkanker is een ziekte van ouderen. In Nederland is één op de drie
mensen bij wie de diagnose `darmkanker' wordt gesteld, en de helft van alle
patiënten die aan darmkanker sterven, 75 jaar of ouder bij overlijden (KWF04).
Onderzoek in Australië, Denemarken en het Verenigd Koninkrijk wijst uit dat het
effectiever en doelmatiger is personen tussen 70 en 75 jaar te betrekken bij
bevolkingsonderzoek dan personen tussen 50 en 55 jaar (Gyr98, Sto04, UK04).
Tijdens de consensusbijeenkomst in Zwolle werd aanbevolen te onderzoeken of
het doelmatig is om de leeftijdsgroep 50 tot 55 jaar te betrekken bij een eventueel
bevolkingsonderzoek in Nederland (Vis05).
16 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Benadering doelgroep
De doelgroep krijgt een uitnodiging voor FOBT-screening met testmateriaal
thuis toegezonden. De uitnodiging, ondertekend door ofwel de onderzoekers
ofwel de eigen huisarts, wordt eventueel gevolgd door een eenmalige, schrifte-
lijke herinnering. Met deze benadering worden wisselende resultaten behaald.
De deelnamegraad van FOBT-screening met de standaardtest loopt uiteen van
30 tot 67 procent (Jør02). Toch is de commissie het met de onderzoekers eens
over de keus van deze benadering.
In de eerste plaats zijn er geen betere alternatieven die ook praktisch bruik-
baar zijn. Als het screeningsaanbod stapsgewijs gaat in de vorm van een schrifte-
lijk verzoek aan leden van de doelgroep om testbenodigdheden op te halen,
bijvoorbeeld bij een apotheker, of om een antwoordkaart te retourneren om dit
materiaal toegestuurd te krijgen, is de animo voor screening veel kleiner dan
wanneer testmateriaal direct toegezonden wordt. Daarentegen kan wel een gro-
tere participatie worden bereikt met huisbezoeken (Cou02), maar dit is onuit-
voerbaar op landelijke schaal en bovendien opdringerig. In de VS maken veel
artsen gebruik van hun spreekuurcontacten om FOBT-screening uit te voeren,
door bij lichamelijk onderzoek van hun patiënten via een rectaal toucher een
fecesmonster af te nemen. Deze methode van single-sample in-office testing laat
weinig bedenktijd, heeft een gevoeligheid van nog geen vijf procent en wordt
dan ook sterk ontraden (Col05). Een deelnamegraad van boven de 80 procent kan
worden bereikt in `gesloten' populaties, zoals werknemers van een bedrijf of als
huisartsen zelf screening aanbieden tijdens een consult en dan een testkit meege-
ven (Ito96, Sou00, Taz97). Het is de vraag of zo'n benadering in Nederland
bruikbaar is. In een gerandomiseerd onderzoek in Italië leverde het persoonlijk
aanbieden van de test door de huisarts in ieder geval geen grotere respons op dan
het toezenden van testkits (Seg05).
In de tweede plaats zijn er goede aanwijzingen voor een grotere deelname-
graad bij toepassing van een immunochemische test die minder omslachtig is dan
de standaardtest (doordat een eenmalig fecesmonster volstaat in plaats van twee
monsters op drie verschillende dagen), geen dieetbeperking vereist, gebruikers-
vriendelijker is en hygiënischer aandoet (kleine containers met borsteltje aan bin-
nenzijde van de schroefdop in plaats van testkaarten en spatels) (Col01, Col03,
Fed05, You03).
Volgens de aanvragers levert het ondertekenen van de uitnodigingsbrief door de
huisarts `mogelijk' een hogere respons op dan centraal uitnodigen.
Toetsing vergunningaanvraag 17
De literatuur laat geen duidelijke uitspraak hierover toe. Betrokkenheid van
de huisarts in enigerlei vorm bij screenen op darmkanker verhoogt de deelname-
graad vaak, maar niet altijd (Fai04, Fed05, Seg05). Eén onderzoek liet zien dat
de respons groter is als die betrokkenheid inhoudt dat de huisarts de uitnodi-
gingsbrief ondertekent in plaats van een onbekende persoon of organisatie
(Pye88). Daarom is destijds besloten de deelnemers aan het Engelse proefbevol-
kingsonderzoek uit te nodigen via de huisarts (Har96). Om de werkbelasting van
huisartsen te beperken is dit besluit echter herzien en ondertekenen de leiders van
het bevolkingsonderzoek voortaan de brieven. Dit heeft niet tot een merkbare
vermindering van de respons geleid (UK04).
Risk assessment questionnaire
Het voorgestelde project heeft als secundaire doelstelling de bruikbaarheid te
bepalen van een risk assessment questionnaire als instrument voor het opsporen
van personen met een, vooral door familiaire belasting, vergrote kans op darm-
kanker. De commissie heeft hier om verschillende redenen bezwaar tegen.
In de eerste plaats vormen personen tussen 50 en 75 jaar uit de algemene
bevolking vormen geen geschikte doelgroep voor vroege opsporing van erfelijke
of familiaire darmkanker. Er zijn gerichtere opsporingsmethoden, zoals het bena-
deren van eerstegraads familieleden van mensen bij wie darmkanker op relatief
jonge leeftijd vastgesteld werd, of onderzoek van tumormateriaal bij patiënten
met darmkanker en sterke aanwijzingen voor hereditaire non-polyposis colorec-
tumcarcinoom (HNPCC), de in omvang belangrijkste vorm van erfelijke darm-
kanker (Bru04, Col97, Ram03).
In de tweede plaats heeft de voorgestelde vragenlijst op zich onvoldoende
wetenschappelijke basis. Niet duidelijk is wanneer de score als positief wordt
beschouwd en waarop die keus gebaseerd is. Informatie over het vóórkomen van
darmkanker in de familie, verkregen met vragenlijsten of interviews, is weinig
betrouwbaar voor het vaststellen van de kans op familiaire darmkanker (Leg99,
Mit05) en van beperkte waarde voor het opsporen van mensen met HNPCC
(Bru04, Dun97, Kie05).
In de derde plaats doorkruist de extra inspanning die van de deelnemers
gevraagd wordt, het centrale doel van het beoogde project om een goed beeld van
de deelnamegraad te krijgen. De vragenlijst verlaagt mogelijk de lust tot deel-
name.
18 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Conclusie
De commissie vindt het toepassen van de risk assessment questionnaire niet vol-
doen aan de eis van `wetenschappelijke deugdelijkheid'. Zij stelt de aanvragers
voor ImmoCARE-C te vervangen door OC-Sensor of een andere immunochemi-
sche test waarvan op grond van de wetenschappelijke literatuur gunstige testei-
genschappen zijn te verwachten.
De evaluatie van de risk assessment questionnaire kan zonder schade voor
het haalbaarheidsonderzoek vervallen. Net als bijvoorbeeld bij het bevolkingson-
derzoek naar borstkanker dient ermee volstaan te worden in de informatiefolder
duidelijk aan te geven dat het bevolkingsonderzoek niet bedoeld is voor mensen
met bepaalde klachten of symptomen.
2.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid) heeft
betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie concen-
treert zich op het Besluit bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepassing is op
het beoogde project (Sta96). Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming van
proefpersonen: de schriftelijke informatie moet onder meer betrekking hebben
op het doel, de aard en de duur van het onderzoek. Deze informatie moet zo ver-
strekt worden dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begrepen.
Het kunnen geven van weloverwogen toestemming vraagt verder om bedenktijd.
Zonder schriftelijke toestemming is deelname aan wetenschappelijk onderzoek
verboden (Sta96).
Informatiebrochure
De commissie vindt de informatiebrochure voor potentiële deelnemers voor ver-
betering vatbaar. In de eerste plaats de tekst over de leeftijdsgrens van 50 jaar. Op
pagina 7 onderaan en op pagina 14 wordt gesuggereerd dat precies op die leeftijd
de kans op darmkanker sterk begint te stijgen en dat deskundigen daarom deze
leeftijd als ondergrens voor de doelgroep adviseren. Dit ligt genuanceerder. Er is
geen scherp omschreven leeftijd voor de stijging aan te geven. Beter kan een tra-
ject genoemd worden, overeenkomend met de gebruikelijke vijfjaarsklassen voor
incidentiecijfers.
Bovendien berust de keus van een leeftijdsgrens niet op de ziektekans maar
op de leeftijd waarbij screenen effectief en doelmatig is. De suggestie dat de opti-
male leeftijdsgrens al vaststaat strookt niet met de uitkomsten van onderzoek
Toetsing vergunningaanvraag 19
naar de doelmatigheid van FOBT-screening in de leeftijdscategorie 50-54 jaar en
de aanbeveling dit punt verder te onderzoeken (Gyr98, Sto04, UK04, Vis05).
Een tweede punt betreft de mogelijke screeningsuitkomsten. De omschrij-
ving van een negatieve uitkomst is moeilijk te begrijpen door een opeenstapeling
van negaties. De kans van vijf procent op een positieve uitkomst spoort niet met
het uitgangspunt dat de immunochemische tests een even grote specificiteit heeft
als de standaardtest (98 procent). Dit niveau bleek haalbaar, zowel in de Euro-
pese screeningstrials als in het Engelse haalbaarheidsonderzoek (Fai04, Har96,
Jør02, Kro96, UK04).
Een derde opmerking is dat informatie ontbreekt over wat het eventuele ver-
volgonderzoek (colonoscopie) inhoudt. Hier dreigt het gevaar van de `getrapte
val'. Om een weloverwogen beslissing te kunnen nemen over deelname aan de
screening moet duidelijk zijn van welke aard de keuzesituatie is die zich aandient
bij een positieve screeningsuitslag.
Schriftelijke toestemming
De aanvragers willen afzien van schriftelijke toestemming door de deelnemers
en zij beschouwen het terugsturen van testkits als impliciete toestemming. Zij
voeren hier twee argumenten voor aan. Het eerste is dat het vragen om schrifte-
lijke toestemming veel mensen afschrikt. Dit zou volgens de aanvragers het
onderzoek naar acceptatie van het beoogde bevolkingsonderzoek in zijn kern
verstoren en zou ook bezwaarlijk zijn omdat in een eventueel landelijk bevol-
kingsonderzoek geen schriftelijke toestemmingsverklaring gevraagd wordt. Het
tweede argument is dat het beoogde project een haalbaarheidsonderzoek is, met
vragenlijsten, en geen medisch-wetenschappelijk onderzoek zou zijn in de zin
van artikel 1 Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen (WMO,
onderzoek waarvan deel uitmaakt het onderwerpen van personen aan handelin-
gen of het opleggen van een gedragswijze).
De commissie heeft begrip voor de argumenten van de aanvragers. Het terug-
sturen van ontlastingsmonsters zou je inderdaad kunnen zien als stilzwijgende
toestemming. Dit neemt echter niet weg dat schriftelijke toestemming een onont-
koombare want wettelijke eis is. De wet neemt geen genoegen met stilzwijgende
toestemming.
Hier is overigens de WBO (en het Besluit bevolkingsonderzoek) van toepas-
sing. De WMO is niet van toepassing omdat het hier gaat om vergunningplichtig
bevolkingsonderzoek (artikel 1, derde lid, WMO). Overigens omvat het beoogde
project behalve vragenlijsten wel degelijk het onderwerpen van personen aan
20 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
`handelingen' in de zin van de WMO. De deelnemers wordt gevraagd ontlas-
tingsmonsters af te nemen voor screening en, bij een positieve uitkomst, colonos-
copie en eventueel behandeling te ondergaan.
De commissie ziet geen dringende redenen om het vereiste van schriftelijke
toestemming opzij te zetten. Zij vindt de vrees voor een afschrikwekkend effect
van het vragen om schriftelijke toestemming niet gegrond. Er is haar geen onder-
zoek bekend dat het bestaan van zo'n effect uitwijst. In het bevolkingsonderzoek
naar borstkanker is jarenlang om schriftelijke toestemming gevraagd. Hoewel dit
niet formeel onderzocht is, zijn er geen aanwijzingen dat dit de deelnamegraad
geschaad heeft.
Prerandomisatie
De voorgestelde informed consent-procedure houdt in dat toestemming voor
deelname aan het onderzoek pas aan de orde is nadat met loting bepaald is wie
welke test krijgt aangeboden. Deze zogeheten prerandomisatie op het niveau van
de individuele proefpersoon verdraagt zich niet vanzelfsprekend met artikel 2,
eerste lid, van het Besluit Bevolkingsonderzoek (en artikel 6 van de WMO). Het
verbod om zonder toestemming wetenschappelijk onderzoek te doen betreft
immers het gehele onderzoek, met inbegrip van de randomisatieprocedure.
In de normen en regels voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek is de
bedoeling van informed consent een cruciaal uitgangspunt: vooraf wel of niet te
kunnen instemmen met deelname aan het project, na toereikend te zijn geïnfor-
meerd over aard en opzet van de studie als geheel. Er moeten bijzondere gronden
zijn om een uitzondering op dit punt te rechtvaardigen (GR99, GR99a, TK99).
Wil prerandomisatie toelaatbaar zijn, dan moet in ieder geval sprake zijn van
onderzoek dat dienstbaar is aan het algemeen belang en moet het redelijkerwijs
aannemelijk zijn dat het onderzoek zal leiden tot nieuwe inzichten (vereiste van
het belang). Een tweede vereiste is dat de onderzoeksvraag alleen via prerando-
misatie goed te beantwoorden is (vereiste van subsidiariteit). In derde plaats
moeten de afwijking van de normale toestemmingsprocedure en de bezwaren
daarvan voor de deelnemers gering zijn (vereiste van proportionaliteit) (GR99,
GR99a, TK99). Voldoet het voorgestelde project aan deze eisen?
Afwijking van de normale toestemmingsprocedure kan bij prerandomisatie groot
of klein zijn of een tussenpositie innemen (Bot04). De commissie vindt in dit
geval de inbreuk op de normale procedure gering, bij naleving van het voor-
schrift van schriftelijke toestemming. Alle proefpersonen krijgen informatie over
Toetsing vergunningaanvraag 21
beide tests. Uitgelegd wordt dat het onderzoek tot doel heeft twee FOB-tests met
elkaar te vergelijken en dat dit alleen kan via loting voorafgaand aan het testaan-
bod.
De vraag welke FOBT het meest acceptabel is voor toepassing in Nederland,
is alleen te beantwoorden in een opzet die overeenkomt met de benadering voor
een landelijk screeningsprogramma. Net als bijvoorbeeld in het Verenigd
Koninkrijk, Finland en Australië is in Nederland gekozen voor toezending van
testmateriaal per post. Daarmee wordt namelijk een hogere deelnamegraad
bereikt dan met een stapsgewijze benadering in de vorm van een schriftelijk ver-
zoek aan leden van de doelgroep om testbenodigdheden op te halen bij een apo-
theker, of om een antwoordkaart te retourneren om dit materiaal toegestuurd te
krijgen.
De commissie is het dan ook eens met de aanvrager dat de centrale onder-
zoeksvraag alleen via prerandomisatie goed te beantwoorden is. Informed con-
sent voorafgaand aan randomisatie en testaanbod zou neerkomen op een
stapsgewijze benadering en die zou geen betrouwbaar inzicht geven in de te ver-
wachten deelnamegraad, dus geen duidelijk antwoord op de centrale onderzoeks-
vraag. De uitkomst zou dan de acceptatie onderschatten en vertekend zijn. (Als
proefpersonen kunnen kiezen uit een bestaande behandeling of test en een nieu-
were bestaat de neiging te kiezen voor het nieuwere alternatief.) Overigens werd
in de betere buitenlandse studies naar de acceptatie van screeningsvarianten
eveneens met prerandomisatie gewerkt (Col03, Fed05, Gon03, Seg05).
De commissie vindt dat het voorgestelde project voldoet aan de drie
genoemde vereisten. Zij acht prerandomisatie hier acceptabel.
Conclusie
Volgens de commissie voldoet het project aan de eis van `overeenstemming met
wettelijke regels voor medisch handelen', mits de deelnemers om schriftelijke
toestemming wordt gevraagd en de informatiebrochure wordt aangepast aan de
gemaakte opmerkingen.
2.4 Nut en risico
Het proefbevolkingsonderzoek heeft primair tot doel het vergaren van nieuwe
kennis. over de te bereiken deelnamegraad en de karakteristieken van deelnemers
en niet-deelnemers. De commissie gaat ervan uit dat het project, net als het
Engelse proefbevolkingsonderzoek, nadere informatie levert over de haalbaar-
heid van een eventueel bevolkingsonderzoek in Nederland en dat het door de
22 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
subsidiegever gevraagde implementatierapport ook gegevens zal bevatten over
de screeningsuitkomsten (percentage testpositieven, positief voorspellende waar-
den voor darmkanker en hoogrisico-adenomen), colonoscopieën (compliance,
completion rate), detectiecijfers en stadiumverdeling (UK04).
Voor deelnemers zelf kan het onderzoek voordelen hebben. Het is immers
wetenschappelijk aangetoond dat met FOBT-screening de kans groter is dat
darmkanker in een vroeger ziektestadium wordt vastgesteld, waardoor de behan-
deling minder zwaar hoeft te zijn en de kans op sterfte aan darmkanker kleiner
wordt. De eerder genoemde sterftevermindering met vijftien tot twintig procent
gold voor de onderzoeksgroep die om de twee jaar screening kreeg aangeboden.
Niet iedereen maakt gebruik van zo'n gelegenheid. Onder degenen die dat wel
elke twee jaar deden was de sterftevermindering ongeveer dertig procent (Fai99,
Fai04, Jor02). Met een immunochemische test wordt een ten minste even grote
effectiviteit verwacht.
Daar staan nadelen tegenover. Het kan zijn dat de ziekte eerder wordt ontdekt
dan zonder screening, zonder dat dit leidt tot langere overleving. Dat maakt de
betrokken persoon alleen maar langer ziek. Een verwant risico is overdiagnose.
Screenen leidt dan tot het stellen van de diagnose `darmkanker', terwijl dat in
een situatie zonder bevolkingsonderzoek niet zou zijn gebeurd, bijvoorbeeld
omdat de betrokken persoon al zou zijn overleden aan iets anders voordat darm-
kanker aan het licht kwam.
Een derde nadeel, voor ongeveer twee procent van de deelnemers, is dat de
screeningsuitslag foutpositief is. Dan is het ondergaan van colonoscopie naar
aanleiding van een positieve FOBT-uitslag achteraf bezien onnodig, terwijl dit
een vervelend onderzoek is met een (kleine) kans op ernstige verwikkelingen,
zoals een bloeding of perforatie. En tot slot bestaat bij screenen altijd de kans dat
de ziekte niet wordt opgemerkt. Zo'n foutnegatieve uitslag kan ertoe leiden dat
darmklachten gebagatelliseerd worden en dat de ziekte juist later wordt ontdekt.
In de brochure en in de brief die verstuurd wordt bij een negatieve testuitslag,
wordt er dan ook nadrukkelijk op gewezen dat een negatieve uitslag geen abso-
lute garantie is. Ook wordt aangegeven dat men bij darmklachten altijd een arts
moet raadplegen.
De uitkomsten van modelberekeningen wijzen op een gunstige verhouding tus-
sen kosten en effecten van FOBT-screening (Pig02, Why04). Uit gegevens van
de Deense en Engelse screeningstrials zijn de kosten per gewonnen levensjaar
van tweejaarlijkse FOBT-screening met de Hemoccult-test berekend op 1600
Toetsing vergunningaanvraag 23
pond sterling (Gyr98, Why04). Dit verhoudingscijfer is lager (gunstiger) dan dat
van bevolkingsonderzoek naar borstkanker en veel lager dan dat van bevolkings-
onderzoek naar baarmoederhalskanker.
Hoe de verhouding tussen voor- en nadelen van FOBT-screening in Nederland
ligt, is niet te zeggen zonder verder onderzoek en modelberekeningen met Neder-
landse onderzoeksgegevens. Het voorgestelde haalbaarheidsonderzoek kan hier-
aan bijdragen. Te verwachten is dat screenen met een goede immunochemische
test een nog gunstiger kosteneffectiviteitsverhouding heeft dan screenen met de
standaardtest (Cas97).
De commissie vindt het risico en de belasting voor de deelnemers aanvaardbaar,
gelet op het wetenschappelijk belang van het haalbaarheidsonderzoek en de
mogelijke voordelen voor de deelnemers zelf.
2.5 Belang van de volksgezondheid
In hoofdstuk 1 stelde de commissie vast dat het in de aanvraag beschreven pro-
ject een combinatie betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplich-
tig bevolkingsonderzoek. Voor deze combinatie geldt dat vergunning kan worden
geweigerd als het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek `niet
vordert'.
Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake.
Het project is gericht op een serieus volksgezondheidsprobleem.
24 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Hoofdstuk 3
Conclusie
In dit advies beoordeelt de Commissie WBO een vergunningaanvraag van het
UMC St Radboud te Nijmegen en de Stichting Kankerpreventie IKA te Amster-
dam voor een proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker. Het beoogde project
is een haalbaarheidsonderzoek waarbij 32 500 personen tussen 50 en 75 jaar in
Nijmegen en Amsterdam en omgeving worden uitgenodigd voor screening op
(onzichtbare) sporen bloed in de ontlasting met een fecal-occult-blood test: de
zogenoemde FOBT-screening.
Het voorgestelde haalbaarheidsonderzoek heeft een gerandomiseerde opzet.
Er worden drie varianten van FOBT-screening vergeleken en twee manieren van
uitnodigen, met een uitnodigingsbrief die ofwel door de onderzoekers ofwel door
de eigen huisarts wordt ondertekend. De centrale onderzoeksvraag is met welke
strategie (test, uitnodiging) de deelnamegraad het hoogst is.
De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven project een combinatie
betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplichtig bevolkingsonder-
zoek. Zij vindt dat het nut van het project zich gunstig verhoudt tot de risico's en
bezwaren voor de deelnemers en dat wordt voldaan aan de wettelijke eis van `het
belang van de volksgezondheid'. De commissie vindt dat ook voldaan wordt aan
de wettelijke eisen van `wetenschappelijke deugdelijkheid' en `overeenstem-
ming met wettelijke regels voor medisch handelen', mits de onderstaande voor-
waarden worden vervuld. Gezien de door haar uitgevoerde toetsing aan
Conclusie 25
redelijkheidseisen vindt de commissie het aanvaardbaar dat het voorgestelde pro-
ject berust op prerandomisatie.
De commissie stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen en
daaraan de volgende voorschriften te verbinden:
· Evaluatie van de risk assessment questionnaire komt te vervallen.
· De deelnemers wordt om schriftelijke toestemming gevraagd.
· De brochure voor de deelnemers wordt uitgebreid met informatie over wat
het eventuele vervolgonderzoek (colonoscopie) inhoudt.
De commissie geeft de aanvragers in overweging ImmoCARE-C te vervangen
door OC-Sensor of een andere immunochemische test waarvan op grond van de
wetenschappelijke literatuur gunstige testeigenschappen zijn te verwachten, ter-
wijl dat bij ImmoCARE-C nog niet vaststaat.
26 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Literatuur
All96 Allison JE, Tekawa IS, Ransom LJ, Adrain AL. A comparison of fecal occult-blood tests for
colorectal-cancer screening. N Engl J Med 1996; 334: 155-9.
Atk93 Atkin WS, Cuzick J, Northover JMA, e.a. Prevention of colorectal cancer by once-only
sigmoidoscopy. Lancet 1993; 341: 736-40.
Atk00 Atkin WS, Hart A, Edwards R, Cook CF, Wardle J, McIntyre, e.a. Single blind, randomized trial of
efficacy and acceptability of oral Picolax versus self administered phosphate enema in bowel
preparation for flexible sigmoidoscopy screening. BMJ 2000; 320: 1504-9.
Bal03 Van Ballegooijen M (rapporteur), Habbema JDF, Loeve F, Geul KW, Kleibeuker JH, Nagengast FM,
e.a. Screening op colorectaal kanker in Nederland: tijd om te starten. Erasmus MC Rotterdam:
Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, 2003.
Bot04 Boter H, van Delden JJM, de Haan RJ, Rinkel GJE. Patients' evaluation of informed consent to
postponed information: cohort study. Br Med J 2004; 329: 86.
Bru04 de Bruin JHFM, Nagengast FM, Ligtenberg MJL, van Krieken JHJM, Niermeijer MF, Hoogerbrugge
N. Erfelijk non-polyposis-colonrectumcarcinoom herkennen zonder een duidelijke familieanamnese.
Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 2053-7.
Cas96 Castiglione G, Zappa M, Grazzini G, e.a. Immunochemical vs guaiac faecal occult blood tests in a
population-based screening programme for colorectal cancer. Br J Cancer 1996; 74: 141-4.
Cas97 Castiglione G, Zappa M, Grazzini G, e.a. Cost analysis in a population based screening programme
for colorectal cancer : comparison of immunochemical and guaiac faecal occult blood testing. J Med
Screen1997; 4: 142-6.
Cas00 Castiglione G, Zappa M, Grazzini G, e.a. Screening for colorectal cancer by faecal occult blood test::
comparison of immunochemical tests. J Med Screen 2000; 7: 35-7.
Literatuur 27
Cas02 Castiglione G, Grazzini G, Miccinesi G, e.a. Basic variables at different positivity thresholds of a
quantitative immunochemical test for faecal occult blood. J Med Screen 2002; 9: 99-103.
CEC03 Proposal for a Council recommendation on cancer screening (presented by the Commission).
Brussels: Commission of the European Communities, 2003; COM(2003) 230 final.
Col97 Colombo L, Corti G, Magri F, e.a. Results of a pilot study of endoscopic screening of first degree
relatives of colorectal cancer patients in Italy. J Epidemiol Community Health 1997; 51: 453-8.
Col00 Cole SR, Young GP. Effect of dietary restriction on participation in faecal occult blood test screening
for colorectal cancer. Med J Aust 2001; 175: 195-8.
Col03 Cole SR, Young GP, Esterman A, Cadd B, Morcom J. A randomised trial of the impact of new faecal
haemoglobin test technologies on population participation in screening for colorectal cancer. J Med
Screen 2003; 10 : 117-122.
Col05 Collins JF, Liebermann DA, Durbin TE, Weiss DG. Accuracy of screening for fecal occult blood on a
single stool sample obtained by digital rectal examination: a comparison with recommended
sampling practice. Ann Intern Med 2005; 142: 81-5.
Cou02 Courtier R, Casamitjana M, Macià F, e.a. Participation in a colorectal cancer screening programme :
influence of the method of contacting the target population. Eur J Cancer Prev 2002; 11: 209-13.
Cro04 Crotta S, Castiglione G, Grazzini G, Valle F, Mosconi S, Rosset R. Feasibility study of colorectal
cancer screening by immunochemical faecal occult blood testing : results in a northern Italian
community. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16: 33-7.
Dax04 Daxecker-Hamp AADH, Mach KKM, Micksche MMM, Vutuc CCV, Haidinger MMH. Is it possible
to nearly avoid CRC by special population-wide screening programs using e new immunological
FOBT? Gut 2004; 53 (Suppl VI): A191.
Dun97 Dunlop M, Campbell H. Screening for people with a family history of colorectal cancer. Target
invasive screening to younger people with truly high risk. Br Med J 1997; 314: 1779-80.
Fai04 Faivre J, Dancourt V, Lejeune C, e.a. Reduction in colorectal cancer mortality by fecal occult blood
screening in a French controlled study. Gastroenterol 2004; 126: 1674-80.
Fed05 Federici A, Rossi PG, Borgia P, Bartolozzi F, Farchi S, Gausticchi G. The immunochemical faecal
occult blood test leads to higher compliance than the guaiac for colorectal cancer screening
programmes: a cluster randomized controlled trial. J Med Screen 2005; 12: 83-8.
Gon03 Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, Bretthauer M, Eide TJ, Hoff G. The Norwegian Colorectal Cancer
Prevention (NORCCAP) screening study. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 635-42.
GR99 Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening en risicoperceptie. Den Haag: Gezondheidsraad,
1999; publicatie nr 1999/04WBO.
GR99a Informed consent en prerandomisatie Verslag van een bij de Gezondheidsraad gevoerde discussie.
Den Haag: Gezondheidsraad, 1999; publicatie nr A99/04.
GR01 Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001; publicatie nr 2001/
01.
Gra04 Grazzini G, Castiglione G, Ciabattoni C, e.a. Colorectal cancer screening programme by faecal occult
blood test in Tuscany ; first round results. Eur J Cancer Prevention 2004; 13: 19-26.
28 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Gyr98 Gyrd-Hansen D, Søgaard J, Kronborg O. Colorectal cancer screening: efficiency and effectiveness.
Health Economics 1998; 7: 9-20.
Har96 Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MHE, e.a. Randomised controlled trial of faecal-occult-
blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348: 1472-7.
Hyn95 Hynam KA, Hart AR, Gay SP, Inglis A, Wicks ACB, Mayberry JF. Screening for colorectal cancer:
reasons for refusal of faecal occult blood testing in a general practice in England. J Epidemiol
Community Health 1995; 49: 84-6.
Ito96 Itoh M, Takahashi K, Nishida H, Sakagami K, Okubo T. Estimation of the optimal cut off point in a
new immunological faecal occult blood test in a corporate colorectal cancer screening programme. J
Med Screen 1996; 3: 66-71.
Jør02 Jørgensen OD, Kronborg O, Fenger C. A randomised study of screening for colorectal cancer using
faecal occult blood testing: results after 13 years and seven biennial screening rounds. Gut 2002; 50:
29-32.
Kew94 Kewenter J, Brevinge H, Engarås B, Haglind E, Åhrén C. Results of screening, rescreening, and
follow-up in a prospective randomized study for detection of colorectal cancer by fecal occult blood
testing. Scan J Gastroenterol 1994; 29: 468-73.
Kie05 Kievit W, de Bruin JH, Adang EM, e.a. Cost effectiveness of a new strategy to identify HNPCC
patients. Gut 2005; 54: 97-102.
Ko03 Ko CW, Dominitz JA, Nguyen TD. Fecal occult blood testing in a general medical clinic: comparison
between guaiac-based and immunochemical-based tests. Am J Med 2003; 115: 111-4.
Kro96 Kronborg O, Fenger C, Olsen J, e.a. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecal-
occult-blood test. Lancet 1996; 348: 1467-71.
Lau05 Launoy GD, Bertrand HJ, Berchi C, e.a. Evaluation of an immunochemical fecal occult blood test
with automated reading in screening for colorectal cancer in e general average-risk population. Int J
Cancer 2005; 115: 493-6.
Loe00 Loeve F, Brown ML, Boer R, e.a. Endoscopic colorectal cancer screening: a cost-saving analysis. J
Natl Cancer Inst 2000; 92: 557-63.
Mal05 Malila N, Anttila A, Hakama M. Colorectal cancer screening in Finland: details of the national
screening programme implemented in autumn 2004. J Med Screen 2005; 12: 28-32.
Man93 Mandel JS, Bond JH, Church TR, e.a. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for
fecal occult blood. N Engl J Med 1993; 328: 1365-71.
Man99 Mandel JS, Church TR, Ederer F, e.a. Colorectal cancer mortality: effectiveness of biennial screening
for fecal occult blood. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 434-7.
Mit04 Mitchell RJ, Brewster D, Campbell H, e.a. Accuracy of reporting of family history of colorectal
cancer. Gut 2004; 53: 291-5.
Nak96 Nakama H, Kamijo N, Fattah ASMA, Zhang B. Validity of immunological faecal occult blood
screening for colorectal cancer: a follow up study. J Med Screen 1996; 3: 63-5.
Nak99 Nakama H, Yamamoto M, Kamijo N, e.a. Colonoscopic evaluation of immunochemical fecal occult
blood test for detection of colorectal neoplasia. Hepato-Gastroenterol 1999; 46: 228-31.
Literatuur 29
Nak03 Nakajima H, Saito H, Soma Y, Sobue T, Tanaka M, Munakata A. Prevention of advanced colorectal
cancer by screening using the immunochemical faecal occult blood test : a case-control study. Br J
Cancer 2003; 89: 23-8.
NKB04 Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Vroege opsporing van
dikkedarmkanker. Minder sterfte door bevolkingsonderzoek. Amsterdam: KWF Kankerbestrijding,
2004.
Pig02 Pignone M, Rich M, Teutsch SM, Berg AO, Lohr KN. Screening for colorectal cancer in adults at
average risk: a summary of the evidence for the US Preventice Services Task Force. Ann Intern Med
2002; 137: 132-41.
Ram03 Ramsey SD, Burke W, Clarke L. An economic viewpoint on alternative strategies for identifying
persons with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Genet Med 2003; 5: 353-63.
Roz00 Rozen P, Knaani J, Samuel Z. Comparative screening with a sensitive guaiac and specific
immunochemical occult blood test in an endoscopic study. Cancer 2000; 89: 47-52.
Sai00 Saito H. Screening for colorectal cancer : current status in Japan. Dis Colon Rectum 2000; 43 (Suppl
10): S78-84.
Seg02 Segnan N, Senore C, Andreoni B, e.a. Randomized trial of different screening strategies for
colorectal cancer: patient response and detection rates. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 347-57.
Sou00 Souques M, Zummer K. Le test hémoccult IIr: résultats de 16 ans de pratique dans le service de
prévention et dépistage des tumeurs de la ville de Paris. Presse Méd 2000: 29: 983-6.
Sta96 Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet op het
bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335. Den
Haag: SDU Uitgeverij, 1996.
Sto04 Stone CA, Carter RC, Vos T, John JS. Colorectal cancer screening in Australia : an economic
evaluation of a potential biennial screening program using faecal occult blood tests. Aust N Z J
Public Health 2004; 28: 273-82.
Taz97 Tazi MA, Faivre J, Dassonville F, e.a. Participation in faecal occult blood screening for colorectal
cancer in a well defined French population : results of five screening rounds from 1988 to 1996. J
Med Screening 1997; 4: 147-51.
TK99 Verslag van een schriftelijk overleg. Tweede Kamer der Staten-Generaal, vergaderjaar 1999-2000, 26
800 XVI, nr 62: 5-8.
UK04 UK Colorectal Cancer Screening Pilot Group. Results of the first round of a demonstration pilot of
screening for colorectal cancer in the United Kingdom. Br Med J 2004; 329: 133-5.
USP02 US Preventie Services Task Force. Screening for colorectal cancer: recommendation and rationale.
Ann Intern Med 2002; 137: 129-31.
Vis05 de Visser M, van Ballegooijen M, Bloemers SM, e.a. Report on the Dutch consensus development
meeting for implementation and further development of population screening for colorectal cancer
based on FOBT. Cell Oncol 205; 27: 17-29.
30 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Why04 Whynes DK, on behalf of the Nottingham FOB Screening Trial. Cost-effectiveness of screening for
colorectal cancer: evidence from the Nottingham faecal occult blood trial. J Med Screen 2004; 11:
11-15.
Win03 Winawer S, Fletcher R, Rex D, e.a. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines
and rationale update based on new evidence. Gastroenterol 2003; 124: 544-60.
Wol82 de Wolf AN. Een bevolkingsonderzoek naar colon- en rectumcarcinoom met behulp van de
Hemoccult-test. Proefschrift Rotterdam 1982.
Wol83 de Wolf AN. Bevolkingsonderzoek naar colon- en rectumcarcinoom. Med Contact 1983; 30: 931-4.
Won03 Wong BC-Y, Wong WM, Cheung KL, e.a. A sensitive guaiac faecal occult blood test is less useful
than an immunochemical test for colorectal cancer screening in a Chinese population. Aliment
Pharmacol Ther 2003; 18: 941.
You03 Young GP, St John DJB, Cole SR. Prescreening evaluation of a brush-based faecal immunochemical
test for haemoglobin. J Med Screen 2003; 10: 123-8.
Zap01 Zappa M, Castiglione G, Paci E, e.a. Measuring interval cancers in population-based screening using
different assays of fecal occult blood testing : the District of Florence experience. Int J Cancer 2001;
92: 151-4.
Literatuur 31
32 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
A De commissie
Bijlage
33
34 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
De commissie
· prof. dr H Rigter, voorzitter
hoogleraar afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; Erasmus MC,
Rottterdam
· dr EMA Bleiker
psycholoog; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
· dr JH Dekker
huisarts; Rijksuniversiteit Groningen
· prof. dr JJM van Delden
hoogleraar medische ethiek; Universitair MC Utrecht
· prof. mr dr JCJ Dute
hoogleraar gezondheidsrecht; Erasmus MC, Rotterdam
· prof. dr LP ten Kate
emeritus hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
· prof. dr MH Prins
hoogleraar klinische epidemiologie; Universiteit Maastricht
· dr PG Reulings, adviseur
Inspectie voor de Gezondheidszorg, Den Haag
· prof. dr F Sturmans
emeritus hoogleraar epidemiologie; Geertruidenberg
De commissie 35
· dr PMM Beemsterboer, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
· WA van Veen, arts, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag.
36 Wet bevolkingsonderzoek: proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
Gezondheidsraad