Gezondheidsraad

Gezondheidsraadlezing 2006

De keuze voorbij: organisme en omgeving
Prof. dr RS Kahn,
hoogleraar klinische en biologische psychiatrie,
UMC Utrecht


---

Inhoud

1 `Boys from Brazil' 5
2 Depressie 9 2.1 Over de ziekte 9 2.2 Omgeving en depressie 10 2.3 Genen en depressie 11 2.4 De hersenen en depressie 15 2.5 Omgeving, genen en depressie 18
3 Schizofrenie 21 3.1 Over de ziekte 21 3.2 Genen en schizofrenie 25 3.3 Omgeving en schizofrenie 26 3.5 Omgeving, genen en schizofrenie 30
4 Conclusie 35 Literatuur 37

G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6

4

G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


---


1 `Boys from Brazil'
In 1977 verscheen een boek dat, zoals wel vaker voorkomt bij producten van helderziende kunstenaars, zijn tijd ver vooruit was. Ira Levin, die onder andere ook Rosemary´s Baby heeft geschreven, is auteur van deze thriller. Het is geen bijzonder diepgaande verhandeling. Toch zijn zowel het boek als de verfilming (1978) ervan kassuccessen geworden. Dat de filmcast uit Lawrence Olivier en Gregory Peck bestond, zal daar vast toe hebben bijgedragen. Hoe het ook zij, Boys from Brazil gaat over het kloneren van mensen. Een onderwerp dat pas in het begin van deze eeuw, meer dan dertig jaar na het verschijnen van dit boek, een onderwerp van debat is geworden. Om de ethische aspecten van het kloneren in één klap goed inzichtelijk te maken, koos de schrijver ervoor het kloneren van de meest beruchte mens uit de twintigste eeuw tot onderwerp van zijn verhaal te maken. Ik neem aan dat u niet lang hoeft te denken om wie het gaat.
Mijn lezing gaat
niet over de The Boys from Brazil ethische aspecten
van het kloneren
van mensen. Hij
gaat helemaal niet
over kloneren.
Maar wel over
genen. Over de
invloed van genen
G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


6

op normaal en abnormaal gedrag. Echter, ik zal u ook veel over de omgeving gaan vertellen. Ons gedrag wordt namelijk niet alleen door genen bepaald, en ook niet alleen door de omgeving. Ik zal u laten zien dat het juist de interactie tussen genen en omgeving is die bepaalt hoe we denken, voelen en doen. Dat ik daar überhaupt een lezing aan moet wijden is vreemd. Want wie zou nu denken dat ons gedrag louter door genen wordt veroor- zaakt? Of uitsluitend door de omgeving? En toch is het weten- schappelijke werk uit de psychologie en psychiatrie een begraaf- plaats van studies die getracht hebben aan te tonen dat normaal of afwijkend denken, voelen en doen, toe te schrijven waren aan de afwijking van gen A of gen B, of aan de opvoeding door vader C of moeder D. Ik zal u met het voorbeeld van dit boek, deze film, aantonen hoe kortzichtig een dergelijke dichotomie is. Het thema van Boys from Brazil is, zoals gezegd, het kloneren van mensen. Kloneren resulteert in een genocopy, een genetisch honderd procent gelijke kopie van het origineel. Er vindt reproductie plaats zonder geslachtsgemeenschap. (Het omgekeerde is, zeker met de introductie van de anticonceptiepil, een veel gebruikelijker situatie.) En, nog veel belangrijker, dat gebeurt zonder een vermenging van genetische informatie. Reproductie zonder genetische diversiteit, dus. Dat de natuur ­ of God zo u wilt ­ over het algemeen niet voor een dergelijke vorm van reproductie gekozen heeft, is niet zonder reden. Genetische diversiteit versnelt evolutionaire vooruitgang, want op die manier kan het organisme zich aanpassen aan de verande- rende omgeving, ook al kost dit soms honderden generaties (opeenvolgende reproducties dus). Waarom zouden we dan G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


---

helemaal aan kloneren denken? Wel: wát als iets of iemand perfect is, als aanpassing helemaal niet nodig is, is kloneren dan niet een ideale vorm van reproductie? Dat is het thema van deze film. Het wordt in de loop van de film duidelijk dat Hitler bij zijn arts, grote vriend en medeschurk Mengele bloed heeft achterge- laten, zodat hij na zijn dood gekloneerd kan worden en dus (in principe eeuwig) zal voortbestaan.
Het is Mengele 94 maal gelukt een kloon van Hitler te maken die hij na de oorlog over de gehele wereld bij evenveel gezinnen ter adoptie heeft laten afgeven. De vraag die ons vandaag bezighoudt en die indirect ook een rol in deze film speelt is deze: wie van u gelooft nu werkelijk dat van deze 94 Hitler-klonen één kind zich zou ontpoppen tot dezelfde aartsmisdadiger die Hitler was? Niemand toch? En waarom niet? Omdat u allen beseft, in tegenstelling tot die vele wetenschappers van de afgelopen eeuw, dat de omgeving voor een groot deel bepaalt hoe de genetische informatie tot expressie komt. Ook Mengele beseft dat. Vandaar dat hij gezinnen heeft uitgezocht waarvan de vaders onbetekenende ambtenaren zijn die hun kinderen graag afranselen en de moeders types zijn die hun zoon grenzeloos verwennen. Vandaar dat hij probeert de vaders van de klonen te laten sterven op het moment dat de klonen even oud zijn als Hitler was toen hij zijn vader verloor. Ook de andere hoofdpersoon in de film, de Nazi-jager Wiesenthal, is zich hiervan bewust wanneer hij een al te enthousiaste medewerker ervan weerhoudt om de klonen een voor een te doden. Want een tweede Hitler komt er niet, omdat de omgeving nooit de- zelfde zal zijn als die welke Hitler tot zijn plaats in de historie G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


8

heeft gebracht. Al was het maar omdat hij er al eens geweest is en sommigen van ons er misschien iets van geleerd hebben. We voelen dus allemaal dat het effect van onze genen op ons gedrag gemoduleerd lijkt te worden door de omgeving. Boys from Brazil laat dit al op een zeer aanschouwelijke wijze zien. Ik ga nu in op een aantal studies die hetzelfde zeggen. Ze behandelen het ontstaan van de twee belangrijkste psychiatrische ziekten: depressie en schizofrenie. U zult zien dat deze ziekten worden veroorzaakt door een interactie tussen algemeen voor- komende omgevingsfactoren en bepaalde specifieke genen. Genen waarvan we de functie kennen en die wezenlijk zijn voor ons functioneren. Ook de omgevingsfactoren die een rol spelen bij deze ziekten zijn ons bekend: stress en cannabis.

G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


---

2 Depressie

2.1 Over de ziekte
Op dit ogenblik, terwijl ik deze zin uitspreek, lijden bijna vijfhonderdduizend mensen in Nederland aan een depressie. In de afgelopen twaalf maanden waren dat er een miljoen. Een op de vijf landgenoten zal tijdens zijn leven een depressie doorma- ken. Bijna ongelofelijke aantallen, maar Nederlanders zijn niet depressiever dan mensen in de rest van de wereld. Depressies komen overal ter wereld ongeveer in gelijke mate voor. Wereld- wijd betreft het dus talloos veel miljoenen. Natuurlijk zijn het niet allemaal heel ernstige depressies en de meeste duren relatief kort, slechts enkele maanden. Aan de andere kant, twintig procent van de depressies gaat niet over en blijft jarenlang bestaan. De kosten in menselijk leed en materiële schade die door depressies worden veroorzaakt, zijn enorm. Volgens de World Health Organization zullen depressies, op hart- en vaat- ziekten na, in het volgende decennium het grootste probleem van de volksgezondheid en de belangrijkste oorzaak van arbeids- verzuim vormen.
Depressies bestaan waarschijnlijk net zo lang als de mensheid zelf, hoewel we dat nooit zeker zullen weten. Beschrij- vingen van mensen met verschijnselen die we nu depressief noemen, bestaan in elk geval vanaf de oudheid. Zo weet de Griekse arts Hippocrates melancholie, zoals depressie toen werd genoemd, aan een te grote hoeveelheid zwarte gal (melancholie betekent ook letterlijk zwarte gal). Hoewel Hippocrates wat G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


10

betreft de oorzaak van depressie niet geheel raak heeft gescho- ten, was het wel een zeer goede observator. Het was hem namelijk al opgevallen dat depressies vaak worden voorafge- gaan door stressvolle gebeurtenissen. Hij beschreef hoe mensen met melancholie vaak kort voor het optreden van de depressie stressvolle gebeurtenissen hadden meegemaakt, zoals het verlies van partner of kinderen, lichamelijke ziektes en uitputting. Deze waarneming van Hippocrates is inmiddels, gebruikmakend van moderne wetenschappelijke en statistische methodes, bevestigd. 2.2 Omgeving en depressie
Een van de grootste studies naar de invloed van stress op het ontstaan van depressies is die van de Amerikaan Kenneth Kendler. In 1995 onderzocht hij de effecten van stressvolle gebeurtenissen bij 1030 één- en twee-eiige tweelingen. Door tweelingen te bestuderen konden naast de effecten van stress ook die van erfelijke invloeden in kaart worden gebracht. Bij deze gemiddeld dertig jaar oude tweelingen werd uitvoerig nagegaan of er sprake was van depressieve verschijnselen en of een belangrijke (negatieve) gebeurtenis in de periode vooraf- gaande aan het interview had plaatsgevonden. Na een jaar werd de gehele procedure herhaald. Terugkijkend op het voorgaande jaar bleek twaalf procent van de 2060 mensen een depressie doorgemaakt te hebben, wat ongeveer overeenkomt met de getallen uit grote bevolkingsonderzoeken (namelijk tussen de tien en vijftien procent per jaar). Daarnaast bleek dat stressvolle gebeurtenissen het risico op het ontstaan van een depressie aanzienlijk deden toenemen. Hierbij tekende zich een hiërarchie G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


---

in de stress af. De gebeurtenis die het risico op het ontstaan van een depressie het meest verhoogde, was, niet onbegrijpelijk, de dood van een naast familielid, onmiddellijk gevolgd door aanran- ding. De tweede in de rij was echtscheiding en/of huwelijks- problemen, op enige afstand gevolgd door het verlies van een baan. Zo verhoogde de dood van een geliefde de kans op het ontstaan van een depressie zestien keer, aanranding vijftien maal en huwelijksproblemen leidden tot een twaalf keer vergrote kans om een depressie te krijgen. In alle gevallen waren dergelijke voorvallen of problemen ontstaan vlak voor het begin van de depressie, meestal in de maand eraan voorafgaand. Een duizen- den jaren oud vermoeden was nu wetenschappelijk aangetoond: ernstige stress leidt tot depressies. Hoe komt dat? 2.3 Genen en depressie
Het is vast geen nieuws voor u dat we onderling verschillen in de wijze waarop we met ervaringen omgaan. Mensen zijn niet gelijk in de manier waarop ze signalen uit de omgeving interpreteren. Wat voor de ene persoon een zucht is, is voor de ander een storm. Wat voor de een roze is, ziet de ander als zwart. Deze onderlinge verschillen bestaan waarschijnlijk al sinds mensenheu- genis, maar zijn pas voor het eerst systematisch in 1964 be- schreven door de Engelse, maar in Duitsland geboren, psycho- loog Hans Eysenck. Hij definieerde een groep mensen met gemeenschappelijke persoonskenmerken: veel tobben, angstig in het leven staan, een lage zelfdunk en overgevoelig voor kritiek. Hij noemde deze karaktereigenschappen `neuroticisme'. Sinds- dien is in talloze studies aangetoond dat er inderdaad een groep G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


12

mensen bestaat die gekenmerkt wordt door deze zorgelijke levenshouding. In de tussenliggende veertig jaar is bovendien duidelijk geworden dat deze eigenschappen zeer stabiel zijn over de tijd: zo'n type verander je niet een twee drie. Neuroticisme blijkt ook in hoge mate erfelijk bepaald. Uit studies die bij duizenden tweelingen zijn verricht, komt naar voren dat neuroticisme veel vaker bij beide ééneiige tweelingen voorkomt dan bij beide twee-eiige tweelingen, een sterke aanwijzing voor een erfelijke invloed op deze persoonskenmerken. Hoe iemand in het leven staat, hoe men met ervaringen omgaat, is dus erfelijk bepaald. Eysencks beschrijving van dit persoonlijkheidtype was in eerste instantie van belang om te begrijpen hoe we als mensen in elkaar zitten. Zijn ontdekking had echter ook een specifiekere betekenis: het blijkt dat neuroticisme een van de meest krachtige voorspellers is of iemand na stress een depressie ontwikkelt of niet.
De onderzoeksgroep van de Amerikaanse hoogleraar Kenneth Kendler besloot haar enorme databestand van tweelingen te onderzoeken op de aanwezigheid van neuroticisme. Deze tweelingen, allen geboren tussen 1937 en 1974, hadden hij en zijn groep al sinds 1988 geregeld onderzocht. In een onderzoek bij meer dan 7500 van hen werd nagegaan in hoeverre er sprake was van neuroticisme, of in het afgelopen jaar een stressvolle gebeurtenis had plaatsgevonden en of zij een depressie hadden ontwikkeld. De stressvolle gebeurtenissen en het neuroticisme werden ingedeeld in ieder vijf categorieën van ernst. De resulta- ten waren verbluffend. Neuroticisme op zich verhoogde de kans op een depressie twee keer. Het effect van neuroticisme werd G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


13

echter pas goed duidelijk wanneer zich een stressvolle gebeurte- nis had voorgedaan, zeker wanneer deze stress ernstig was geweest. Dan was de kans om een depressie te krijgen bij een uitgesproken `neurotisch' iemand meer dan vijf keer verhoogd in vergelijk met mensen die nauwelijks kenmerken van
neuroticisme hebben (bij een matige vorm van neuroticisme en ernstige stress nog altijd meer dan drie keer verhoogd, overi- gens). Opvallend was de invloed van neuroticisme dus in combi- natie met stress. De invloed van neuroticisme op het krijgen van een depressie nam exponentieel toe wanneer er sprake was van een stressvolle situatie.
Neuroticisme is dus in hoge mate erfelijk bepaald. Hoewel neuroticisme vast niet door één enkel gen bepaald zal worden, kennen we al wel een gen dat een belangrijke invloed heeft op deze, voor het ontstaan van depressie zo belangrijke, eigen- schap.
In 1996 publiceerde de Duitse onderzoeker en psychiater Klaus-Peter Lesch in samenwerking met een Amerikaanse onderzoeksgroep de resultaten van een studie bij 505 Amerika- nen. Zij onderzochten de relatie tussen een specifiek gen, SLC6A4, dat op het zeventiende chromosoom ligt (we hebben er drieëntwintig) en neuroticisme. Dit gen hadden ze niet zonder reden tot doel van hun studie gemaakt. Het is namelijk verant- woordelijk voor het aanmaken van een eiwit dat op zijn beurt de hoeveelheid van een belangrijke stof, serotonine, in de hersenen reguleert. Van serotonine werd al vijftig jaar lang verondersteld dat het een sleutelrol bij depressie en angst zou spelen. Verho- ging van serotonine in de hersenen leidt namelijk tot vermindering van depressie en gevoelens van angst. Het gen dat Lesch en zijn G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


14

collega's hadden uitgezocht, zorgt ervoor dat serotonine langer beschikbaar blijft om zijn werk (het overbrengen van signalen) in de hersenen te volbrengen. Dit gen komt bij de mens in twee variaties voor, een korte (short, `s') en een lange (long, `l') variant. De korte variant leidt tot een minder efficiënte verhoging van serotonine in de hersenen. De mensen met de korte ineffi- ciënte variant, ongeveer twintig procent van de 505 mensen, vertoonde duidelijk meer neuroticisme dan de mensen met de lange variant van het gen. Maar het was nog niet duidelijk hóe het kwam dat mensen met neuroticisme zo'n vergrote kans hebben om een depressie te ontwikkelen als gevolg van stress. De volgende studie vond het verband.
In deze baanbrekende studie werd gebruik gemaakt van een groep van 1037 Nieuw-Zeelandse kinderen die vanaf hun tweede levensjaar tot hun achttiende om de twee jaar uitgebreid waren onderzocht en daarna op hun eenentwintigste en zesen- twintigste (u zult later weer van dit cohort horen). Van deze groep van inmiddels volwassen geworden personen werd bij 847 van hen het DNA onderzocht om te zien of er sprake was van een lange of korte versie van het serotonine-gen. Bij al deze personen was tevens opgetekend of, en zo ja in welke mate, zij een stressvolle gebeurtenis hadden meegemaakt, en of er sprake was (geweest) van een depressie. Het bleek dat wanneer men- sen met de korte, inefficiënte variant van het gen een stressvolle gebeurtenis hadden meegemaakt, zij een veel groter risico liepen om een depressie te ontwikkelen dan de mensen die de lange versie van dit gen in zich droegen. Sterker, ook al maakten mensen met de lange versie van het gen vele verschillende G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


15

stressvolle gebeurtenissen door, dan hadden ze nog altijd de helft minder kans een depressie te ontwikkelen dan mensen met de korte variant.
Inmiddels mogen we concluderen dat het inderdaad een wisselwerking is tussen een specifieke genetisch bepaalde kwetsbaarheid, het serotonine transporter gen, en een omgevingsfactor, stress. Maar hoe komt deze kwetsbaarheid tot stand? Hiervoor moeten we natuurlijk naar de hersenen kijken. 2.4 De hersenen en depressie
Hoe we de wereld om ons heen waarnemen, wordt vanzelfspre- kend door onze hersenen bepaald en wel voor een groot deel door de functie van één hersengebied. Het betreft een klein gebiedje. Het is niet groter dan een amandel en aangezien het ook nog eens de vorm ervan heeft, hebben hersenonderzoekers uit de negentiende eeuw dit gebied de amandel(kern) gedoopt (in het Grieks amugdalis) De kern bevindt zich links en rechts van het midden diep in de hersenen. Het gebied bevat de cel- lichamen van miljoenen zenuwen en heeft uitgebreide verbindin- gen met vele verschillende hersengebieden. Input krijgt de amandel van de gebieden die zintuiglijke prikkels ontvangen, zoals reuk, smaak, gevoel, gehoor en met name visuele signalen. Output levert het aan twee soorten systemen. Het ene cluster omvat gebieden die te maken hebben met het sturen van gedrag, en die met name in de voorste hersenen zijn gelegen. Daarnaast heeft de amandel een directe invloed op ons stresssysteem omdat het de afgifte van het centrale stresshormoon stimuleert. De kern zit dus als een spin in een web dat gevormd wordt door G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


16

de gebieden die aan de ene kant prikkels van buiten ontvangen en aan de andere kant de reacties daarop sturen. Tussen het registreren van wat er in de omgeving plaatsvindt en het gestalte geven aan de actie die daar een reactie op vormt, voegt de amandel een cruciale modulator toe. Emotie.
Mensen zijn niet alleen visueel ingesteld, we zijn ook sociale wezens. We gaan veel met soortgenoten om, leven voornamelijk in groepen en zijn sterk afhankelijk van andere mensen, zeker in het begin van ons leven (en dat is jarenlang). Het blijkt dat wij veel informatie kunnen aflezen van de gezichten van onze medemens. Juist de combinatie van visuele informatie en de bekendheid met gelaatsexpressies (omdat we die zo veel gezien hebben), maakt dat wij veel kunnen afleiden uit de ge- laatsuitdrukkingen van medemensen. Verschillende onderzoekin- gen hebben aangetoond dat met name de amandel van belang is voor het destilleren van emoties uit gezichten, waarbij angstige emoties verreweg het grootste effect hebben.
In al deze studies (want er bestaan veel van dergelijke studies, alle gebruikmakend van hetzelfde principe) krijgen de proefpersonen op een scherm afwisselend en in willekeurige volgorde gezichten te zien die telkens een van vier emoties uitbeelden: angst, boosheid, blijheid of verdriet. De proefper- soon moet aangeven welke emotie wordt uitgebeeld. Om na te kunnen gaan hoe goed de proefpersonen zijn in het herkennen van emotie, wordt de proef iets moeilijker gemaakt door de foto's onscherp af te beelden en geleidelijk in focus te brengen. De proefpersonen dienen zo snel mogelijk aan te geven wanneer zij de emotie herkennen. Uit deze studies blijkt dat bij dergelijke testen de amandelkern actief wordt waarbij de activiteit het G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


17

meest toeneemt wanneer angstige gezichten worden gezien en het minst bij gelukkig kijkende mensen.
In een verdere uitwerking van deze proefopstelling is onderzocht wat het effect is wanneer emoties op onbewust niveau worden aangeboden. Dat gaat als volgt. De emotionele gezichten worden in een flits getoond (33 milliseconden). On- middellijk daarna wordt een foto getoond van een neutraal kijkend persoon, nu met een langere tijdsduur (167 milliseconden). Wanneer gevraagd wordt wat ze gezien hebben, geven de proefpersonen aan louter neutraal ogende gezichten te hebben waargenomen. De gezichten die in een flits worden vertoond, registreren ze niet bewust. Het blijkt dat juist de onbewust waargenomen emotionele gezichten, wederom bij angstige gezichten het meest uitgesproken, een sterke reactie opwekken in de amandel, veel sterker dan wanneer de gezichten bewust worden waargenomen. De hersenen ­ preciezer gezegd: het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor het toekennen van emotionele waarde aan onze waarnemingen ­ heeft het angstige gezicht echter wel degelijk herkend. Alleen de hersenschors die ervoor zorgt wat we onze waarnemingen bewust worden, heeft de tijd niet gehad om de stimulus te onderkennen. Voor ons lichaam maakt dat echter niet uit, want ook onbewuste waarnemingen lokken de lichamelijke reacties uit die ons klaarmaken om te reageren.
Hiermee hebben we het gebied in de hersenen geïdentifi- ceerd dat verantwoordelijk is voor de emotionele interpretatie van signalen uit de omgeving en dat zelfs betrokken is bij de beoordeling van de betrouwbaarheid van anderen. Hierbij valt op dat dit gebied met name actief wordt bij het signaleren van G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


18

bedreiging en minder bij het registreren van positieve prikkels. Zouden mensen die angstig in het leven staan, die gevaar zien waar dat er niet is, een overactief gevaarsignaleringssysteem hebben?
Bij zeventien gezonde mensen (acht vrouwen) werd op de afdeling psychologie van Columbia University in New York gemeten hoe angstig ze in het leven staan. Terwijl de proefperso- nen in de hersenscanner lagen, werden in een flits een aantal angstig en neutraal kijkende gezichten vertoond, zodat de proef- personen de gezichten niet bewust, maar wel onbewust waarna- men. Zoals ook in andere studies leidde onbewust zien van angstige gezichten tot verhoogde activiteit in de amandel. De toename van deze activiteit vertoonde een sterk verband met de angstneiging van de zeventien proefpersonen. Hoe angstiger ze in het leven stonden, des te meer de activiteit in de amandel toenam bij het onbewust waarnemen van angstige gezichten. Daarnaast bleef bij deze mensen de amandelkern ook veel langer hyperactief.
2.5 Omgeving, genen en depressie
Hoe zou het komen dat bij sommige mensen de amandel over- actief is? Het blijkt dat het gen dat ervoor zorgt dat iemand eerder een depressie ontwikkelt als gevolg van stress (het serotonine-transportergen) hetzelfde gen is dat de amandel in een te hoge versnelling zet. Deze zelfde genvariant zorgt er namelijk voor dat de reactie op stress in de amandel van deze mensen overmatig sterk is, zoals door dr Daniel Weinberger van G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


19

het National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland, werd aangetoond.
Aan achtentwintig gezonde proefpersonen (twintig mannen) werden telkens drie foto's getoond van gezichten die een ang- stige of een boze gelaatsuitdrukking hadden. Twee van de drie gezichten drukten dezelfde emotie (bang of boos, dus) uit. Het was de taak van de proefpersonen aan te geven welke van de twee dezelfde emotie toonden. Tijdens het doen van de test werd de hersenactiviteit in de amandel gemeten met een hersenscan. De proefpersonen waren van tevoren ingedeeld op basis van hun serotonine-genvariant (s of l), maar de uitslag daarvan was bij de proefpersonen en de onderzoekers die de gegevens analyseerden niet bekend. Pas nadat alle testen waren voltooid, werd bekeken of er een verband bestond tussen het genotype (s of l) en de activiteit in de amandelkern. De proef- personen die de korte versie van het gen hadden, vertoonden bij het zien van angstige gezichten een aanzienlijk grotere activiteit in de amandel dan de proefpersonen met het lange en beter wer- kende gen. Welke variatie van het serotonine-gen we in ons dragen, geeft via de gevoeligheid van de amandel vorm aan onze reactie op stress, en die maakt weer uit of we een depressie zullen krijgen of niet.
Bij mensen die angstig in het leven staan, reageert het gebied in de hersenen dat verantwoordelijk is voor het herken- nen van emoties en het signaleren van gevaar overmatig (langdu- rig) op bedreigende prikkels uit de omgeving. Hoe gespannener u in het dagelijks leven bent, des te heviger blijkt dit gebied te reageren op dreigend gevaar. Dan zal dit deel van de hersenen waarschijnlijk overactief zijn (geweest), waardoor u gevaar ziet G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


20

Depressie, genen en stress
5HTT SS VARIANT Verhoogde
gevoeligheid
DEPRESSIE amygdala
Verhoogde
stress reactie
STRESS
waar dat niet is, en aardoor u zich zorgen maakt zonder aanlei- ding. Althans zonder objectieve reden, want uw hersenen sugge- reren dat er wel degelijk gevaar dreigt. Zo blijkt de wisselwer- king tussen stressvolle ervaringen en een genetisch bepaalde overgevoeligheid van een specifiek deel van de hersenen tot een sterk verhoogde kans op depressies te leiden. Omgeving én gen dus.
G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


21

3 Schizofrenie

3.1 Over de ziekte
Schizofrenie is voor het eerst beschreven door de Duitse hoogle- raar Kraepelin. Emil Kraepelin was, zoals de meeste psychiaters aan het eind van de negentiende eeuw, als hersenonderzoeker opgeleid in de school van Broca en Wernicke. Deze school postuleerde dat stoornissen in het gedrag terug te voeren waren tot afwijkingen in specifieke delen van de hersenen. De indeling in ziektebeelden was aan het eind van de negentiende eeuw nog een `verwirrendes Gewimmel', zoals Kraepelin dat noemde. Hij besloot daar verandering in te bren- gen en de psychiatrie
net zo duidelijk in te
delen als zijn broer de Schizofrenie planten deed. Dat is
hem uitstekend gelukt,
want zijn indeling
vormt nog steeds de
basis voor de huidige
psychiatrische classifi-
catie. Gedurende zijn
professoraten in
Dorpat (in het huidige
Estland), Heidelberg en uiteindelijk München observeerde Kraepelin honderden patiënten die hij probeerde te rangschik- ken in verschillende groepen. Hij maakte daarbij onderscheid in G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


22

niet te genezen aandoeningen die van binnenuit (endogeen) ontstonden en waarschijnlijk van oorsprong erfelijk waren, en behandelbare ziekten die door omstandigheden van buitenaf (exogeen) werden veroorzaakt. Tot de eerste groep behoorde volgens hem een ziektebeeld dat gekenmerkt werd door een gestage achteruitgang in het functioneren, door hem `Verblödung' (afstomping), genoemd. Hij noemde deze ziekte in 1896 Dementia praecox, voortijdig optredende dementie. Dementie ontstaat bij mensen op oudere leeftijd en kenmerkt zich door een gestage achteruitgang in het (intellectueel) functio- neren. Kraepelin had gemerkt dat de patiënten die hij had onderzocht, ook sterk achteruit gingen in hun functioneren maar dat de ziekte op een veel jongere leeftijd ontstond. Vandaar dat hij de aandoening voortijdig optredende dementie noemde. Daarnaast verwachtte hij afwijkingen in de hersenen van zijn patiënten aan te treffen. Omstreeks diezelfde tijd (begin twintig- ste eeuw) werd namelijk ontdekt dat gedragsafwijkingen ­ zoals grootheidsideeën, verwardheid en paranoïde wanen ­ een gevolg konden zijn van hersenafwijkingen die werden veroor- zaakt door de verwekker van syfilis, de spirocheet Trepanosoma pallidum, die in het brein van deze patiënten grote schade aanrichtte. De stap naar de veronderstelling dat een zo ernstige aandoening als Dementia praecox ook door (micro- scopische) aantastingen van het brein veroorzaakt zou worden, was dan ook slechts een kleine. Het heeft echter meer dan tachtig jaar geduurd voordat de subtiele afwijkingen in de herse- nen van schizofreniepatiënten ook daadwerkelijk werden gevon- den.
G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


23

Schizofrenie en genen

Eugen Bleuler is de man die de term schizofrenie heeft bedacht. Hij was innig bij zijn patiënten betrokken en woonde op het terrein van zijn psychiatrische afdeling letterlijk tussen hen in. Ook anderszins had hij nauwe contacten met dergelijke patiënten: zijn zuster leed aan schizofrenie. Bleuler beschouwde schizofrenie, in tegenstelling tot Kraepelin, helemaal niet als een aandoening die onvermijdelijk slecht afloopt en vond de term Dementia praecox daarom veel te negatief. Veel kenmerkender dan een slechte afloop vond hij een splijting tussen denken en gevoel, waarbij beide niet met elkaar in overeenstemming waren. Vandaar de uit het Grieks afgeleide term voor `gespleten geest': schizofrenie (van het Griekse schizein (splijten) en phrèn (ge- voel, verstand). De term heeft dus niets te maken met een G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


24

gespleten persoonlijkheid, zoals soms ten onrechte wordt veron- dersteld.
Bleuler werd in 1857 in Zollikon, een klein boerendorp vlakbij Zürich, geboren. Als eerste uit zijn familie ging hij stude- ren, in zijn geval geneeskunde aan de universiteit in Zürich. Zijn psychiatrieopleiding rondde hij in 1881 in Zürich af, waarna hij trainingen volgde bij grootheden van zijn tijd, zoals Jean Martin Charcot in Parijs en
Aloys von Gudden in
München. Vervolgens Hersenafwijkingen bij schizofrenie keerde hij naar Zwitser-
land terug en werd
directeur van een nieuw
psychiatrisch ziekenhuis in
de plattelandsgemeente
van Rheinau. Daar leefde
hij te midden van zijn
patiënten, werkte met hen
in de tuin, ging samen met hen fietsen, dansen en toneelspelen. Tijdens dit samenzijn noteerde hij de opmerkingen en gedragin- gen van zijn patiënten in een klein notitieblokje dat hij altijd bij zich droeg. Na zijn benoeming in 1898 als hoogleraar in Zürich en directeur van de grote psychiatrische kliniek in Burghölzli (waar onder meer ook Carl Jung werkte) had hij de tijd niet meer om zo intensief met zijn patiënten om te gaan en begon hij zijn beschrijvingen uit te werken in een aantal leerboeken. Zijn standaardwerk uit 1911, Dementia Praecox oder die Gruppe der Schizophreniën, heeft als belangrijkste boodschap dat G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


25

schizofrenie niet ongeneeslijk is en niet onvermijdelijk tot een achteruitgang in het functioneren leidt.
Zowel Kraepelin als Bleuler lijkt gedeeltelijk gelijk te hebben gekregen. De ziekte die we nu nog steeds schizofrenie noemen, leidt bij het merendeel van de patiënten (maar niet bij alle) tot een achteruitgang in het functioneren. De aandoening blijkt heterogener dan Kraepelin dacht, maar minder gevarieerd dan Bleuler veronderstelde. Schizofrenie bestaat uit verschillende symptomen die niet allemaal kenmerkend voor de aandoening zijn. Zo komen psychotische verschijnselen waarbij fantasie en werkelijkheid worden verward ook bij manie en depressies voor, net als het horen van stemmen (hallucinaties). Andere verschijnselen zijn meer typerend voor schizofrenie: het gevoel bestuurd te worden door krachten van buitenaf; geen controle meer hebben over je eigen gedachten (het gevoel dat gedachten worden uitgezonden of dat gedachten van anderen in het hoofd worden gebracht); stemmen horen die met elkaar spreken. 3.2 Genen en schizofrenie
Hoewel de oorzaak van schizofrenie honderd jaar na Kraepelin´s beschrijving nog steeds niet is opgelost, weten we nu ­ net als toen ­ dat een erfelijke component een belangrijke rol speelt. Uit vele onderzoekingen, samengevat door Gottesman, blijkt dat erfelijke aspecten meer dan vijftig maar minder dan tachtig procent bijdragen tot het risico op het ont- wikkelen van schizofrenie. Ook is bekend dat de hersen- afwijkingen die Kraepelin postuleerde als de oorzaak van schizofrenie, inderdaad bij deze patiënten worden gevonden, G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


26

namelijk in de voorste hersendelen en in de slaapkwabben (links meer dan rechts). Maar toch weten we ook al een eeuw dat genetica onmogelijk het hele verhaal kan zijn. De kans dat beide helften van een eeneiige tweeling, die dus identieke genen heb- ben, schizofrenie ontwikkelen is niet groter dan vijftig procent. Dan moeten er dus ook andere factoren een rol spelen bij het ontwikkelen van schizofrenie. Er zal een externe factor bestaan die schizofrenie uitlokt bij de ene helft van een tweeling en bij de andere niet. Dat klopt. Het blijkt om twee aspecten in onze samenleving te gaan waarmee we als land wereldwijd beroemd (of berucht zo u wilt) zijn geworden. De eerste is immigratie. En de tweede ­ ook in dat opzicht staat Nederland bekend om zijn tolerantie ­ is cannabis.
3.3 Omgeving en schizofrenie
De eerste aanwijzingen dat immigratie de kans op schizofrenie sterk verhoogt, werden in het Verenigd Koninkrijk gevonden. Het percentage mensen onder allochtonen uit het Caribische gebied dat schizofrenie ontwikkelde bleek vele malen hoger dan dat bij de autochtone bevolking. Ook in Nederland vond Jean- Paul Selten, psychiater aan ons ziekenhuis, dat de kans om schizofrenie te ontwikkelen bij met name immigranten van Surinaamse, Antilliaanse en Marokkaanse afkomst vele malen hoger is dan bij de autochtone bevolking. Interessant is dat dit verhoogde risico niet toe te schrijven is aan de genetische ach- tergronden van deze populaties. Schizofrenie komt namelijk niet vaker voor in het Caribische gebied dan in Nederland, en hetzelfde geldt voor Suriname, de Antillen en Marokko. Dat G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


27

Schizofrenie: genen en omgeving

immigratie zelf de kans op schizofrenie vergroot was eigenlijk al meer dan een halve eeuw bekend omdat de Noorse onderzoe- ker Odegaard dit fenomeen al in 1932 had beschreven voor Noorse immigranten in de VS. Het lijkt dus meer om immigratie op zich dan om het land van herkomst te gaan. Wat deze factor is, blijft nog onduidelijk, maar we weten al wel dat het niet voor alle immigranten naar Nederland geldt. Bij Turken en immigran- ten uit Oost Europa zien we dit verhoogde risico op schizofrenie namelijk niet. Is het een gevolg van discriminatie, zoals Selten veronderstelt, of van een minder hecht en aangepast familie- systeem? Het is op het ogenblik nog onduidelijk, maar uit dit G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


28

onderzoek is wel duidelijk naar voren gekomen dat omgevings- factoren van belang zijn bij het ontstaan van schizofrenie. De andere goed aangetoonde omgevingsinvloed is canna- bis. Ook hier heeft Nederlands onderzoek een hoofdrol ge- speeld. Een van de eersten die aantoonden dat cannabis een slechte invloed heeft bij schizofrenie was professor Don Linszen van het AMC in Amsterdam. In een zeer elegant onderzoek toonde hij al in 1994 aan dat schizofreniepatiënten die cannabis gebruikten eerder en vaker een psychotische terugval vertoon- den dan de patiënten die dat niet deden. Cannabis blijkt niet alleen slecht voor het klinisch beloop, het is ook slecht voor het brein van mensen met schizofrenie. In een recent onderzoek waarin we meer dan vijftig schizofreniepatiënten vanaf hun eerste psychose over een periode van vijf jaar hebben gevolgd, vonden we dat de afname in hersenvolume (die we al in eerdere studies hadden aangetoond), meer uitgesproken is bij patiënten die cannabis gebruikten dan bij hen die dat niet deden. Niet alleen lijkt het gebruik van cannabis het beloop van de ziekte ongunstig te beïnvloeden, ook het optreden van schizofre- nie is gekoppeld aan het gebruik van cannabis. Natalie Veen, promovenda op het UMC Utrecht, verrichtte tussen 1997 en 1999 een onderzoek onder alle mensen (het waren er 110 over een periode van twee jaar) die in de regio Den Haag in aanra- king kwamen met de GGZ in verband met (verdenking op) psychose. Niet alleen werd de diagnose zorgvuldig gesteld, tevens werd nagegaan welke omgevingsfactoren een rol konden spelen bij het optreden van schizofrenie. Zo werd het gebruik van verdovende middelen geregistreerd, de etnische afkomst, belangrijke levensgebeurtenissen, enzovoorts. Uit deze, zoge- G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


29

naamde population based studie, kwam naar voren dat schizo- frenie gemiddeld zeven jaar eerder ontstond bij mensen (voorna- melijk mannen) die cannabis gebruikten dan bij hen die dat middel niet hadden gebruikt.
Bij deze drie studies doet zich natuurlijk de vraag voor wat oorzaak is en wat gevolg. Zijn het vooral patiënten met een slecht ziektebeloop en grotere hersenafwijkingen die cannabis gaan gebruiken, of is cannabis juist de oorzaak van hun ongunsti- ger situatie? De vraag naar het oorzakelijk verband is alleen te beantwoorden met een studie waarbij we patiënten met schizo- frenie opdelen in twee groepen, waarbij de ene groep cannabis krijgt en de andere niet. Dat lijkt me ethisch moeilijk uitvoerbaar, zelfs in Nederland. Toch zijn er enkele andere studies, wederom uit ons land, die suggereren dat cannabisgebruik de boosdoener is en niet slechts een gevolg van de ziekte.
In Nederland hebben we enkele zeer goede
epidemiologen. Professor Jim van Os uit Maastricht is er zo eentje. In een Duits cohort (rondom München) van bijna 2500 mensen werd het cannabisgebruik in kaart gebracht. Na vier jaar werd dat gebruik nog eens gemeten. Ook werd nagegaan hoe de psychische gesteldheid van de onderzochten was bij de eerste meting, en hoe het hen in die vier jaar psychisch verging. Zo konden mensen die bij de eerste meting achterdochtig waren en licht psychotische gedachten hadden, worden geïdentificeerd. De tien procent die het hoogst scoorden op deze vragenlijsten werden beschouwd als mensen met een vergroot risico op psychose. Cannabisgebruik bij de eerste meting (toen het sample gemiddeld achttien jaar oud was) vergrootte de kans op psychose vier jaar later bij het gehele cohort met zeventig pro- G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


30

cent. Maar bij adolescenten die op de basismeting al achter- dochtig waren, was de kans op psychose bijna driehonderd procent verhoogd. Deze studie maakt dus voor het eerst duide- lijk dat cannabis het risico op psychose verhoogt bij mensen die daar aanleg voor hebben en dat het omgekeerde, namelijk dat mensen met een verhoogd risico op psychose meer cannabis gebruiken, niet geldt. Anders gezegd: cannabisgebruik is een oorzaak van psychose, geen gevolg. Maar, het effect van canna- bis komt voornamelijk tot uiting bij die mensen die in aanleg gevoelig zijn voor het ontwikkelen van psychotische gedachten. 3.5 Omgeving, genen en schizofrenie
Als de kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van schizofrenie wordt uitgelokt door het gebruik van cannabis, hoe werkt dat dan? Zoals we gezien hebben bij depressie, lijkt de kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van een depressie gekop- peld te zijn aan een verhoogde activiteit van de amandelkern, die op zijn beurt wordt veroorzaakt door een genetische variatie in het serotonine-transportergen. Ook bij schizofrenie is een gen gevonden dat ervoor zorgt dat bij bepaalde mensen het gebruik van cannabis een levenslange bad trip in gang zet. En ook via welk hersendeel dat gebeurt.
Het is al lang bekend dat de kernsymptomen van schizofre- nie niet zozeer de in het oog springende psychotische verschijn- selen zijn, maar juist de meer op de achtergrond staande ver- schijnselen van sociale teruggetrokkenheid en zogenoemde cognitieve verschijnselen. Bij deze cognitieve verschijnselen valt een in het bijzonder op dat met name het vermogen om te G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


31

COMT, cannabis en schizofrenie
Odds Ratio voor schizophrenie in adoleescente Odds Ratio voor schizophrenie in adol scente cannabis gebruikers versus niet gebruikers 12
10
oita 8
Rs 6
d 4
Od
2
0
MetMet ValMet ValVal Caspi A et al, Biol Psychiatry 2005;57:1117-27
plannen is verminderd. Ons vermogen om orde in chaos te scheppen, te plannen, te ordenen, niet onbelangrijke eigenschap- pen om in de huidige maatschappij te overleven, is afhankelijk van intacte voorste hersendelen, en juist die gebieden zijn bij schizofrenie het sterkst aangetast. Het zijn deze gebieden die met het toenemen van de ziekte het meest in volume afnemen, zoals wij onlangs hebben aangetoond. Van belang is dat deze functie niet alleen bij patiënten beperkt is, maar ook bij hun familieleden, zoals bij hun eeneiige tweelingbroers of -zussen. Kortom, func- tionele en structurele afwijkingen in de voorste hersendelen lijken gerelateerd aan de familiaire kwetsbaarheid om schizofrenie te ontwikkelen. Dus aan het genetisch bepaalde risico. G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


32

Is er dan een gen dat betrokken is bij deze functie van de voorste hersendelen? Inderdaad, dat is er: het gaat om het gen dat het enzym produceert, COMT genaamd, dat de afbraak van dopamine reguleert. Dopamine is een van de belangrijkste moleculen in het brein en is onder meer betrokken bij concentra- tie, motoriek, stemming en ook bij psychose. Dit gen komt in drie vormen voor, net als het serotonine-transportergen. Wan- neer bij het COMT-gen het aminozuur methionine (Met) vervan- gen is door het aminozuur valine (Val), blijkt het enzym dat door dit gen wordt geproduceerd ­ COMT dus ­ zeer (te?) effectief in het opruimen van dopamine, zodat er minder dopamine in de zenuwen beschikbaar blijft. Mensen met Met/Met (methionine op beide helften van het gen) hebben de laagste activiteit van COMT (en dus het hoogste dopamineniveau). Personen met Val/Val hebben de hoogste activiteit van COMT (en dus het laagste dopamineniveau in de hersenen) en Met/Val dragers zitten er tussenin. De Val/Val variant leidt met name tot verlaagde dopamine hoeveelheden in de voorste hersendelen, en dat is dan ook de redenen dat personen met deze genetische variant minder goed kunnen plannen en organiseren. Een extra onaange- naam gevolg van de verlaagde dopamine in de voorste hersenen is dat dit tot verhoogde dopamine activiteit leidt in de diepe hersendelen en dat kan weer psychotische verschijnselen tot gevolg hebben.
Zoals gezegd, weten we al lang dat cannabis slecht is voor mensen met psychotische verschijnselen. We weten ook dat cannabis dopamine beïnvloedt in de hersenen. Absalom Caspi van het Institute of Psychiatry in Londen bracht beide met elkaar G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


---

Schizofrenie, genen en cannabis
COMT Val/Val VARIANT Verminderde Afbraak SCHIZOFRENIE dopamine Meer kans
psychose
Cannabis
in verband en vroeg zich af of het juist de mensen met de Val/Val variant waren die psychotisch werden bij gebruik van cannabis. Caspi maakte gebruik van een cohort van 1037 Nieuw- Zeelandse kinderen die vanaf hun derde levensjaar ongeveer elke twee jaar werden gevolgd. Van alles is bij deze kinderen in kaart gebracht: onder andere hun DNA, hun psychische gezond- heid en eventuele cannabisgebruik. Het bleek dat cannabis- gebruik tijdens de puberteit de kans op psychose licht maar significant verhoogde bij pubers (maar niet bij volwassen die cannabis gebruikten). Een verdere analyse van het genetisch G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


34

profiel van deze pubers toonde aan dat met name de kinderen met het Val/Val profiel gevoelig waren voor de psychotische effecten van cannabis: bij hen was de kans op psychose meer dan tien keer zo groot. Cannabis had geen effect bij de pubers met het meest effectieve dopamine opruimende gen, de Met/Met variant, dus. De conclusie is duidelijk: cannabis is slecht voor die mensen die hun dopamine niet snel genoeg uit hun hersenen kunnen verwijderen. Hun kans om psychotisch te worden is dan vertienvoudigd. Aangezien een kwart van de populatie het Val/Val profiel heeft en we nu nog niet aan hun oren of ogen kunnen zien wie dat zijn, is het misschien een goed idee onze Hollandse tolerantie ten opzichte van cannabis wat in te tomen. Want een tien maal zo grote kans op schizofrenie is toch niet iets om de schouders over op te halen, lijkt me. Zeker niet nu uit ons eigen onderzoek ook nog eens blijkt dat cannabisgebruik de hersenschade bij mensen met schizofrenie verergert.

G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


35

4 Conclusie
Stress leidt in combinatie met een bepaald genetisch profiel via een overgevoelige amandelkern tot een verhoogde
kwetsbaarheid om depressie te ontwikkelen. Cannabisgebruik veroorzaakt bij mensen met een geheel ander genetisch profiel, via een verminderde functie van dopamine in de voorste herse- nen, schizofrenie. Het verschil is dat we stress niet kunnen voorkomen, cannabisgebruik wel.
U heeft in deze uiteenzetting twee voorbeelden gezien waarbij het de interactie is tussen genetisch bepaalde kwetsbaarheid (waarbij we in beide gevallen de genetische vorm van de kwetsbaarheid kennen en de verstoorde hersenfunctie die daar het gevolg van is) en een omgevingsfactor die tot twee verschillende en veel voorkomende psychiatrische ziekten kan leiden. Vanzelfsprekend zullen er andere, nog onopgehelderde, oorzaken van depressie en schizofrenie gevonden worden. Maar daar gaat het hier niet om. Waar het wel om gaat is om u te laten zien dat psychiatrische ziekte, en zeer waarschijnlijk normaal gedrag evenzo, bepaald wordt door een wisselwerking tussen genen en omgeving. Nature AND nurture dus. Wat mij betreft is het debat ten einde. Mijn lezing ook.
G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


36

G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


37

Literatuur
Adolphs R, Tranel D, Damasio H, Damasio A. Impaired recognition of emotion in facial expressions following bilateral damage to the human amygdala. Nature, 1994. 372:669-672
Adolphs R, Tranel D, Damasio R. The human amygdala in social judgment. Nature, 1998. 393:470-474
Arseneault L, Cannon M, Poulton R, Murray R, Caspi A, Moffitt TE. Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ, 2002. 325:1212-1213
Bertolino A, Blasi G, Latorre V, Rubino V, Rampino A, Sinibaldi L, Caforio G, Petruzzella V, Pizzuti A, Scarabino T, Nardini M, Weinberger DR, Dallapiccola B. Additive effects of genetic variation in dopamine regulating genes on working memory cortical activity in human brain. J of Neuroscience, 2006. 26(15):3918-3922
Bleuler M, Bleuler R. Books reconsidered: Dementia praecox oder die Gruppe der Schizphrenien: Eugen Bleuler. Brit Jrn of Psychiatry, 1986. 149:661-664
Boydell J, Os J van, Caspi A, Kennedy N, Giouroukou E, Fearon P, Farrell M, Murray RM. Trends in cannabis use prior to first presentation with schizophrenia, in South-East London between 1965 and 1999. Psychological Medicine, 2006. 20:1-6
Cantor-Graae E, Selten JP. Schizophrenia and migration: a meta-analysis and review. Am J Psychiatry, 2005. 162(1):12-24
Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 2003. 301:386-389
Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J, Murray R, Harrington HL, Taylor A, Arseneault L, Williams B, Braithwaite A, Poulton R, Craig IW. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


38

psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O- methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biol Psychiatry, 2005. 57:1117-1127
Caspi A, Moffitt TE. Gene-environment interactions in psychiatry: joining forces with neuroscience. Nature Reviews: Neuroscience, 2006. 7:583-590
Craddock N, Owen MJ, O'Donovan MC. The catechol-O-methyl transferase (COMT) gene as a candidate for psychiatric phenotypes: evidence and lessons. Molecular Psychiatry, 2006. 11:446-458 Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, Straub RE, Goldman D, Weinberger DR. Effect of COMT Val108/158 Met geno- type on frontal lobe function and risk for schizophrenia. PNAS, 2001. 98(12):6917-6922
Etkin A, Klemenhagen KC, Dudman JT, Rogan MT, Hen R, Kandel ER, Hirsch J. Individual differences in trait anxiety predict the response of the basolateral amygdala to unconsciously processed fearful faces. Neuron, 2004. 44:1043-1055
Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A, Fera F, Weinberger DR. Neocortical modulation of the amygdala response to fearful stimuli. Biol Psychiatry, 2003. 53:494-501
Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A, Kolachana B, Fera F, Goldman D, Egan MF, Weinberger DR. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science, 2002. 297:400-403 Henquet C, Krabbedam L, Spauwen J, Kaplan C, Lieb R, Wittchen HU, van Os J. Porspective cohort study of cannabis use, predisposition for psychosis and psychotic symptoms in young people. BMJ 2005, 31: 11- 15
Kendler KS, Kessler RC, Walters EE, MacLean C, Neale MC, Heath AC, Eaves LJ. Stressful life events, genetic liability, and onset of an episode of major depression in women. Am J Psychiatry, 1995. 152:833-842 Kendler KS, Kuhn J, Prescott CA. The interrelationship of neuroticism, G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


39

sex, and stressful life events in the prediction of episodes of major depression. Am J Psychiatry, 2004. 161:631-636
Kohl F. Emil Kraepelin (1856-1926) ­ Der Systematiker der (deutschen) Psychiatrie. DMW Medizingeschichte, 1999. 124:98-101 Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Müller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science, 1996. 274: 1527-1531
Linszen DH, Dingemans PM, Lenior ME. Cannabis abuse and the coursed of recent-onset schizophrenic disorders. Arch Gen Psychiatry, 1994. 51:273-279
Morris JS, Friston KJ, Büchel C, Frith CD, Young AW, Calder AJ, Dolan RJ. A neuromodulatory role for the human amygdala in processing emotional facial expressions. Brain, 1998, 121:47-57 Nestler, EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of depression. Neuron, 2002. 34:13.25 Os J van, Bak M, Hanssen M, Bijl RV, Graaf R de, Verdoux H. Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am J of Epidemiology, 2002. 156(4):319-327
Phelps EA, O'Connor KJ, Gatenby JC, Gore JC, Grillon C, Davis M. Activation of the left amygdala to a cognitive representation of fear. Nature Neuroscience, 2001. 4:437-441
Selten JP, Veen N, Feller W, Blom JD, Schols D, Camoeni W, Oolders J, van der Velden M, Hoek HW, Rivero VM, van der Graaf Y, Kahn RS. Incidence of psychotic disorders in immigrant groups in The Netherlands. Br J Psychiatry, 2001. Sep:179-269
Selten JP, Cantor-Graae E, Slaets J, Kahn RS. Odegaard's selection hypothesis revisited: schizophrenia in Surinamese immigrants to The Netherlands. Am J Psychiatry, 2002. 159(4):669-71
Selten JP, Zeyl C, Dwarkasing R, Lumsden V, Kahn RS, Van Harten PN. G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6


40

First-contact incidence of schizophrenia in Surinam. Br J Psychiatry, 2005. 186:74-5
Selten JP, Cantor-Graae E. Social Defeat: risk factor for schizophrenia? Br J Psychiatry, 2005. 187:101-2
Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry, 2000. 157:1552- 1562
Veen ND, Selten JP, van der Tweel I, Feller WG, Hoek HW, Kahn RS. Cannabis use and age at onset of schizophrenia. Am J Psychiatry, 2005 161(3):501-6

G E Z O N D H E I D S R A A D L E Z I N G 1 2 O K T O B E R 2 0 0 6

G E Z O N D H E I D S R A A D -

L E Z I N G 2 0 0 6

Overname van tekst is, met
duidelijke bronvermelding,
toegestaan.
Adres
Gezondheidsraad
Postbus 16052, 2500 BB
Den Haag
Telefoon - 070 340 75 20
Fax - 070 340 75 23
E-mail - bureau@gr.nl
Internet - www.gr.nl
www.gezondheidsraad.nl
www.healthcouncil.n
Publicatienummer A06/07
ISBN-10:90-5549-621-9
ISNB-13:978-90-5549-621-1

vrijdag 13 oktober 2006