Wet bevolkingsonderzoek:
dunnelaagcytologie en geautomatiseerde
screening op baarmoederhalskanker
Gezondheidsraad Voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Postbus 20350
2500 EJ Den Haag
Onderwerp : aanbieding advies `Wet bevolkingsonderzoek: dunnelaagcytologie en
geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker'
Uw kenmerk : PG/ZP 2 602 822
Ons kenmerk : U1160/WvV/iv 272-K9
Bijlagen : 1
Datum : 17 november 2005
Mijnheer de minister,
Op 25 juli 2005 vroeg u de Gezondheidsraad om advies over een vergunningaanvraag van het
UMC St Radboud te Nijmegen, op grond van de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO). De
aanvraag betreft een wetenschappelijk onderzoek onder 90 000 deelneemsters aan het
bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Hierin wordt de conventionele uitstrijkmethode
vergeleken met een nieuwe techniek: dunnelaagcytologie met of zonder geautomatiseerde
screening. Op 29 september jongstleden ontving de raad op zijn verzoek aanvullende informatie
van de aanvrager.
Hierbij ontvangt u het advies dat is opgesteld door de Commissie WBO van de
Gezondheidsraad.
De commissie heeft het project beoordeeld alsof het nog moet beginnen. In werkelijkheid loopt het
onderzoek echter al geruime tijd. Dat zal zeker weerslag hebben op de mate waarin aanbevelingen
van de commissie nog tot gelding kunnen worden gebracht. Het is echter niet aan de
Gezondheidsraad om daarin een weg te kiezen.
Dit voorval brengt mij ertoe u te verzoeken om instanties die onderzoek financieren dat
vergunningplichtig is krachtens de WBO er nogmaals op te wijzen dat ze bij subsidietoekenning
bedingen dat pas met het onderzoek begonnen wordt als de aanvraagprocedure van de WBO met
succes is doorlopen. Die procedure houdt onder meer opnieuw een toets op wetenschappelijke
deugdelijkheid in.
Bezoekadres Postadres
Parnassusplein 5 Postbus 16052
2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag
Telefoon (070) 340 6640 Telefax (070) 340 75 23
E-mail: wa.van.veen@gr.nl www.gr.nl
Gezondheidsraad
Health Council of the Netherlands
Onderwerp : aanbieding advies `Wet bevolkingsonderzoek: dunnelaagcytologie
en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker'
Ons kenmerk : U1160/WvV/iv 272-K9
Pagina : 2
Datum : 17 november 2005
Met andere woorden, het oordeel van de subsidieverlenende instantie kan niet
doorslaggevend zijn. Het is goed dat alle partijen dit beseffen, al was het maar vanwege
complicaties die kunnen optreden als aanvragers bezwaar aantekenen.
Hoogachtend,
Prof. dr JA Knottnerus
Bezoekadres Postadres
Parnassusplein 5 Postbus 16052
2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag
Telefoon (070) 340 Telefax (070) 340 75 23
email: wa.van.veen@gr.nl www.gr.nl
Wet bevolkingsonderzoek:
dunnelaagcytologie en geautomatiseerde
screening op baarmoederhalskanker
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2005/04WBO, Den Haag, 17 november 2005
De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement `voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid' (art. 21 Gezondheids-
wet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur &
Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het
gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang
kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van op persoonlijke titel
benoemde Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: dunnelaagcytologie en geautomati-
seerde screening op baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2005;
publicatie nr 2005/04WBO.
auteursrecht voorbehouden
ISBN: 90-5549-581-6
Inhoud
1 Inleiding 11
1.1 Vraagstelling 11
1.2 Wet op het bevolkingsonderzoek 13
1.3 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek 13
2 Wetenschappelijke ontwikkelingen 15
2.1 Kennis over dunnelaagcytologie 15
2.2 Kennis over geautomatiseerde screening 18
2.3 Relevantie van nieuw onderzoek 19
3 Toetsing vergunningaanvraag 21
3.1 Projectvoorstel 21
3.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid 23
3.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen 24
3.4 Nut en risico 27
3.5 Belang van de volksgezondheid 27
4 Conclusie 29
Literatuur 31
Inhoud 9
Bijlage 35
A De commissie 37
10 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
Hoofdstuk 1
Inleiding
1.1 Vraagstelling
Voor het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker worden in Nederland
vrouwen tussen de 30 en 60 jaar eens per vijf jaar uitgenodigd. Toch worden jaar-
lijks nog 600 tot 700 nieuwe ziektegevallen geregistreerd (www.ikc.nl). Net als
in andere landen waar al jarenlang bevolkingsonderzoek plaatsheeft, betreft dit
vooral vrouwen die nooit gescreend zijn1,2.
Minder vaak komt het voor dat wel gescreende vrouwen toch baarmoeder-
halskanker krijgen. Deelnemen aan bevolkingsonderzoek werkt dus preventief
maar is geen garantie dat de ziekte niet zal optreden. Door biologische variatie
kan er soms sprake zijn van snel groeiende kanker. Tussen twee screeningen in
kan de ziekte zich dan ontwikkelen. Ook kunnen afwijkingen over het hoofd
worden gezien door fouten bij het afnemen en bewerken van een uitstrijk, en bij
de beoordeling ervan.
Het screenen gebeurt vanouds door morfologisch abnormale cellen op te spo-
ren in een uitstrijk van de baarmoederhals. Er zijn echter verschillende nieuwe
methoden in ontwikkeling om dit celonderzoek te verbeteren. Deze kunnen
belangrijke gevolgen hebben voor de uitvoering van het bevolkingsonderzoek.
Al enige tijd worden de mogelijkheden onderzocht van computeronder-
steunde beoordeling van de uitstrijkpreparaten. Daarbij wordt bekeken hoe die
methode gebruikt kan worden bij de primaire screening, maar ook hoe geautoma-
Inleiding 11
tiseerde screening als kwaliteitscontrole kan dienen bij preparaten die eerder vol-
gens de standaardmethode zijn beoordeeld. Verder worden pogingen gedaan om
de screening accurater te maken met tests voor hoogrisicotypen van het humaan
papillomavirus, als aanvulling op het conventionele celonderzoek. Daarnaast
wordt geprobeerd de bewerking van afgenomen monsters te verbeteren met de
zogenoemde suspensie- of dunnelaagcytologie (DLC).
In deze toetsing in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek gaat het om
een onderzoek naar dunnelaagcytologie. In welk opzicht verschilt die techniek
van de standaardmethode?
Bij de conventionele uitstrijk wordt celmateriaal van de baarmoedermond
afgenomen met een borsteltje, uitgestreken op een objectglas, gefixeerd en ver-
zonden naar het laboratorium, waar het preparaat gekleurd en onder een lichtmi-
croscoop beoordeeld wordt. Het uitstrijken van het celmateriaal op het glaasje
heeft als nadeel dat er dunne gedeelten ontstaan met nauwelijks cellen en dikke
gedeelten waarin de cellen vaak over elkaar liggen. Bovendien kan er bijmenging
van bloed of slijm zijn. Als daardoor de cellen niet goed te beoordelen zijn, moet
opnieuw een uitstrijk gemaakt worden. Dit is belastend, wekt onrust bij de
betrokken vrouwen en verhoogt de kosten.
Bij dunnelaagcytologie wordt het celmateriaal niet direct op een glaasje uit-
gestreken maar overgebracht (gesuspendeerd) in een kleine container met
bewaarvloeistof, en daarin getransporteerd naar het laboratorium. Daar wordt het
celmateriaal door een apparaat ontdaan van bloed, slijm en ontstekingscellen.
Vervolgens wordt het als een dunne cellaag op een objectglas geplaatst en
gekleurd.
Op 25 juli 2005 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport krach-
tens de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) advies over een vergunningaan-
vraag van het UMC St Radboud te Nijmegen voor een wetenschappelijk
onderzoek binnen het lopende bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker
(VWS-kenmerk PG/ZP 2 602 822). Op 16 september ontving de commissie op
haar verzoek aanvullende informatie van de aanvragers.
Het beoogde project omvat 90 000 deelneemsters aan het bevolkingsonder-
zoek in twee regio's, Nijmegen en Eindhoven. Het gaat om een experiment
waarin de conventionele uitstrijkmethode op basis van randomisatie wordt verge-
leken met dunnelaagcytologie (ThinPrep) met of zonder geautomatiseerde scree-
ning (ThinPrep Imaging System, TIS).
12 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
Het project wordt gedeeltelijk gesubsidieerd door het College voor zorgver-
zekeringen (CVZ), is in juli 2003 begonnen en duurt vijf jaar. Bij het verzoek om
subsidie, zomer 2004, heeft CVZ de onderzoekers erop gewezen dat het project
vergunningplichtig is.
1.2 Wet op het bevolkingsonderzoek
Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking3. De
WBO, bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een
gevaar kunnen vormen voor de gezondheid, voorziet in een vergunningstelsel.
Bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek zijn verboden zonder vergunning
van de minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet verplicht de minister de
Gezondheidsraad te horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (arti-
kel 6 en artikel 9, derde lid). Daartoe stelde de voorzitter van de Gezondheids-
raad de Commissie WBO in (bijlage A).
De WBO is alleen van toepassing op `bevolkingsonderzoek'. Dit is in de wet
(artikel 1, onder c) gedefinieerd als:
Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevol-
king of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten
behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van
bepaalde risico-indicatoren.
De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevol-
kingsonderzoek. Vergunningplichtig is onder meer bevolkingsonderzoek naar
kanker (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt geweigerd als:
· het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is
· het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen
· het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico's voor
de gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid, WBO).
Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt
bovendien dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksge-
zondheid een dergelijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid, WBO).
1.3 Vergunningplichtig bevolkingsonderzoek
De aanvragers aarzelden met het aanvragen van vergunning. Zij betwijfelden of
het voorgestelde project moet worden aangemerkt als vergunningplichtig bevol-
Inleiding 13
kingsonderzoek. Er is in hun visie slechts sprake van een aanpassing in de labo-
ratoriumtechniek. Verder wordt niet ingegrepen in de uitvoering van het
bevolkingsonderzoek. En voor dat bevolkingsonderzoek is al vergunning ver-
leend.
De commissie vindt het echter, met de minister, terecht dat alsnog een ver-
gunningaanvraag ingediend is. Het maken en beoordelen van de uitstrijken zijn
integrale (en zelfs cruciale) onderdelen van het bevolkingsonderzoek. De ver-
gunning is destijds verleend voor bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskan-
ker met conventionele uitstrijken. Als aan het bevolkingsonderzoek na de
vergunningverlening een wetenschappelijk onderzoek wordt toegevoegd, kan de
minister de vergunning intrekken (artikel 9, eerste lid onder e, WBO). Een ver-
gunningaanvraag is dan ook noodzakelijk.
Nu er terecht alsnog een vergunningaanvraag is ingediend, zal de commissie het
project als geheel toetsen.
De eerste vraag daarbij is of het gaat om bevolkingsonderzoek in de zin van
de WBO. Dat is het geval. Er is namelijk sprake van een `aanbod' zoals bedoeld
in artikel 1, onder c: het project biedt screening op baarmoederhalskanker aan
aan vrouwen tussen 30 en 60 jaar met ofwel de conventionele uitstrijkmethode
ofwel dunnelaagcytologie.
De tweede reden waarom er sprake is van bevolkingsonderzoek is dat de
screening plaatsheeft `mede ten behoeve van de te onderzoeken personen'. Vrou-
wen die zich aanmelden krijgen onderzoeksresultaten te horen en worden gead-
viseerd wanneer de uitslag afwijkend blijkt.
Het bevolkingsonderzoek is vergunningplichtig, omdat het gaat om screenen
op kanker.
Het in de aanvraag beschreven project is bovendien wetenschappelijk onderzoek
zoals bedoeld in artikel 3, derde lid, WBO. Het behelst experimenteel onderzoek
naar de voor- en nadelen van de eventuele invoering van dunnelaagcytologie,
met of zonder geautomatiseerde screening.
14 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
Hoofdstuk 2
Wetenschappelijke ontwikkelingen
Voordat de commissie het project in hoofdstuk 3 toetst aan de wettelijke eisen,
beschrijft zij eerst de wetenschappelijke ontwikkelingen met dunnelaagcytologie
(DLC) en geautomatiseerde screening en de toepassing ervan in Nederland.
2.1 Kennis over dunnelaagcytologie
Dunnelaagcytologie zou wel eens voordelen kunnen bieden boven de conventio-
nele uitstrijk. In de eerste plaats zou deze techniek de test gevoeliger maken in
het opsporen van afwijkingen die aan baarmoederhalskanker vooraf kunnen
gaan, zonder stijging in het aantal foutpositieve uitkomsten. In de tweede plaats
hoeven er waarschijnlijk minder uitstrijken afgekeurd te worden omdat zij
wegens onvoldoende kwaliteit niet te beoordelen zijn. Een derde voordeel zou
zijn dat het afnemen van de uitstrijk minder tijd kost. Het monster gaat direct in
het potje en hoeft niet meer op een objectglas gesmeerd en gefixeerd te worden.
Ook het beoordelen van uitstrijken zou sneller gaan. Bovendien zouden DLC-
preparaten zich goed lenen voor geautomatiseerde beoordeling. Ook eventueel
aanvullend onderzoek is mogelijk. Van een monster kunnen verscheidene prepa-
raten worden gemaakt, zodat deze bijvoorbeeld onderzocht kunnen worden op de
aanwezigheid van humaan papilloma virus (HPV). Hoe sterk is het bewijs voor
deze veronderstelde voordelen?
Wetenschappelijke ontwikkelingen 15
Diagnostische waarde
De FDA in de VS verleende in 1996 goedkeuring voor twee DLC-systemen
(ThinPrep en AutoCytePREP, nu SurePath). Het eerstgenoemde systeem, nu
beschikbaar als ThinPrep3000, werd beoordeeld als een betere detectiemethode
dan de conventionele uitstrijk, het andere als gelijkwaardig.
Er is al veel onderzoek gedaan naar de diagnostische waarde van dunnelaag-
cytologie in vergelijking met conventionele screening. De gegevens van de
meeste onderzoeken zijn echter door methodologische tekortkomingen niet goed
bruikbaar om de nieuwe techniek op haar merites te beoordelen. Veel studies val-
len bij de beoordeling af, omdat zij betrekking hadden op gearchiveerde uitstrij-
ken van onduidelijke herkomst, omdat uit de gepubliceerde gegevens geen
kerngetallen te berekenen zijn of omdat gegevens ontbreken over de uitkomst
van vervolgonderzoek na een afwijkende uitstrijk. De overblijvende publicaties
hebben beperkte bewijskracht door methodologische mankementen. De belang-
rijkste tekortkomingen betreffen:
· De uitkomstmaat. Slechts bij uitzondering werden bij alle deelneemsters de
indextests vergeleken met een adequate referentietest (colposcopie en even-
tueel biopsie voor weefselonderzoek) als gouden standaard om de gevoelig-
heid en specificiteit van de indextests te bepalen4,5. Alle andere studies
hanteerden intermediaire (dus suboptimale) uitkomstmaten, zoals het detec-
tiecijfer, de relatieve sensitiviteit, de relatieve specificiteit en de positief
voorspellende waarde.
· De onderzoekspopulatie. Slechts enkele onderzoeken betroffen vrouwen uit
de algemene bevolking de doelgroep voor bevolkingsonderzoek6-8.
· De vergelijkbaarheid van de onderzoeksarmen. De toewijzing van de in het
experiment te vergelijken preparatietechnieken aan de onderzoeksarmen was
doorgaans niet willekeurig7, of er werd een historische controlegroep
gebruikt9.
· Vertekening. Onderzoek kan een vertekend beeld hebben opgeleverd doordat
verschillende uitstrijkmaterialen werden gebruikt5 of doordat een deel van de
afwijkende uitstrijken om onduidelijke redenen niet meetelde10.
· De referentietest. Meestal werd er geen goede referentietest gehanteerd, en
was bijvoorbeeld alleen (cytologische) herbeoordeling van uitstrijken
beschikbaar, in plaats van herbeoordeling van de weefselcoupes en herha-
lingsuitstrijken gedurende een periode van ten minste een jaar bij vrouwen
met een positieve uitstrijk11. Er zijn geen studies gepubliceerd met gegevens
16 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
over hoe het vrouwen met een negatieve screeningsuitslag (= geen indicatie
voor kanker) in de loop van de tijd verging.
· Onafhankelijke beoordeling. Vertekening kon ook optreden doordat de refe-
rentietest, of de indextests ten opzichte van elkaar, niet `blind' werden uitge-
voerd, dus zonder voorwetenschap5-7,12.
· De mogelijkheid van belangenverstrengeling. Onderzoekers waren vaak niet
vrij van zakelijke belangen bij de uitkomst5,8,12,13.
In 2002 werd op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Pathologie met
andere betrokken beroepsgroepen een richtlijn opgesteld voor verschillende
nieuwe technieken op basis van systematisch literatuuronderzoek. Over Thin-
Prep luidde de conclusie dat er aanwijzingen (cursivering commissie) zijn dat dit
systeem een grotere sensitiviteit heeft dan de conventionele uitstrijkmethode bij
een vrijwel gelijkblijvende specificiteit14. Dit klinkt mager. Anderen konden, ook
op basis van systematisch literatuuronderzoek, evenmin uitsluitsel geven over de
veronderstelde verbetering in diagnostische waarde15-19. Het enige onderzoek
naar de (absolute) sensitiviteit en specificiteit onder een aselecte groep vrouwen
wees uit dat de conventionele uitstrijk juist beter presteerde dan
dunnelaagcytologie4.
De US Preventive Services Task Force concludeerde na zo'n systematisch
literatuuroverzicht dat de kwaliteit van de beschikbare literatuur slecht is. Zo
blijft de kwestie van effectiviteit onderbelicht. Bij toepassing van dunnelaagcyto-
logie in plaats van de conventionele uitstrijk worden mogelijk wel meer afwij-
kingen opgespoord, maar dat is niet het uiteindelijke doel van screenen. Vooral
als er meer laaggradige afwijkingen worden opgespoord blijft het de vraag of dit
gezondheidswinst betekent in termen van een kleinere kans op baarmoederhals-
kanker en sterfte daaraan. Dit geldt te meer wanneer een grote sensitiviteit
gepaard gaat met een kleine specificiteit. En juist deze waarden zijn het slechtst
onderzocht20.
Het tot nu toe verrichte onderzoek is in hoofdzaak beperkt gebleven tot een
vergelijking van cytologische uitkomsten. Dus informatie over belangrijke eind-
punten als het optreden van baarmoederhalskanker ontbreekt17. Er zijn aanwij-
zingen voor een grotere sensitiviteit bij DLC, maar hoeveel groter die zou zijn
dan bij de conventionele uitstrijk is onduidelijk. Ook de specificiteit van dunne-
laagcytologie is niet goed bekend en kan kleiner zijn dan bij de gewone
uitstrijk4,17.
Een verslag van een ander systematisch literatuuronderzoek, voor de Austra-
lische minister van volksgezondheid, stelde (eveneens) dat er onvoldoende
Wetenschappelijke ontwikkelingen 17
bewijskracht is voor conclusies over de diagnostische waarde van dunnelaagcy-
tologie. Nader onderzoek met een aanvaardbare referentietest is cruciaal voor
een betrouwbaar oordeel over de sensitiviteit en specificiteit van
dunnelaagcytologie18.
Andere veronderstelde voordelen
Behalve betere testeigenschappen zou dunnelaagcytologie andere voordelen
kunnen bieden. Zo wijst een groot aantal onderzoeken uit dat DLC-preparaten
beter te beoordelen zijn dan conventionele uitstrijken, waardoor minder uitstrij-
ken afgekeurd hoeven te worden17,21.
De eventuele tijdwinst bij het afnemen van de uitstrijk is daarentegen nog
nauwelijks onderzocht. Een haalbaarheidsonderzoek in Engeland gaf geen zeker-
heid. Afhankelijk van de onderzoeksmethode liep de tijdwinst uiteen van een tot
vijf minuten21.
Ook naar de tijdsduur van de screening zelf (de beoordeling van uitstrijken)
is nog weinig onderzoek gedaan, en ook hier zijn de schaarse bevindingen niet
eensluidend. De beoordeling van DLC-preparaten zou wel sneller gaan, maar
ook als vermoeiender ervaren worden. Wat het uiteindelijk effect op de producti-
viteit was is niet duidelijk. Bovendien is het de vraag of de uitkomsten, die ten
minste tien jaar oud zijn, gelden voor de nu gebruikte DLC-systemen. Het
Engelse haalbaarheidsonderzoek leverde recentere gegevens en wees uit dat er
met dunnelaagcytologie per uur negen procent meer uitstrijken beoordeeld kun-
nen worden21.
Tot slot, DLC-preparaten lenen zich goed voor geautomatiseerde screening
en eventueel aanvullend onderzoek. Of dit daadwerkelijk een voordeel is hangt
af van het belang van deze aanvullende technieken. Dat moet echter nog blijken.
2.2 Kennis over geautomatiseerde screening
De enige publicatie over geautomatiseerde screening van dunnelaagpreparaten
met TIS wijst op een zelfde diagnostische waarde als bij handmatige beoordeling
van dunnelaagpreparaten, met winst in screentijd, maar heeft weinig
bewijskracht22. Het onderzoek betrof deels hoogrisicopatiënten, gaf geen infor-
matie over de uitslagen van histologisch onderzoek en had als referentiestan-
daard de uitkomst van herbeoordeling van afwijkende uitstrijken. Er is dus nog
geen uitsluitsel te geven over de voor- en nadelen van TIS bij toepassing in
bevolkingsonderzoek. Twee recente onderzoeken, een grote in Finland en een
18 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
kleinere in Australië, betroffen de conventionele uitstrijk en PAPNET, een
systeem dat niet meer op de markt is23,24.
2.3 Relevantie van nieuw onderzoek
Er moet dus beter onderzoek worden gedaan naar dunnelaagcytologie en geauto-
matiseerde screening. Liefst ook in Nederland, omdat de uitgangssituatie hier
anders is dan in het buitenland25.
Als het gaat om uitstrijken die herhaald moeten worden omdat zij wegens
onvoldoende kwaliteit niet te beoordelen zijn, heeft Nederland een gunstige uit-
gangspositie, die de eventuele winst van dunnelaagcytologie zal beperken. De
percentages voor herhalingsuitstrijken lopen sterk uiteen. In Nederland en IJs-
land is dit bijvoorbeeld ongeveer één procent en in Noorwegen vier procent26,27.
In het Verenigd Koninkrijk kwam het percentage herhalingsuitstrijken zelfs op
ruim negen procent. Daar was dat een belangrijke reden om over te stappen op
dunnelaagcytologie21,28. Na invoering van dunnelaagcytologie daalde het aantal
niet te beoordelen uitstrijken naar 1,4 procent. De eventuele winst zou in Neder-
land uiteraard minder groot zijn, door de gunstiger uitgangspositie.
Een ander verschil met het buitenland kan de eventuele winst van dunnelaag-
cytologie in Nederland echter juist vergroten. Hoe minder vaak er gescreend
wordt, des te belangrijker is het dat de test een grote gevoeligheid heeft, en des te
groter de winst is van een vergrote gevoeligheid. In Nederland worden vrouwen
eens per vijf jaar uitgenodigd voor het bevolkingsonderzoek. In de meeste andere
landen is dit eens per drie jaar of nog vaker.
Een tweede punt maakt onderzoek in Nederland van groot belang. In landen als
Denemarken, Finland, Engeland en Schotland is men al overgestapt op dunne-
laagcytologie of geautomatiseerde screening, of wordt dat overwogen24,28,29.
Maar inmiddels wordt ook op sommige plaatsen in Nederland al met deze tech-
niek gewerkt. Omdat dunnelaagcytologie de beoordeling van preparaten zou ver-
snellen en er een tekort aan analisten is, is een aantal laboratoria al overgestapt
op deze aanpak. Goed opgezet onderzoek kan duidelijk maken wat deze overstap
precies betekent voor de effectiviteit en doelmatigheid van het bevolkingsonder-
zoek in Nederland.
Wetenschappelijke ontwikkelingen 19
20 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
Hoofdstuk 3
Toetsing vergunningaanvraag
3.1 Projectvoorstel
Doel
Het voorgestelde project heeft tot doel na te gaan of het wenselijk is in het bevol-
kingsonderzoek naar baarmoederhalskanker de conventionele uitstrijkmethode te
vervangen door dunnelaagcytologie (ThinPrep) of door een combinatie van dun-
nelaagcytologie met geautomatiseerde screening (TIS).
Deze drie methoden zouden in het onderzoek vergeleken worden op diagnos-
tische waarde, kosten en gebruikersvriendelijkheid. De vergelijking met TIS
gebeurt overigens met gearchiveerde preparaten.
Als de uitkomsten daartoe aanleiding zouden geven, is ook voorzien in
modelberekeningen van de effectiviteit en doelmatigheid op de lange termijn,
namelijk wanneer dunnelaagcytologie in Nederland ingevoerd zou worden in het
bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. In die simulatieberekening
zou dan een onderscheid gemaakt worden tussen de methode met en zonder
geautomatiseerde screening
Toetsing vergunningaanvraag 21
Onderzoeksplan
In de regio's Eindhoven en Nijmegen worden huisartspraktijken willekeurig toe-
gewezen aan de experimentele groep of de controlegroep. Hierbij wordt gecon-
troleerd voor urbanisatiegraad en praktijkgrootte. De huisartsen in de
experimentele groep passen drie jaar lang dunnelaagcytologie toe bij de vrouwen
in hun praktijk die deelnemen aan het landelijke bevolkingsonderzoek. In de con-
trolegroep wordt de uitstrijk op conventionele wijze gedaan. Alle uitstrijken wor-
den met hetzelfde uitstrijkmateriaal, het Cervexbrush-borsteltje, afgenomen. De
twee studiegroepen omvatten elk 45 000 vrouwen.
De vervolgperiode duurt een jaar, gerekend vanaf de uitslag van de eerste uit-
strijk van een vrouw. Vervolggegevens (cytologie, histologie) worden verkregen
uit PALGA, de landelijke registratie voor pathologie. Als de (eerste) uitstrijk een
laaggradige afwijking (ASCUS, LSIL) als uitkomst heeft, moet volgens de lan-
delijke regels de uitstrijk na zes maanden herhaald worden. Als de herhalingsuit-
strijken in de vervolgperiode geen afwijkingen tonen, wordt de uitslag als
negatief beschouwd. Als de herhalingsuitstrijken echter opnieuw laaggradige
afwijkingen laten zien, volgt verwijzing naar een gynaecoloog voor nadere diag-
nostiek (colposcopie en eventueel afname van weefsel (biopsie) van het afwij-
kende gebied voor histologisch onderzoek). Bij hooggradige afwijkingen (HSIL)
in de eerste uitstrijk of gedurende de vervolgperiode volgt eveneens colposcopie
en zo nodig biopsie.
Om vertekening van referentiegegevens te vermijden wordt het verkregen
histologische materiaal opnieuw beoordeeld door een ervaren patholoog, die niet
op de hoogte is van de gebruikte preparatiemethode (DLC of conventioneel), de
uitkomst van de screening en de oorspronkelijke histologische diagnose.
Bij een negatieve uitkomst van het colposcopisch onderzoek is biopsie niet
aanvaardbaar en wordt in de praktijk volstaan met een herhalingsuitstrijk. Omdat
dan geen histologisch onderzoek mogelijk is, wordt volgens het onderzoeksplan
een p16-kleuring gemaakt en een HPV-test gedaan op de tijdens colposcopie
afgenomen herhalingsuitstrijk. Dit gebeurt om met grote zekerheid de aanwezig-
heid van HSIL te kunnen uitsluiten. Colposcopie heeft namelijk geen perfecte
gevoeligheid voor HSIL.
De 45 000 DLC-preparaten van de vrouwen in de experimentele groep worden
opnieuw gebruikt voor evaluatie van dunnelaagcytologie met geautomatiseerde
screening. Dit gebeurt zonder dat de (her)beoordelende analisten en pathologen
voorkennis hebben van de al eerder verkregen uitkomsten van screening en diag-
22 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
nostiek. Bij dit zogenoemde rescreen design worden aan de uitkomst van de
(re)screening geen gevolgen verbonden voor de behandeling. Als referentiestan-
daard dienen de al aangegeven gegevens uit de vervolgperiode.
Uitkomstmaten
De winst in diagnostische waarde van de twee experimentele methoden vergele-
ken met de conventionele uitstrijk wordt uitgedrukt in termen van relatieve sensi-
tiviteit en relatieve specificiteit. Deze uitkomstmaten worden vastgesteld voor
screeningsuitkomsten en histologische diagnoses in verschillende mate van ernst.
De cytologische subgroepen zijn ASCUS+, LSIL+ en HSIL+. De histologische
niveaus zijn CIN1+, CIN2+ en CIN3+.
De uitgaven worden niet berekend op basis van tarieven, maar van echte kos-
ten van apparatuur, gebruiksmaterialen, transport, opslag, het verwijderen van
afval, de kwaliteit van de uitstrijk, de prepareertijd en de screeningstijd. De
tevredenheid van gebruikers (huisartsen, analisten) wordt bepaald met vragen-
lijsten.
De doelmatigheid op korte termijn wordt bepaald in termen van extra kosten
per extra opgespoorde afwijking. De kosten en effecten op lange termijn van
invoeren van dunnelaagcytologie in het landelijke bevolkingsonderzoek worden
gesimuleerd met modelberekeningen (met het zogenoemde MISCAN-model).
3.2 Wetenschappelijke deugdelijkheid
Het onderzoeksplan heeft sterke kanten en ondervangt de meeste methodologi-
sche bezwaren die bij eerdere onderzoekingen golden. Dankzij de randomisatie
en de computerberekeningen met het MISCAN-model kan het onderzoek een
belangrijke stap zijn in het vergroten van het inzicht in de veronderstelde voorde-
len van dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening.
Het onderzoek in zijn huidige opzet zal geen uitsluitsel kunnen geven of dunne-
laagcytologie met of zonder geautomatiseerde screening ook leidt tot minder
gevallen van baarmoederhalskanker, en of de techniek dus effectiever is in ter-
men van preventie. Maar deze pretentie hebben de aanvragers ook niet.
Uitsluitsel over de effectiviteit zou wél verkregen kunnen worden in een
andere opzet. In de eerste plaats door de vrouwen met een negatieve screenings-
uitkomst te onderwerpen aan dezelfde referentietest als de vrouwen met een
positieve screeningsuitkomst. Dit zou betekenen dat alle gescreende vrouwen
colposcopie en biopsie moeten ondergaan. Deze (transversale) opzet is niet aan-
Toetsing vergunningaanvraag 23
vaardbaar, omdat dit een groot aantal vrouwen met een negatieve screeningsuit-
komst zou belasten en verontrusten.
In de tweede plaats is een longitudinale opzet denkbaar, met een observatie-
periode van ten minste de duur van het screeningsinterval (vijf jaar) en registratie
van zogenoemde intervalkankers, gevallen van baarmoederhalskanker die aan
het licht komen bij vrouwen met een negatieve screeningsuitkomst in het tijdsin-
terval tot de volgende screeningsronde. Omdat baarmoederhalskanker niet vaak
voorkomt jaarlijks bij gemiddeld 13 per 100 000 vrouwen tussen 30 en 60 jaar
en minder vaak bij gescreende vrouwen zijn honderdduizenden deelneemsters
nodig om dan een verschil in testprestaties te kunnen aantonen. De aanvragers
vonden bij de opzet van het project onderzoek op zo grote schaal niet haalbaar.
De commissie heeft hier begrip voor. Zij stelt de aanvragers voor om het pro-
ject, zo mogelijk, uit te breiden met een observatieperiode van vijf jaar. De hier-
mee gemoeide extra uitgaven zijn beperkt wanneer een goede organisatie al
bestaat en koppeling van gegevens verzekerd is.
Het onderzoek naar dunnelaagcytologie met geautomiseerde screening (TIS)
gebeurt met een rescreen design. Deze opzet kan de uitkomst van het onderzoek
vertekenen in het voordeel van de nieuwe test. De aanvragers beseffen dit14. Zij
kozen voor de voorgestelde aanpak omdat er nog te weinig bekend is over de
prestaties van TIS om voor de behandeling van de betrokken vrouwen gevolgen
te mogen verbinden aan de uitkomsten. De commissie vindt dit een goede keus.
Op grond van deze toetsing concludeert de commissie dat het beoogde project
voldoet aan de eis van wetenschappelijke deugdelijkheid.
3.3 Overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen
Het vereiste dat in deze paragraaf aan de orde komt (artikel 7, eerste lid) heeft
betrekking op regels die in diverse wetten te vinden zijn. De commissie concen-
treert zich op het Besluit Bevolkingsonderzoek, dat eveneens van toepassing is
op het beoogde project3.
Het besluit stelt concrete eisen ter bescherming van proefpersonen: de schrif-
telijke informatie moet onder meer betrekking hebben op het doel, de aard en de
duur van het onderzoek. Deze informatie moet zo verstrekt worden dat redelij-
kerwijs zeker is dat de betrokkene deze heeft begrepen. Weloverwogen toestem-
ming geven vraagt verder om bedenktijd. Zonder schriftelijke toestemming van
de deelnemers is wetenschappelijk onderzoek verboden3.
24 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
Informed consent
De aanvragers willen ervan afzien om de betrokken vrouwen te informeren over
het onderzoek en hen om toestemming te vragen. Zij vinden dat het slechts gaat
om de aanpassing van een laboratoriumtechniek, terwijl er verder niet wordt
ingegrepen in de uitvoering van het bevolkingsonderzoek.
Behalve de noodzaak betwijfelen de aanvragers de wenselijkheid van infor-
med consent. Zij menen dat het vragen om toestemming randomisatie op indivi-
dueel niveau vereist, wat praktisch ondoenlijk en methodologisch niet nodig is.
Vragen om toestemming zou volgens hen bovendien de uitkomst van het onder-
zoek kunnen vertekenen door selectiebias (alleen bepaalde vrouwen zouden dan
op het aanbod ingaan).
De commissie kan navoelen dat het vragen om toestemming als een zwaar ver-
eiste wordt ervaren. Zij deelt de zienswijze van de aanvragers echter niet. In haar
visie is het laboratoriumonderzoek een centraal onderdeel in het bevolkingson-
derzoek. De aanpassing daarvan beïnvloedt bovendien cruciale eigenschappen
van de screening: de gevoeligheid en specificiteit. Dat wordt ook duidelijk in de
formulering van een van de onderzoeksvragen, als het gaat om de diagnostische
waarde.
De commissie ziet daarnaast geen dringende reden om het vereiste van infor-
med consent opzij te zetten. Zij is het ermee eens dat er methodologische en
praktische bezwaren zijn tegen de gebruikelijke randomisatie van individuele
proefpersonen. In de voorgestelde opzet met prerandomisatie is er echter na de
randomisatie van huisartspraktijken nog alle gelegenheid om de betrokken vrou-
wen, ook in de controlegroep, bij de uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek
te informeren over het project en hen om schriftelijke toestemming te vragen.
Prerandomisatie
De voorgestelde informed consent-procedure houdt in dat toestemming voor
deelname aan het onderzoek pas aan de orde is nadat met loting bepaald is in
welke praktijk welke preparatietechniek wordt gehanteerd. Deze zogeheten
prerandomisatie op het niveau van de huisartspraktijk verdraagt zich niet van-
zelfsprekend met artikel 2, eerste lid, van het Besluit bevolkingsonderzoek (en
artikel 6 van de WMO). Het verbod om zonder toestemming wetenschappelijk
onderzoek te doen betreft immers het gehele onderzoek, met inbegrip van de ran-
domisatieprocedure.
Toetsing vergunningaanvraag 25
In de normen en regels voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek is de
bedoeling van informed consent helder: vooraf wel of niet te kunnen instemmen
met deelname aan het project, na toereikend te zijn geïnformeerd over aard en
opzet van de studie als geheel. Er moeten bijzondere gronden zijn om een uitzon-
dering op dit punt te rechtvaardigen30-32.
Wil prerandomisatie toelaatbaar zijn, dan moet in ieder geval sprake zijn van
onderzoek dat dienstbaar is aan het algemeen belang en waarvan redelijkerwijs
valt te verwachten dat het nieuwe inzichten oplevert (vereiste van het belang).
Een tweede vereiste is dat de onderzoeksvraag alleen via prerandomisatie goed te
beantwoorden is (vereiste van subsidiariteit). In derde plaats moeten de afwijking
van de normale toestemmingsprocedure en de bezwaren daarvan voor de deelne-
mers gering zijn (vereiste van proportionaliteit) 30-32. Voldoet het voorgestelde
project aan deze eisen?
Een afwijking van de normale toestemmingsprocedure kan bij prerandomisatie
uiteenlopen van klein tot groot. De commissie vindt in dit geval de inbreuk op de
normale procedure gering, mits voldaan wordt aan de voorwaarde van informed
consent met schriftelijke toestemming. Aan alle proefpersonen, in beide onder-
zoeksarmen, wordt dan alsnog toestemming gevraagd. Allen krijgen informatie
over beide preparatietechnieken. Uitgelegd wordt dat het onderzoek tot doel
heeft de twee technieken met elkaar te vergelijken en dat dit alleen kan via loting
voorafgaand aan het testaanbod.
Over het belang van het project trok de commissie al eerder een gunstige
conclusie.
Wat betreft de subsidiariteit is de commissie het eens met de aanvragers: er is
geen alternatief voor prerandomisatie. De onderzoeksvragen gaan voor een deel
namelijk over praktische zaken, zoals de tijd die gemoeid is met bepaalde hande-
lingen. Deze vragen zijn alleen zinvol te beantwoorden in de praktijk van alle-
dag, als die niet verstoord wordt door bijzondere eisen te stellen aan het
onderzoeksplan.
Verder ondergraaft individuele randomisatie de wetenschappelijke deugde-
lijkheid van het project. Dit zou logistiek vrijwel ondoenlijk zijn, in een project
met een looptijd van drie jaar waaraan 90 000 vrouwen deelnemen, verdeeld over
honderden huisartspraktijken. Een randomisatieschema zou moeilijk in te passen
zijn in de praktijkvoering en nog moeilijker te controleren zijn. Het verwerken
van het afgenomen celmateriaal in de huisartspraktijk, de materialen die het labo-
ratorium moet verstrekken en het verzenden van de uitstrijken naar het laborato-
26 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
rium zijn bij toepassing van dunnelaagcytologie anders dan bij een conventionele
uitstrijk. Eenheid van handelen binnen één huisartspraktijk is noodzakelijk.
Omdat individuele randomisatie veel bewerkelijker is zullen huisartsen
bovendien eerder geneigd zijn af te zien van deelname aan het project. Dit kan de
uitkomsten vertekenen.
Gezien deze toetsing aan redelijkheidseisen vindt de commissie het aanvaardbaar
dat in het beoogde project gewerkt wordt met prerandomisatie.
Conclusie
Volgens de commissie voldoet het project aan de eis van `overeenstemming met
wettelijke regels voor medisch handelen', mits de deelneemsters na de randomi-
satie (bij de uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek) alsnog geïnformeerd
worden over het project, met het verzoek om schriftelijke toestemming.
3.4 Nut en risico
Het project heeft primair tot doel het vergaren van nieuwe kennis. Het potentiële
belang daarvan is al eerder aangegeven (in 1.2).
Het risico en de bezwaren voor de deelneemsters acht de commissie klein in
de gekozen opzet. Voor de vrouwen verandert er weinig bij het afnemen van uit-
strijken, terwijl de eventuele vervolgdiagnostiek, follow-up en behandeling op
dezelfde wijze gebeuren als in het lopende bevolkingsonderzoek. Naar verwach-
ting zullen er eerder meer dan minder afwijkingen worden gevonden met dunne-
laagcytologie. De kans dat verdachte afwijkingen gemist worden is dus eerder
kleiner dan groter. En de procedure van `blinde' herbeoordeling van de weefsel-
preparaten is weer de best denkbare waarborg tegen het risico van overdiagnose
en overbehandeling dat zou kunnen ontstaan.
Verder worden voor het onderzoek naar geautomatiseerde screening archief-
preparaten gebruikt. Dat levert dus geen risico op voor de deelneemsters.
De commissie vindt het risico en de belasting voor de deelneemsters gering, en
aanvaardbaar gezien het wetenschappelijk belang van het project.
3.5 Belang van de volksgezondheid
In hoofdstuk 1 stelde de commissie vast dat het in de aanvraag beschreven pro-
ject een combinatie betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplich-
Toetsing vergunningaanvraag 27
tig bevolkingsonderzoek. Voor deze combinatie geldt dat vergunning kan worden
geweigerd als het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek `niet
vordert'.
Van deze omstandigheid is naar het oordeel van de commissie geen sprake.
Het project is gericht op een serieus volksgezondheidsprobleem en kan leiden tot
betere screening.
28 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
Hoofdstuk 4
Conclusie
In dit advies beoordeelt de Commissie WBO een vergunningaanvraag van het
UMC St Radboud te Nijmegen voor een wetenschappelijk onderzoek, gekoppeld
aan bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Het beoogde project duurt
vijf jaar en omvat 90 000 deelneemsters in twee regio's, Nijmegen en Eindhoven.
Het gaat om een experiment waarin de conventionele uitstrijkmethode op basis
van randomisatie wordt vergeleken met dunnelaagcytologie (ThinPrep) met of
zonder geautomatiseerde screening (ThinPrep Imaging System, TIS).
Het project heeft tot doel te bezien of de conventionele uitstrijk in het lande-
lijke bevolkingsonderzoek wellicht beter vervangen kan worden door een van de
twee andere methoden. Vergeleken worden de diagnostische waarde, kosten en
gebruiksvriendelijkheid van de oude en twee nieuwe methoden.
De commissie stelt vast dat het in de aanvraag beschreven project een combinatie
betreft van wetenschappelijk onderzoek en vergunningplichtig bevolkingsonder-
zoek. Zij vindt dat het nut van het project zich gunstig verhoudt tot de risico's en
belasting voor de deelneemsters. De commissie vindt dat ook voldaan wordt aan
de wettelijke eisen van `wetenschappelijke deugdelijkheid', `overeenstemming
met wettelijke regels voor medisch handelen' en `het belang van de volksge-
zondheid', mits de onderstaande voorwaarden worden vervuld. Gezien de toet-
sing aan redelijkheidseisen vindt de commissie het aanvaardbaar dat het
voorgestelde project berust op prerandomisatie.
Conclusie 29
De commissie stelt de minister voor de gevraagde vergunning te verlenen en
daaraan de volgende voorschriften te verbinden:
· De deelneemsters worden na randomisatie van de huisartspraktijken alsnog
(bij de uitnodiging voor het bevolkingsonderzoek) geïnformeerd over het
project.
· De deelneemsters wordt om schriftelijke toestemming gevraagd.
De commissie geeft de aanvragers in overweging het project uit te breiden met
een observatieperiode van vijf jaar.
30 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
Literatuur
1 Leyden WA, Manos MM, Geiger AM, Weinmann S, Mouchawar J, Bischoff K, et al. Cervical cancer
in women with comprehensive health care access: attributable factors in the screening process. J Natl
Cancer Inst 2005; 97(9): 675-683.
2 Reedijk AMJ, Damhuis RAM, Westenend PJ. Screening op baarmoederhalskanker zeer effectief.
Tijdschr Soc Gezondh 2005; 83(3): 74.
3 Staatsblad. Besluit van 5 juni 1996 tot vaststelling van het tijdstip van inwerkingtreding van de Wet
op het bevolkingsonderzoek alsmede van het Besluit bevolkingsonderzoek. Staatsblad 1996; nr 335.
Den Haag: SDU Uitgeverij, 1996.
4 Coste J, Cochand-Priollet B, de Cremoux P, Le Galès C, Cartier I, Molinié V, et al. Cross sectional
study of conventional cervical smear, monolayer cytology, and human papillomavirus DNA testing
for cervical cancer screening. BMJ 2003; 326: 733-736.
5 Ferenczy A, Robitaille J, Franco E, Arseneau J, Richart RM, Wright TC. Conventional cervical
cytologic smears vs. ThinPrep smears. A paired comparison study on cervical cytology. Acta Cytol
1996; 40(6): 1136-1142.
6 Bolick DR, Hellman DJ. Laboratory implementation and efficacy assessment of the ThinPrep
cervical cancer screening system. Acta Cytol 1998; 42(1): 209-213.
7 Guidos BJ, Selvaggi SM. Detection of endometrial adenocarcinoma with the ThinPrep pap test.
Diagn Cytopathol 2000; 23(4): 260-265.
8 Hutchinson ML, Zahniser DJ, Sherman ME, Herrero R, Alfaro M, Bratti MC, et al. Utility of liquid-
based cytology for cervical carcinoma screening: results of a population-based study conducted in a
region of Costa Rica with a high incidence of cervical carcinoma. Cancer 1999; 87(2): 48-55.
Literatuur 31
9 Hatch KD, Sheets E, Kennedy A, Ferris DG, Darragh T, Twiggs L. Multicenter direct to vial
evaluation of a liqud-based pap test. J Low Genit Tract Dis 2004; 8(4): 308-312.
10 Park IA, Lee SN, Chae SW, Park KH, im JW, ee HP. Comparing the accuracy of ThinPrep Pap tests
and conventional Papanicolaou smears on the basis of the histologic diagnosis: a clinical study of
women with cervical abnormalities. Acta Cytol 2001; 45(4): 525-531.
11 Monsonego J, Autillo-Touati A, Bergeron C, Dachez R, Liaras J, Saurel J, et al. Liquid-based
cytology for primary cervical cancer screening: a multi-centre study. Br J Cancer 2001; 84(3): 360-
366.
12 Sheets EE, Constantine NM, Dinisco S, Dean B, Cibas ES. Colposcopically directed biopsies provide
a basis for comparing the accuracy of Thinprep and Papanicolaou smears. J Gynecol Techniques
1995; 1(1): 27-33.
13 Carpenter AB, Davey DD. ThinPrep Pap Test: performance and biopsy follow-up in a university
hospital. Cancer 1999; 87(3): 105-112.
14 Klinkhamer PJ, Meerding WJ, Rosier PF, Hanselaar AG. Liquid-based cervical cytology. Cancer
2003; 99(5): 263-271.
15 ACOG. Cervical cytology screening. Int J Gynecol Obstet 2003; 80: 239-243.
16 Abulafia O, Pezzullo JC, Sherer DM. Performance of ThinPrep liquid-based cervical cytology in
comparison with conventionally prepared Papanicolaou smears: a quantitative survey. Gynecol
Oncol 2003; 90(1): 137-144.
17 Karnon J, Peters J, Platt J, Chilcott J, McGoogan E, Brewer N. Liquid-based cytology in cervical
screening: an updated rapid and systematic review and economic analysis. Health Technol Assess
2004; 8(20).
18 Medical services advisory committee. Liquid based cytology for cervical screening. MSAC reference
12a (www.msac.gov.au); 2003.
19 The guide to clinical preventive services 2005. Recommendations of the US Preventive Services
Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2005.
20 HSTAT. Guide to clinical preventive services, 3rd edition. Recommendations and systematic
evidence reviews. 25. Screening for cervical Cancer. National Library of Medicine.
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hstat3.section.4232 geraadpleegd: 26-9-2005.
21 Moss SM, Gray A, Legood R, Henstock E. Evaluation of HPV/LBC. Cervical screening pilot studies.
First report to the Department of Health on evaluation of LBC (December 2002). Institute of Cancer
Research, Surrey UK, University of Oxford, Oxford; 2003.
22 Biscotti CV, Dawson AE, Dziura B, Galup L, Darragh T, Rahemtulla A, et al. Assisted primary
screening using the automated ThinPrep Imaging System. Am J Clin Pathol 2005; 123(2): 281-287.
23 Irwig L, Macaskill P, Farnsworth A, Wright RG, McCool J, Barratt A, et al. A randomized crossover
trial of PAPNET for primary cervical screening. J Clin Epidemiol 2004; 57(1): 75-81.
24 Nieminen P, Kotaniemi L, Hakama M, Tarkkanen J, Martikainen J, Toivonen T, et al. A randomised
public-health trial on automation-assisted screening for cervical cancer in Finland: performance with
470,000 invitations. Int J Cancer 2005; 115(2): 307-311.
32 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
25 Toepassing van automatische screening, suspensiecytologie en HPV-detectie in het kader van het
bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg
CBO, 2002.
26 Ballegooijen M van, Rebolj M, Meerding WJ, van den Akker ME, Berkers LM, Habbema JDF. De
praktijk van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in 2001. Rapport in het kader van
de landelijke evaluatie van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (LEBA): Deel 3.
Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam; 2003.
27 Nygard JF, Sauer T, Nygard M, Skare GB, Thoresen SO. CIN 2/3 and cervical cancer in an organised
screening programme after an unsatisfactory or a normal Pap smear: a seven-year prospective study
of the Norwegian population-based screening programme. J Med Screen 2004; 11(2): 70-76.
28 Guidance on the use of liquid-based cytology for cervical screening. London: National Institute for
Clinical Excellence; 2003.
29 Hoelund B. Implementation of liquid-based cytology in the screening programme against cervical
cancer in the County of Funen, Denmark, and status for the first year. Cytopathology 2003; 14(5):
269-274.
30 Wet bevolkingsonderzoek: prenatale screening en risicoperceptie. Den Haag: Gezondheidsraad;
1999: 1999/04WBO.
31 Informed consent en prerandomisatie. Verslag van een bij de Gezondheidsraad gevoerde discussie.
Den Haag: Gezondheidsraad; 1999: A99/04.
32 Verslag van een schriftelijk overleg. Tweede Kamer der Staten-Generaal, vergaderjaar 1999-2000, 26
800 XVI, nr 62: 5-8.
Literatuur 33
34 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
A De commissie
Bijlage
35
36 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
Bijlage A
De commissie
· prof. dr H Rigter, voorzitter
hoogleraar afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg; Erasmus MC,
Rottterdam
· dr EMA Bleiker
psycholoog; Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam
· dr JH Dekker
huisarts; Rijksuniversiteit Groningen
· prof. dr JJM van Delden
hoogleraar medische ethiek; Universitair MC Utrecht
· prof. mr dr JCJ Dute
hoogleraar gezondheidsrecht; Erasmus MC, Rotterdam
· prof. dr LP ten Kate
emeritus hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum, Amsterdam
· prof. dr MH Prins
hoogleraar klinische epidemiologie; Universiteit Maastricht
· dr PG Reulings, adviseur
Inspectie voor de Gezondheidszorg, Den Haag
· prof. dr F Sturmans
emeritus hoogleraar epidemiologie; Geertruidenberg
De commissie 37
· dr PMM Beemsterboer, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
· WA van Veen, arts, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag.
38 WBO: dunnelaagcytologie en geautomatiseerde screening op baarmoederhalskanker
Gezondheidsraad