Preventie van werkgerelateerde
luchtwegallergieën

Advieswaarden en periodieke screening

Gezondheidsraad Voorzitter
Health Council of the Netherlands

Aan de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid

Onderwerp : Aanbieding advies Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën. Advieswaarden en periodieke screening Uw kenmerk : ARBO/P&G/2005/24294
Ons kenmerk : 455/JR/648-Y1
Bijlagen : 1
Datum : 13 maart 2008
Geachte minister,
Veel van de gemelde aandoeningen aan de luchtwegen die op de werkplek kunnen ontstaan, worden veroorzaakt door het inademen van allergenen. Dit is een belangrijk probleem, zeker omdat een eenmaal ontstane allergische overgevoeligheid meestal niet meer overgaat. Dit advies gaat over het beheersen van het risico op werkgerelateerde luchtwegallergieën door middel van advieswaarden, die de grondslag voor grenswaarden vormen, en periodieke screening. Wat betreft advieswaarden wordt voorgesteld in de eerste plaats zogenaamde gezondheidskundige advieswaarden af te leiden en, als dat problemen oplevert, te beoordelen of zogenaamde referentiewaarden kunnen worden afgeleid. In dit laatste geval dienen regelgevende instanties een keuze te maken over de hoogte van een te aanvaarden kans op allergische overgevoeligheid. Voorts is het de moeite waard om periodieke screening op de werkplek te overwegen. Een voorwaarde is uiteraard dat werknemers dan goed worden voorgelicht over de mogelijke consequenties bij een positieve uitslag.
Een punt van aandacht bij voorgaande is wel dat er op dit moment voor slechts weinig allergenen voldoende toxicologisch onderzoek is uitgevoerd om advieswaarden te kunnen afleiden. Ook voor het kunnen opzetten van een periodieke screening is nog meer kennis nodig. Daarom is het van groot belang dat het onderzoek naar andere allergenen een stimulans krijgt. Ook de ontwikkeling van betrouwbare methodieken om de blootstelling te meten en van betrouwbare immunologische tests moet daarbij de aandacht krijgen. Verder is er behoefte aan onderzoek naar de doelmatigheid van periodieke screening. Het is daarom van belang om oog te houden op de andere preventieve middelen die de overheid en het bedrijfsleven ter beschikking staan om de risico's op gezondheidsschade op de werkplek te beheersen.
Bezoekadres Postadres Parnassusplein 5 Postbus 16052 2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag Telefoon (070) 340 66 31 Telefax (070) 340 75 23 E-mail: jolanda.rijnkels@gr.nl www.gr.nl

Gezondheidsraad Voorzitter
Health Council of the Netherlands

Onderwerp : Aanbieding advies Preventie van werkgerelateerde lucht- wegallergieën. Advieswaarden en periodieke screening Ons kenmerk : 455/JR/648-Y1
Pagina : 2
Datum : 13 maart 2008
Het advies is opgesteld door een speciaal ingestelde commissie van de Gezondheidsraad. Deze commissie heeft dankbaar gebruik gemaakt van de commentaren die zijn ontvangen op een openbaar concept en van de oordelen die zijn ingewonnen bij twee vaste colleges van deskundigen binnen de Gezondheidsraad: de beraadsgroepen Gezondheid & Omgeving en Infectie & Immuniteit.
Van dit advies heb ik tevens een exemplaar aangeboden aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport en de minister van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer.
Met vriendelijke groet,

Prof. dr. J.A. Knottnerus

Bezoekadres Postadres Parnassusplein 5 Postbus 16052 2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag Telefoon (070) 340 66 31 Telefax (070) 340 75 23 E-mail: jolanda.rijnkels@gr.nl www.gr.nl

Preventie van werkgerelateerde
luchtwegallergieën
Advieswaarden en periodieke screening

aan:
de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid
Nr. 2008/03, Den Haag, 13 maart 2008

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege- ring en het parlement `voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid' (art. 22 Gezondheidswet). De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur & Voed- selkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikke- lingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid. De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opge- steld door multidisciplinaire commissies van ­ op persoonlijke titel benoemde ­ Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke adviesorganen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment. INAHTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën. Advies- waarden en periodieke screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2008; publica- tienr. 2008/03.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Prevention of work-related airway allergies. Recommended occupational exposure limits and periodic screening. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2008; publication no. 2008/03E. auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-698-3

Inhoud

Samenvatting 13
Executive summary 21

1 Inleiding 29

1.1 Aanleiding van de adviesaanvraag 29

1.2 Vraagstellingen 30

1.3 Commissie en werkwijze 31

1.4 Afbakening 31

1.5 Opbouw van het advies 32

2 Allergische aandoeningen aan de luchtwegen 35
2.1 Omschrijving 35

2.2 Ontstaanswijze 35

2.3 Immuunresponsen 36

2.4 Blootstellingsroute 39

2.5 Bronnen van allergenen 39
2.6 Diagnostiek 40
2.7 Ziekteverloop 43

3 Werking van allergenen 47
3.1 Omschrijving 47
Inhoud 9

3.2 Typen allergenen 48
3.3 Kenmerken van allergenen 49
3.4 Meten van allergenen in de lucht 51

4 Risicofactoren 53
4.1 Beroepsgebonden omgevingsfactoren 53
4.2 Persoonlijke kenmerken en lifestyle factoren 55 4.3 Overige omgevingsfactoren 57
4.4 Conclusie 59

5 Aantal ziektegevallen in de beroepsbevolking 61 5.1 De zeggingskracht van gegevens 61
5.2 Aantal ziektegevallen in de algemene bevolking en beroepsbevolking 63 5.3 Aantal ziektegevallen in specifieke beroepsgroepen 66 5.4 Gegevens over kwaliteit van leven en ziektelast 72 5.5 Conclusie 75

6 Sensibilisatie als uitgangspunt voor advieswaarden 77 6.1 Allergische sensibilisatie of luchtwegklachten? 77 6.2 Kanttekeningen 78
6.3 Conclusie 79

7 Bepalen van een drempelwaarde 81
7.1 Het immunologische werkingsmechanisme 81
7.2 Bevindingen uit observationeel onderzoek 82 7.3 Bevindingen uit dierexperimenteel onderzoek 88 7.4 Conclusie 91

8 Afleiden van een advieswaarde 93
8.1 Werkwijze voor het afleiden van een gezondheidskundige advieswaarde 93 8.2 Problemen bij het afleiden van een gezondheidskundige advieswaarde 95 8.3 Referentiewaarden als alternatieve benadering 95 8.4 Richtlijnen en regelgeving uit het buitenland 97 8.5 Conclusie 99

9 Periodieke screening 101
9.1 Screenen als preventieve maatregel 101
9.2 Criteria voor beslissen over screening 102 9.3 Toetsing aan de criteria 104

10 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

9.4 Screenen op persoonlijke kenmerken 114
9.5 Andere preventieve middelen in de arbozorg 115 9.6 Conclusie 115
10 Beantwoording van de gestelde vragen en aanbevelingen 117 10.1 Welke werkwijze en methode voor het afleiden van een norm voor ingeademde allergene stoffen kan het beste worden gebruikt bij het voorkomen of beheersen van risico's op het ont- staan van allergie bij werknemers die beroepsmatig blootstaan? 117 10.2 Als inademing van allergenen, ongeacht de hoogte van de blootstelling, het risico met zich meebrengt dat werknemers gesensibiliseerd kunnen raken of allergisch kunnen worden, is het dan zinvol en effectief de ziekte of de voorlopers ervan vroegtijdig op te sporen door een periodieke screening, om zo erger te voorkomen? 120 10.3 Beantwoording vragen van de minister 121
10.4 Aanbevelingen voor onderzoek 124
Literatuur 125
Bijlagen 143
A De adviesaanvraag 145
B De commissie 149
C Openbare commentaarronde 151
D Prevalenties van beroepsgebonden allergische luchtwegaandoeningen 153 E Lijst met afkortingen 159

Inhoud 11

12 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Samenvatting

Beroepsgebonden luchtwegallergie is een belangrijk probleem Veel van de gemelde beroepsziekten van de luchtwegen worden veroorzaakt door blootstelling aan allergenen in de werkomgeving. Dat is een belangrijk pro- bleem, want als de blootstelling niet tijdig wordt gestopt verergeren de klachten. Er ontstaat dan een blijvende overgevoeligheid, die ook niet meer te genezen valt. De gevolgen voor werknemers kunnen dan ook ingrijpend zijn. Daarom is een goede bescherming op de werkplek van groot belang. Eén van de middelen die daarvoor ter beschikking staan zijn de grenswaar- den. Dit zijn normen voor een maximaal aanvaarde blootstelling aan stoffen, die door de overheid en het bedrijfsleven zijn vastgesteld. Aan een grenswaarde ligt een toxicologische advieswaarde ten grondslag, die gebaseerd is op wetenschappelijke kennis. Een bijzondere vorm daarvan is de gezondheidskundige advieswaarde voor niet-kankerverwekkende stoffen. Daar- bij wordt gezocht naar een blootstellingsniveau in de lucht, een drempelwaarde, waarbij de kans op een schadelijk gezondheidseffect naar redelijke verwachting nul is.
Er zijn echter vragen gerezen over de gangbare werkwijze en methoden van afleiden van gezondheidskundige advieswaarden voor allergenen. Vooral de vraag of voor allergenen wel een drempel kan worden bepaald zorgt voor de nodige discussie. Misschien geeft elke blootstelling, hoe klein ook, wel het risico Samenvatting 13

dat een werknemer overgevoelig raakt en bij voortdurende blootstelling een allergische luchtwegaandoening ontwikkelt.
Op verzoek van de minister van Sociale Zaken en Werkgelegenheid heeft een speciaal hiervoor benoemde commissie van de Gezondheidsraad uitgezocht wat de beste werkwijze is om een advieswaarde af te leiden. Het gaat daarbij om allergenen die via inademing op de werkplek de gezondheid beïnvloeden, omdat de normstelling gericht is op blootstelling in de lucht. Dit betekent dat het advies alleen ingaat op preventie van luchtwegallergieën. Daarnaast heeft de commissie beoordeeld of door vroege opsporing, namelijk door periodiek te screenen op allergische overgevoeligheid van blootgestelde werknemers, het aantal gevallen van beroepsgebonden luchtwegallergieën kan worden teruggedrongen of dat met deze screening de gevolgen van de luchtwegallergie beperkt kunnen worden. Zonder ingrijpen leidt sensibilisatie vaak tot allergie Een allergie is een overgevoeligheidsreactie die ontstaat doordat in het lichaam een afweerreactie optreedt tegen een lichaamsvreemde stof, een allergeen, bij een blootstelling die normaal gesproken wordt getolereerd. Karakteristiek is dat het immuunsysteem bij een eerste blootstelling in een verhoogde staat van paraat- heid wordt gebracht (sensibilisatie), vaak zonder dat dit tot klachten leidt. Men- sen merken zelf dus niet onmiddellijk dat ze gesensibiliseerd zijn geraakt. De kans op sensibilisatie blijkt niet bij iedereen even groot te zijn; erfelijke aanleg speelt daarbij een rol.
Bij hernieuwde blootstelling kunnen gesensibiliseerde werknemers last krij- gen van allergische luchtwegklachten, zoals rhinitis (neusontsteking), rhinocon- junctivitis (ontsteking in neus en oogbindweefsel), en astma. Waarnemingen laten zien dat als de blootstelling na sensibilisatie doorgaat al snel tientallen pro- centen van de werknemers een luchtwegallergie ontwikkelen. De commissie gaat er dan ook veiligheidshalve vanuit dat bij voortdurende blootstelling nagenoeg iedereen die gesensibiliseerd is uiteindelijk een allergie ontwikkelt. Allergische luchtwegklachten kunnen tot onomkeerbare gezondheidspro- blemen leiden
Allergische luchtwegklachten kunnen in het begin mild zijn, maar bij voortdu- rende blootstelling kunnen ze ernstig worden. De klachten die daarbij horen zijn niet uniek voor een luchtwegallergie; immunologisch onderzoek is nodig om uit- sluitsel te geven over de oorzaak.
14 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Ook is het mogelijk dat de klachten chronisch worden, en niet meer verdwij- nen als de blootstelling wordt beëindigd. Zo heeft naar schatting meer dan de helft van de mensen met allergisch beroepsastma jaren na stopzetting van de blootstelling nog astmatische klachten.
In de meeste gevallen zullen echter bij een vroege diagnose en vermijding van verdere blootstelling de allergische klachten grotendeels verdwijnen. Op den duur is zelfs sensibilisatie niet altijd meer meetbaar, al is de ontwikkelde overge- voeligheid voor een bepaald allergeen wel blijvend, en kunnen bij hernieuwde blootstelling weer dezelfde klachten ontstaan. Deze overgevoeligheid is op dit moment ongeneeslijk.
Allergische luchtwegklachten leiden tot een ziektelast voor het individu en de maatschappij. Daarnaast verminderen de klachten de kwaliteit van leven, zowel qua lichamelijk, sociaal als dagelijks functioneren, door gemiste carrière- kansen en lichamelijke en geestelijke ongemakken, ziekteverzuim en arbeidson- geschiktheid.
Een allergie kan ontstaan als reactie op zeer uiteenlopende stoffen Er bestaat een grote verscheidenheid aan stoffen op de werkplek die allergische luchtwegaandoeningen kunnen veroorzaken. Deze worden onderverdeeld in allergenen met een hoog molecuulgewicht en allergenen met een laag molecuul- gewicht.
De eerste groep bestaat vooral uit eiwitten, bijvoorbeeld in (tarwe)meel en in de urine van proefdieren. Ze leiden in de regel tot een directe respons van het immuunsysteem, via het daarin werkende immunoglobuline E (IgE), aangeduid als een IgE-gemedieerde immuunrespons. De tweede groep bestaat meestal uit kleine verbindingen, zoals zure anhydriden en isocyanaten. Daarop reageert het immuunsysteem pas als ze zich hebben gebonden aan lichaamseiwitten, zoals albumine in het bloed.
Het vermogen van een allergeen om een allergische immuunrespons op te wekken kan nogal verschillen. Het is niet precies duidelijk waar dit van afhangt, maar fysische en chemische kenmerken en andere intrinsieke eigenschappen van het allergeen bepalen mede hoe potent een allergeen is. In de blootstelling kunnen zich ook grote verschillen voordoen. Zo worden werknemers vaak blootgesteld aan allergeenmengsels. In het stof van tarwemeel en bij het gebruiken van wegwerphandschoenen van natuurlijk latex komen bij- voorbeeld tientallen verschillende allergenen tegelijkertijd vrij in de lucht. Samenvatting 15

Ook andere risicofactoren zijn van invloed

Blootstelling aan allergenen is een noodzakelijke voorwaarde voor het ontstaan van beroepsgerelateerde luchtwegallergieën. Maar ook andere risicofactoren spe- len een rol, zoals de blootstellingomstandigheden en het patroon waarin de bloot- stelling plaatsvindt. Verder kunnen combinaties met blootstelling aan andere stoffen van invloed zijn.
Ook persoonlijke kenmerken kunnen de kans op een allergie vergroten, zoals erfelijke aanleg, levensstijl, eventuele infecties en het feit dat men soms buiten het beroep in contact is geweest met het betreffende allergeen. In de praktijk is het moeilijk aan te geven hoe groot de invloed is van de risi- cofactoren, daar er simpelweg nog te weinig kwantitatief onderzoek is uitge- voerd.
Luchtwegallergieën komen vaak voor in bepaalde beroepsgroepen De kans dat mensen die beroepsmatig zijn blootgesteld aan allergenen in de lucht gesensibiliseerd raken en allergische luchtwegklachten ontwikkelen is in bepaalde beroepsgroepen relatief groot. Het gaat hierbij om bijvoorbeeld mensen die werken in de bakkerij- en meelverwerkende industrie, de proefdiersector en de paprika- en bloementeelt. Daarnaast gaat het om mensen die beroepsmatig blootstaan aan industriële enzymen, oplosbare platinazouten, isocyanaten of zure anhydriden. Uit epidemiologisch onderzoek onder deze beroepsgroepen volgt dat die kans kan oplopen tot tientallen procenten, afhankelijk van het type allergeen en andere risicofactoren. Kortom: een substantieel deel van de werknemers die op het werk allergenen inademt krijgt last van allergische sensibilisatie en lucht- wegaandoeningen.
Sensibilisatie is het beste uitgangspunt voor een advieswaarde Voor advieswaarden zijn gegevens nodig over de hoogte van de blootstelling en over het effect dat als het meest kritisch wordt beschouwd. Het kan gaan om een nadelig gezondheidseffect dat als eerste optreedt bij oplopende blootstelling, maar ook om een gezondheidseffect dat cruciaal is voor het verdere verloop van een ziekte.
In geval van allergische luchtwegaandoeningen vindt de commissie de gege- vens over allergische sensibilisatie het beste uitgangspunt. Het optreden van sen- sibilisatie is immers een cruciaal moment en een noodzakelijke voorwaarde voor 16 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

het ontstaan van allergische luchtwegklachten. Gaat de blootstelling daarna nog door, dan leidt dat in veel gevallen tot een allergie.

Een blootstellingsniveau waaronder geen sensibilisatie optreedt kan bestaan
Op grond van wetenschappelijke kennis en inzichten over het immunologische werkingsmechanisme vindt de commissie het aannemelijk dat een drempel- waarde kan bestaan waaronder geen allergische sensibilisatie optreedt. Dit niveau van blootstelling ligt naar alle waarschijnlijkheid erg laag; er is dus in principe maar weinig nodig om een reactie op te wekken. Voor enkele allergenen is uitgezocht of met behulp van epidemiologische gegevens een drempelwaarde voor allergische sensibilisatie kon worden waarge- nomen. In het geval van oplosbare platinazouten lijkt dat het geval te zijn. Voor (tarwe)meelstof kon echter geen drempelwaarde worden bepaald. Voor conclu- sies over andere allergenen is nader onderzoek nodig. Ook de resultaten van dierexperimenten tonen een gemengd beeld. In een enkel dierexperiment werd een drempelwaarde waargenomen, in andere niet. De commissie wijst erop dat de resultaten van dierexperimenten voorzichtig geïnter- preteerd dienen te worden. De experimentele blootstellingsomstandigheden ver- schillen namelijk nogal eens met de omstandigheden op de werkplek. Ook moeten de dierinhalatiemodellen nog verder worden verbeterd. Bij voorkeur een gezondheidskundige advieswaarde afleiden De huidige kennis suggereert dat een drempelwaarde kan bestaan voor allerge- nen die worden ingeademd. Dit betekent dat voor dit type stoffen in principe dezelfde werkwijze en afleidingsmethoden kunnen worden gebruikt als voor alle andere niet-kankerverwekkende stoffen. Dat wil zeggen dat in de eerste plaats beoordeeld moet worden of een gezondheidskundige advieswaarde kan worden afgeleid, bijvoorbeeld met de gangbare no-observed-adverse-effect-level- methode of met de benchmark-dosismethode en daarmee vergelijkbare statische modellen voor humane gegevens.
Maar voor een aanzienlijk deel van de allergenen zal de methodiek geen betrouwbare gezondheidkundige advieswaarde opleveren, verwacht de commis- sie. Voor een deel van die gevallen zal de drempelwaarde namelijk zo laag lig- gen, dat die niet met de huidige stand der techniek waarneembaar is. Samenvatting 17

Indien dat niet mogelijk is kan een referentiewaarde als alternatief dienen

Daarom stelt de commissie in die situatie een alternatieve benadering voor. Is een gezondheidskundige advieswaarde niet mogelijk, dan kunnen concentratieni- veaus worden afgeleid die overeenkomen met een vooraf bepaalde extra kans op optreden van luchtwegsensibilisatie.
Deze referentiewaarden kunnen dan vervolgens dienen als grondslag voor het vaststellen van grenswaarden. De commissie stelt voor om bij het bepalen van de aanvaarde extra kans op het ontstaan van allergische sensibilisatie door blootstelling op de werkplek rekening te houden met de achtergrondprevalentie: de kans op sensibilisatie voor het betreffende allergeen buiten de werkplek om. Bij de uiteindelijke beslissing zullen echter ook beleidsmatige en maatschappe- lijke overwegingen moeten worden betrokken.
Periodiek screenen kan een zinvolle aanvulling vormen Hoewel grenswaarden een bijdrage kunnen leveren aan de bescherming van werknemers, moet er in de praktijk toch rekening mee worden gehouden dat zich gevallen van allergische sensibilisatie en luchtwegaandoeningen kunnen voor- doen. Eén van de andere maatregelen die aan het bedrijfsleven geadviseerd kan worden is het vroegtijdig opsporen van werknemers die door blootstelling aan een allergeen gesensibiliseerd zijn. Dat zou kunnen door periodieke screening. Gezien het ziekteverloop bij voortdurende blootstelling en het feit dat in sommige beroepsgroepen veel luchtwegaandoeningen voorkomen, vindt de com- missie het periodiek screenen op allergische sensibilisatie een zinvol uitgangs- punt. Voorwaarde is wel dat werknemers goed worden geïnformeerd over de mogelijke consequenties bij een positieve uitslag. Die kan immers betekenen dat de gevolgen in het ongunstige geval ingrijpend kunnen zijn. Per situatie moet bekeken worden of dat haalbaar is De commissie plaatst wel enkele kanttekeningen bij de uitvoering van periodieke screening op de werkplek. Een belangrijke voorwaarde is namelijk dat er betrouwbare tests beschikbaar moeten zijn, waarmee allergische sensibilisatie voor een bepaald allergeen kan worden aangetoond. Voor een groep veelbespro- ken allergenen, zoals die voorkomen in meelstof en in latex, zijn die inderdaad beschikbaar. Voor andere allergenen moeten die echter nog ontwikkeld worden. Het gaat dan onder andere om allergenen die een niet-IgE-gemedieerde immuun- respons opwekken. In dat geval kan, zolang er geen immunologische tests zijn, 18 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

de screening zich richten op de vroegdiagnostiek van de door de allergie veroor- zaakte klachten en afwijkingen.
Een ander criterium is dat wordt nagegaan of de investering van een perio- dieke screening aanvaarbaar is. Uit het feit dat in sommige beroepsgroepen aller- gische sensibilisatie en luchtwegklachten in een substantieel deel van de werknemers voorkomen valt af te leiden dat er veel gezondheidswinst kan wor- den behaald. Het valt te verwachten dat die opwegen tegen de kosten van scree- ning, maar zeker weten doet de commissie dat niet. Er is namelijk nog geen gedegen onderzoek gedaan naar de kosteneffectiviteit. De commissie vindt het kortom de moeite waard om periodieke screening te overwegen als aanvulling op al bestaande beheersingsmaatregelen. De screening zou kunnen worden ingepast in het al bestaande en wettelijk gereguleerde perio- diek arbeidsgezondheidskundig onderzoek. Er zal echter per situatie moeten worden beoordeeld of periodieke screening op allergische sensibilisatie doelma- tig genoeg is en wat eventueel nog nodig is om aan de belangrijkste criteria te kunnen voldoen.
Aanbevelingen voor onderzoek
Voor slechts weinig allergenen zijn op dit moment voldoende toxiciteits- en effectiviteitsonderzoeken uitgevoerd. Daarom is het van groot belang dat het onderzoek naar andere allergenen een stimulans krijgt. Ook de ontwikkeling van betrouwbare methodieken om de blootstelling te meten en van betrouwbare immunologische tests moet daarbij de aandacht krijgen. Verder is er behoefte aan onderzoek over de doelmatigheid van periodieke screening.

Samenvatting 19

20 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Executive summary

Health Council of the Netherlands. Prevention of work-related airway allergies. Recommended occupational exposure limits and periodic screening. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2008; publication no. 2008/03 Allergic respiratory disorders are a significant problem Occupational allergic disorders are commonly reported illnesses arising from exposure to allergens. An allergic disorder is a significant problem because, if exposure continues, the symptoms may worsen and the acquired hypersensitivity may become irreversible. Hence, the consequences of allergen exposure can be far-reaching. Workers' health should therefore be protected by managing expo- sure to allergens.
One of the tools available for exposure management is the application of occupational exposure limits (OELs). An OEL is the maximum permissible occupational exposure level to a given airborne substance. OELs are applied by the government and the business community.
OELs are derived from `toxicology-based recommended occupational expo- sure limits', which are based on scientific knowledge. One example of the latter type of exposure limit is a health-based recommended occupational exposure limit for a non-carcinogenic substance. Such a limit specifies a level of exposure to an airborne substance, a threshold level, at or below which it may reasonably be expected that there is no risk of adverse health effects. However, the validity of using the established procedures and methods to cal- culate health-based OELs for allergens has been questioned. Of particular signif- icance in this regard is the question of whether it is possible to determine a threshold level. There are grounds for believing that any exposure, however Executive summary 21

small, entails some risk of sensitisation and of developing allergic respiratory disorders if exposure continues.
At the request of the Minister of Social Affairs and Employment, a specially convened committee of the Health Council has sought to identify the best proce- dure and method for calculating toxicology-based OELs for allergens. In addi- tion, the committee has considered whether the introduction of periodic screening would reduce the impact of these allergens on workers' health. Without intervention, sensitisation leads to respiratory allergies Allergy is a hypersensitivity reaction that is initiated by a specific immune response to a foreign agent, an allergen, at an exposure level that is normally tol- erated. One of its characteristics is increased sensitivity of the immune system (sensitisation), induced by earlier exposure. Sensitisation may be asymptomatic, insofar as the sensitised individual experiences no physical symptoms. Several instances of exposure may be required before evidence of allergic sensitisation is seen. The risk on sensitisation differs among individuals; genetic predisposition plays a role in that.
In a sensitised person, renewed exposure may ultimately lead to allergic res- piratory symptoms (i.e., allergic rhinitis, rhinoconjunctivitis, and asthma). It has been observed that, if exposure continues after sensitisation, symptomatic condi- tions are liable to develop in several dozen percent of cases. The committee therefore makes the precautionary assumption that, in the event of continued exposure, almost all sensitised workers will ultimately develop allergic respira- tory disorders.
Allergic respiratory disorders may lead to irreversible health problems Respiratory allergic symptoms may be mild to begin with, but become more seri- ous as exposure continues. The respiratory symptoms associated with allergy are not unique to allergy; definite diagnosis therefore requires immunological test- ing.
It is also possible for symptoms to become chronic, and not disappear when exposure is discontinued. For instance, it is estimated that about half of the work- ers who develop occupational allergic asthma still experience asthmatic symp- toms years after exposure has ceased.
However, the sooner diagnosis is made after the appearance of symptoms, and the sooner exposure is ended, the better the prognosis is. The long-term avoidance of exposure can even lead to the disappearance of detectable sensitisa- 22 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

tion. However, in most cases, once a person has been sensitised, he or she will remain hypersensitive for the rest of his or her life and liable to develop the same allergic respiratory symptoms in the event of renewed exposure to the relevant allergen. No curative treatment is currently available to reverse this hypersensi- tivity.
Respiratory allergy is a contributor to disease burden both at the personal level and at societal level. It also reduces quality of life, as reflected in physical, social and daily well-being, by affecting things such as career prospects, the presence of physical and mental problems, absenteeism and work disability. Various agents can induce an allergy
There is a great variety of compounds, which cause respiratory allergic disorders in the workplace. They are divided into those with a high molecular weight and those with a low molecular weight.
The first group consists mainly of proteins, such as those found in (wheat) flour, and the urine of laboratory animals. Such allergens mainly induce a direct immune response by an IgE-mediated mechanism. The second group consists mainly of small compounds, such as acid anhydrides and isocyanates. Immune responses are provoked only when such allergens are bonded to proteins found in the body, such as serum albumin.
The different types of allergen differ in their ability to induce an immune response. It is not yet entirely clear what factors are responsible for the differ- ences, but it is known that the physical and chemical characteristics and the intrinsic properties of the allergen play a role.
The circumstances of exposure also may vary enormously. For instance, workers are often exposed to mixtures of allergens. When working with wheat flour dust, for instance, or using gloves containing natural latex powder, a worker can be simultaneously exposed to dozens of different wheat flour dust or latex allergens, which are released into the air.
Other factors play a role as well
Exposure to an allergen is the key event in the development of an occupational respiratory allergy. However, various other factors may also influence the devel- opment of such an allergy. These include exposure conditions, exposure pattern and simultaneous exposure to other substances.
Executive summary 23

Furthermore, personal factors, such as genetic predisposition, lifestyle, infec- tions, and the fact that exposure outside the workplace may have occurred earlier, can increase the risk for developing an allergy. In practice, it is difficult to quantify the significance of these risk factors for the development of occupational respiratory allergies, simply because not enough is yet known.
Respiratory allergies are common in certain working populations In certain industries, the risk for developing allergic respiratory symptoms due to occupational inhalation of allergens is relatively high. These include people working in the baking and flour-processing industries, laboratory animal care, and the bell pepper and flower greenhouse cultivation industry, as well as people who are exposed to industrial enzymes, soluble platinum salts, isocyanates or acid anhydrides at work. Epidemiological data from these types of industries suggest that the risk may amount to several dozen percentage points, depending on the type of allergen and other factors. Hence, a substantial proportion of workers who are exposed to airborne allergens at work develop specific sensiti- sation and allergic respiratory diseases.
Sensitisation is the best basis for the calculation of toxicology-based OELs
An occupational exposure limit is based on the most `critical' adverse health effect associated with the relevant substance. The critical effect may be the effect that is first observed when exposure increases, or the effect that is most signifi- cant in the development of disease.
Where allergic respiratory disorders are concerned, the committee is of the opinion that allergic sensitisation should be regarded as the critical effect. Aller- gic sensitisation is the best starting point for the calculation of OELs, since it plays a crucial biological role and is a prerequisite for the development of allergy. Once sensitisation has occurred, continued exposure will lead to allergy in most cases.
An exposure level below which no sensitisation develops can exist Current scientific knowledge regarding the relevant allergic immunological mechanisms leads the committee to believe that it is plausible that a threshold level exists, below which no allergic sensitisation may be expected. This level 24 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

may be very low: so low, in fact, that little of an allergen is needed to provoke an allergic immune response.
Where a few allergens were concerned, the committee considered whether threshold levels could be deduced from the available epidemiological data. This does appear to be possible where soluble platinum salts are concerned. However, no evidence of a threshold level was observed for (wheat) flour dust, even at low levels of exposure. More detailed study is needed before conclusions may be drawn regarding other allergens.
Furthermore, the results of animal studies provide a mixed picture. For instance, a threshold level was observed in a few experiments, but in others not. The committee emphasises, however, that the outcomes of the animal experi- ments need to be interpreted cautiously, since the experimental exposure condi- tions tend to differ considerably from workplace exposure conditions. The design of the animal inhalation models could be improved as well. Preferably health-based occupational exposure limit should be derived Current knowledge suggests that a threshold level does exist for inhaled aller- gens. This implies that health-based recommended occupational exposure limits can be calculated for allergens using the same procedures and methods as those used for other non-carcinogenic substances. Hence, the first step towards calcu- lating such a limit is to determine whether, in the given instance, it is possible to use a method such as the common no-observed-adverse-effect-level method, the benchmark dose method, or another similar statistical model for human data. However, the committee believes that, where most allergens are concerned, it will not be possible to calculate a reliable health-based recommended occupa- tional exposure limit by any such method. The reason being that, in most cases, the threshold level will be too low to discern using the techniques presently available.
If that is not possible, a reference value can serve as an alternative The committee therefore proposes an alternative approach for those allergens for which no reliable health-based recommended OEL can be calculated by the established methods. This approach involves determining reference values, i.e. concentration levels that correspond to predefined accepted levels of risk of allergic sensitisation.
These reference values can then be used as a basis for assessing occupational exposure limits. The committee recommends that the predefined accepted level Executive summary 25

of risk should take account of the background prevalence of the allergen in ques- tion. However, the final decision on the predefined accepted level of risk will also depend on policy and social considerations. Periodic screening for allergic sensitisation can be an useful additional tool
Although occupational exposure limits are useful as a means of protecting work- ers' health, it should be taken into account that cases of allergic sensitisation and respiratory disorder can happen. One additional option available to the govern- ment and the business community is the early detection of sensitised workers, by means of periodic screening, for example.
In view of the prognosis associated with continued exposure and the high prevalence of allergic respiratory disorders in some occupational groups, the committee considers periodic screening for allergic sensitisation to be a poten- tially valuable tool ­ provided that workers are properly informed about the potential consequences of a positive test result. The latter proviso is important because, in the most extreme cases, the detection of sensitisation could have very far-reaching consequences for a worker.
The feasibility of periodic screening should be considered on a case-by- case basis
The committee, however, makes some comments on the feasibility of periodic screening in the workplace. For instance, periodic screening is of value only where accurate and reliable tests are available for the detection of allergic sensiti- sation to the relevant allergen. Such tests are available for certain well-known allergens, such as those found in flour dust, the urine of laboratory animals and in latex. Where other allergens are concerned, however, such tests still need to be developed. The allergens in question include those that can cause sensitisation by triggering a non-IgE-mediated immune response. As long as these immunologi- cal tests are not available, screening may focus on the detection of early symp- toms and signs caused by allergy.
Another criterion is that periodic screening is performed at an acceptable price. In view of the number of cases of allergic respiratory symptoms in certain occupational groups, the committee assumes that screening is likely to be cost- effective for such groups. However, there is insufficient evidence to confirm that this is indeed the case, because no thorough cost-effectiveness studies have yet been performed.
26 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

In conclusion, the committee judges that it is worth to consider the introduc- tion of periodic screening in addition to other tools available in managing expo- sure. Basically, periodic screening could be fairly and straightforwardly incorporated into the already existing, and statutory regulated periodic occupa- tional health examination. The feasibility of periodic screening on allergic sensi- tization, and what else is needed to comply with the most important criteria, should however be judged case-by-case.
Research requirements
At the moment, only for a small number of allergens sufficient toxicity and effec- tiveness studies are performed. For this reason it is important to stimulate research on other allergens. Also the development of reliable methods to measure exposure and of immunological tests demands attention. Furthermore, there is a need for information on the suitability of periodic screening.

Executive summary 27

28 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 1

Inleiding


1.1 Aanleiding van de adviesaanvraag
Allergie is een ziekte die de laatste jaren steeds meer aandacht heeft gekregen, niet alleen bij de algemene bevolking, maar ook bij arboprofessionals die de werkgever ondersteunen bij de bescherming van de gezondheid van werknemers. Uit de meldingen van beroepsziekten is namelijk gebleken dat de blootstelling op de werkplek aan allergenen de belangrijkste oorzaak is van het optreden van beroepsziekten van de luchtwegen.180 De gevolgen van een allergische beroeps- ziekte kunnen voor de werknemer ingrijpend zijn. Daarom dient de gezondheid van werknemers beschermd te worden voor blootstelling aan deze groep stoffen. Eén van de middelen die daarvoor ter beschikking staan zijn de grenswaar- den. Dit zijn normen die door de overheid en het bedrijfsleven zijn vastgesteld en waaraan de bijdrage van blootstelling op de werkplek getoetst kan worden. Ze geven de grens aan tussen te aanvaarden en niet te aanvaarden blootstelling en gelden alleen voor blootstelling via inademing. Aan de grenswaarden liggen wetenschappelijke bevindingen over de toxici- teit van een stof ten grondslag, geformuleerd in de vorm van toxicologische advieswaarden.84 Voor een niet-kankerverwekkende stof wordt op basis van de beschikbare wetenschappelijke kennis een zogenaamde gezondheidskundige advieswaarde afgeleid. Dit is een blootstellingsniveau waaronder naar redelijke verwachting geen schadelijk gezondheidseffecten meer zijn te verwachten. Ook allergenen vallen in principe in deze categorie. Inleiding 29

Voor het afleiden van een advieswaarde wordt een werkwijze gehanteerd en methoden gebruikt die algemeen erkend en toegepast worden.84-86 Er zijn echter specifieke vragen gerezen over het afleiden van gezondheidskundige advies- waarden voor allergenen. Aanleiding was de beoordeling van de Commissie GBBS (voorheen Commissie WGD), in 2004, dat voor (tarwe)meelstof geen gezondheidskundige advieswaarde kon worden afgeleid, omdat bij de laagst gemeten blootstellingen nog steeds effecten van specifieke overgevoeligheid meetbaar waren.104 (Tarwe)meelstof is een bekend allergeen en veroorzaakt onder bakkers en werknemers in bakkerijen en meelverwerkende industrieën allergi- sche overgevoeligheid en luchtwegklachten.
Rond dezelfde tijd rapporteerden het Institute for Risk Assessment Sciences (Universiteit Utrecht) en TNO aan het ministerie van Sociale Zaken en Werkge- legenheid over alfa-amylase, een enzym dat net als (tarwe)meelstof overgevoe- ligheid en allergische luchtwegaandoeningen kan veroorzaken. Ook voor dit enzym kon geen blootstellingsniveau worden vastgesteld waaronder geen van deze effecten optrad.
Het vermoeden bestaat dat allergene werkingsmechanismen en allergene eigenschappen een rol spelen bij deze bevindingen. In dat geval staan deze twee voorbeelden niet op zichzelf en zou het afleiden van gezondheidskundige advies- waarden ook voor andere allergenen problemen kunnen opleveren. De geschetste situatie baart de minister van Sociale Zaken en Werkgelegen- heid zorgen, omdat dit zouden kunnen betekenen dat grenswaarden de risico's op gezondheidsschade voor de aan allergenen blootgestelde werknemer weleens onvoldoende zou kunnen beheersen. Dit is reden voor hem om zich opnieuw tot de Gezondheidsraad te richten.

1.2 Vraagstellingen
In april 2005 ontving de raad een brief waarin de minister verzocht hem nader te adviseren over een systematiek voor normering van beroepsmatige blootstelling aan allergene stoffen en over de eventuele invoering van een periodieke scree- ning. De volledige tekst van het verzoek is te lezen in bijlage A. In dit advies staan twee vragen centraal:
· Welke werkwijze en methode voor het afleiden van een norm voor inge- ademde allergene stoffen kan het beste worden gebruikt bij het voorkomen of beheersen van risico's van het ontstaan van allergie bij werknemers die beroepsmatig blootstaan?
30 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

· Als inademing van allergenen, ongeacht de hoogte van de blootstelling, het risico met zich meebrengt dat werknemers gesensibiliseerd kunnen raken of allergisch kunnen worden, is het dan zinvol en effectief de ziekte of de voor- lopers ervan vroegtijdig op te sporen door een periodieke screening, om zo erger te voorkomen?
Daarnaast wordt in dit advies ook ingegaan op specifieke deelonderwerpen, zoals het immunologische werkingsmechanisme, de ernst en prognose van allergische luchtwegaandoeningen, het kritische effect waarop normen gebaseerd zouden moeten worden, het voorkomen van specifieke overgevoeligheid en allergische aandoeningen in de beroepsbevolking, risicofactoren, en de relatie tussen bloot- stelling en respons.
In paragraaf 10.3 worden de afzonderlijke vragen van de minister puntsge- wijs beantwoord.

1.3 Commissie en werkwijze
Om de adviesvragen te beantwoorden heeft de voorzitter van de Gezondheids- raad een speciale commissie benoemd, die is geïnstalleerd in maart 2006. De samenstelling van deze commissie is te vinden in bijlage B van dit advies. Bij de aanvang van dit advies heeft de Gezondheidsraad zich gebogen over afstemming met andere Gezondheidsraadscommissies met verwante vraagstel- lingen. Zo beantwoordde de Commissie Voedselallergie in dezelfde tijd vragen van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport en de minister van Land- bouw, Natuur en Voedselkwaliteit over allergische reacties op voedsel, met bij- zondere aandacht voor IgE-gemedieerde voedselallergie. Verder adviseerde de Commissie Astma en Omgevingsfactoren over de invloed van omgevingsfacto- ren op het ontstaan van astma en luchtwegallergie, op verzoek van de minister van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer. Beide adviezen zijn in 2007 uitgebracht.88,90
In de zomer van 2007 heeft de voorzitter van de Gezondheidsraad een con- cept van het advies uitgebracht voor een openbare commentaarronde. Personen en organisaties die gereageerd hebben op dit concept zijn genoemd in bijlage C. De commissie heeft de reacties betrokken bij de afronding van dit advies.
1.4 Afbakening
Dit advies beperkt zich tot de grenswaarden en de mogelijkheid om een perio- diek screeningsprogramma uit te voeren, en gaat niet in op andere voorschriften. Inleiding 31

Grenswaarden voor stoffen vormen namelijk een onderdeel van het Arbeidsom- standighedenbeleid. Dit beleid is gericht op het beoordelen van de risico's van beroepsmatige blootstelling en het vervolgens reguleren van de blootstelling op de werkplek, door middel van vastgestelde richtlijnen en methodieken; het gaat dus om beslissingen over de toelaatbaarheid van de blootstelling, beslissingen over te treffen maatregelen en over het handhaven van die maatregelen.83 Los van de toetsing aan grenswaarden is er bijvoorbeeld ook nog een wettelijk voorschrift dat aangeeft dat algemene preventieve maatregelen genomen moeten worden bij het werken met stoffen om blootstelling te voorkomen of te minimaliseren. Dit voorschrift geldt naast de door elk bedrijf verplicht op te stellen risico-inventari- satie en -evaluatie, waarin alle mogelijke gevaren wat betreft veiligheid, gezond- heid en welzijn van het werk in kaart is gebracht en beoordeeld. De richtlijnen zijn opgesteld en worden getoetst door zowel de overheid als het bedrijfsleven. Dit advies is verder alleen gewijd aan allergenen die via inademing de gezondheid van de beroepsbevolking beïnvloeden, omdat de normstelling gericht is op blootstelling via de lucht. Beroepsmatige blootstelling aan allergene stoffen door direct huidcontact valt daar dus buiten. Huidblootstelling komt in dit advies alleen aan de orde als risicofactor voor het optreden van allergische luchtwegaan- doeningen.
Het advies van de commissie is gebaseerd op wetenschappelijke informatie en inzichten verschenen in de openbare wetenschappelijke literatuur. Daaruit is een selectie gemaakt om tot een afgewogen advies te komen.
1.5 Opbouw van het advies
Het advies begint met het in beeld brengen van de huidige stand van kennis. Zo schetst de commissie in hoofdstuk 2 een beeld van wat allergische sensibilisatie en luchtwegallergie is, wat de verschijnselen en het ziekteverloop zijn en welke diagnostiek wordt toegepast. In hoofdstuk 3 geeft de commissie weer wat wordt verstaan onder allergenen en in het bijzonder inhalatie-allergenen, welke stoffen op het werk luchtwegallergie kunnen veroorzaken en hoe de aanwezigheid van deze stoffen in de lucht kan worden gemeten. Hoofdstuk 4 gaat over de verschil- lende risicofactoren die van invloed kunnen zijn op het ontstaan van beroepsge- bonden allergische luchtwegaandoeningen. Daarna worden in hoofdstuk 5 schattingen gepresenteerd van het aantal blootgestelde werknemers dat gesensi- biliseerd is geraakt en last heeft van allergische luchtwegaandoeningen. In hoofdstuk 6 wordt het uitgangspunt voor een advieswaarde besproken en in hoofdstuk 7 komt het bestaan van een drempelwaarde aan de orde. Dat legt de basis voor de beantwoording van de vraag welke werkwijze het beste gevolgd 32 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

kan worden voor allergene stoffen in hoofdstuk 8. In hoofdstuk 9 doet de com- missie haar aanbeveling over het al dan niet invoeren van een periodieke scree- ning. Hoofdstuk 10 bevat een overzicht van de belangrijkste conclusies, worden de vragen van de minister puntsgewijs beantwoord en worden aanbevelingen gedaan voor onderzoek.

Inleiding 33

34 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 2

Allergische aandoeningen aan de
luchtwegen

Wat is een allergie? Hoe ontstaat de ziekte en welke vormen kunnen worden onderscheiden? Hoe stel je vast dat er sprake is van luchtwegallergie en of die is veroorzaakt door blootstelling op het werk? En hoe is het ziekteverloop? Dit zijn de vragen die centraal staan in dit hoofdstuk.
2.1 Omschrijving
Allergie is door de European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) en de World Allergy Organization (WAO) gedefinieerd als een overge- voeligheidsreactie die wordt geïnitieerd door een immunologisch mecha- nisme.82,128,129 Overgevoeligheid veroorzaakt objectief reproduceerbare symptomen en verschijnselen die worden opgewekt door blootstelling aan een scherp omschreven stimulus, in een dosis die normaal gesproken getolereerd wordt.

2.2 Ontstaanswijze
Allergie is een ziekte van het immuunsysteem. Aan de basis ervan ligt het opwekken van een specifieke immuunrespons tegen een lichaamsvreemde stof ­ een allergeen ­ die leidt tot ongewenste allergische ontstekingsreacties. Een allergie ontwikkelt zich in twee fasen: de sensibilisatie- of inductiefase en de elicitatiefase.122,124 In de sensibilisatiefase komt het immuunsysteem voor Allergische aandoeningen aan de luchtwegen 35

het eerst in aanraking met het allergeen en volgt een immuunrespons. Vanaf dat moment is het immuunsysteem in een staat van verhoogde paraatheid (sensibili- satie). Hernieuwde blootstelling kan vervolgens een versterkte immuunrespons provoceren, die kan resulteren in een ontsteking. Zo'n ontsteking kan gepaard gaan met aantoonbare allergische klachten (elicitatie). Bij een allergie komt het immuunsysteem dus onnodig in actie. Op zich is het lichaam uitgerust met allerlei regulerende mechanismen die voorkomen dat het immuunsysteem te pas en te onpas wordt geactiveerd. Maar welke dit zijn en hoe die precies werken is slechts gedeeltelijk in kaart gebracht en nog steeds onder- werp van onderzoek. Wel is bekend dat er mensen zijn bij wie het reguleringsme- chanisme niet optimaal werkt en die een hogere kans lopen om gesensibiliseerd te raken en allergische aandoeningen te ontwikkelen. Daarbij spelen erfelijke factoren en omgevingsfactoren een rol. Op dit moment is echter niet goed te voorspellen wie een allergie zal ontwikkelen en wie niet.
2.3 Immuunresponsen
Allergenen kunnen meerdere specifieke humorale of cellulaire immuunrespon- sen opwekken. Welke immuunrespons daarbij de overhand heeft hangt sterk af van het type allergeen (zie hoofdstuk 3), en van de blootstellingsomstandighe- den.
Op basis van het type respons onderscheiden de EAACI en WAO allergie in een IgE-gemedieerde en een niet-IgE-gemedieerde allergie (zie Figuur
2.1).82,128,129 De hoofdreden voor deze indeling is dat de meest besproken en bestu- deerde allergieën in hoofdzaak veroorzaakt worden door een humorale immuun- respons, waarbij zogenaamde IgE-antilichamen betrokken zijn. De immuunresponsen die allergie kunnen veroorzaken zijn erg complex en bestaan uit een cascade aan immunologische processen waarbij verschillende typen afweercellen betrokken zijn. Het begint met het vangen van allergenen door zogenaamde antigeenpresenterende cellen, die zich in het slijmvlies van de luchtwegen bevinden en erg mobiel zijn. Delen van deze allergenen komen ver- volgens op het celoppervlak van deze cellen terecht, waarna ze worden gepresen- teerd aan gespecialiseerde witte bloedcellen, de zogenaamde (naïeve) T H0-helper cellen.124 Deze naïeve T-cellen worden door het contact met het allergeen (antige- nen), in combinatie met andere factoren, geactiveerd, waarbij ze uitrijpen tot zogenaamde TH1, TH2, TH17 en T-regulerende cellen. Binnen deze subset regule- ren T-cellen elkaar door middel van positieve en negatieve feedbackmechanis- men. Er wordt aangenomen dat een disbalans tussen de verschillende T-cellen, en 36 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

mogelijk andere nog onbekende T-cellen, uiteindelijk bepaalt of een allergie ont- staat.1,74,127,239
Bij de IgE-gemedieerde allergie spelen TH2-cellen een centrale rol. De TH2- cellen produceren cytokinen (interleukinen) die de activiteit van TH1-cellen afremmen en B-cellen stimuleren uit te rijpen in plasmacellen.62,230 Dat laatste gebeurt alleen als tegelijkertijd delen van het allergeen aanwezig zijn. De plas- macellen produceren weer antilichamen, de immunoglobulinen (Ig), die delen van het allergeen kunnen herkennen. Plasmacellen kunnen vijf verschillende soorten immunoglobulinen produceren, waaronder IgE. Elk immunoglobuline E is slechts in staat om één specifiek allergeen te herkennen; dus voor verschil- lende allergenen bestaan in principe evenzoveel verschillende IgE-immunoglo- bulinen.
IgE-immunoglobulinen activeren andere afweercellen, de zogenaamde mest- cellen, die lokaal in de slijmvliezen van de luchtwegen aanwezig zijn. Bij een eerste blootstelling binden de IgE-immunoglobulinen zich aan het oppervlak van deze cellen. De mestcellen worden dan gevoelig gemaakt. Op het moment dat zo'n IgE (delen van) het betreffende allergeen herkent ­ vaak bij hernieuwde blootstelling - wordt de mestcel geactiveerd om verschillende chemische stoffen af te geven, die op hun beurt een ontstekingsreactie inluiden.24,124,162 Dit is de elici- tatiefase.
OVERGEVOELIGHEID
Niet-allergische overgevoeligheid (niet-immunologisch mechanisme) Allergische overgevoeligheid (immunologisch mechanisme) IgE-gemedieerde allergie Niet IgE-gemedieerde allergie IgG-gemedieerd Celgemedieerd (T-helpercellen) Ander immunologisch mechanisme Figuur 2.1 Schematische indeling overgevoeligheid op basis van mechanisme.129 Allergische aandoeningen aan de luchtwegen 37

De gevolgen hiervan kunnen onmiddellijk voelbaar zijn, maar ze kunnen ook pas uren later optreden, dus uren na het begin van de blootstelling.124,171,183 Kenmerken van de ontsteking zijn verhoogde doorbloeding en vaatverwijding in de slijm- vliezen, verhoogde slijmproductie en aanspanning van gladde spiercellen in de luchtwegen. De daarbij horende lichamelijke klachten zijn onder andere een loopneus, een verstopte neus door opgezette slijmvliezen, rode en jeukende ogen, niezen, ophoesten van slijm en/of benauwdheid. De IgE-gemedieerde responsen staan ook wel bekend als responsen van het onmiddellijke type (type I reactie).
Aan de basis van niet-IgE-gemedieerde allergieën kunnen verschillende andere immuunresponsen liggen, waarbij ook weer de balans tussen de verschil- lende T-cellen een rol speelt, naast mogelijk ook nog andere mechanismen.124 Het gaat dan bijvoorbeeld om IgG-gemedieerde of cytotoxische immuunresponsen (type II reactie), waarbij cellen en weefsels worden afgebroken doordat antilicha- men zich richten op allergenen die aan het oppervlak van cellen en weefsels zit- ten. Bij inhalatie van allergenen, waar dit advies zich op richt, komt deze vorm van allergie overigens niet voor. Verder kan allergie ontstaan door vorming van immuuncomplexen (antigeen-IgG-complex) in bloed of weefsels (type III reac- tie). Tenslotte kan sprake zijn van een vertraagd type immuunrespons (type IV reactie), waarbij TH1-cellen en macrofagen door binding van een (deel van een) allergeen worden gestimuleerd tot de productie van chemokinen en cytokinen, zonder tussenkomst van antilichaamproducerende cellen. Deze vorm van allergie is vooral beschreven bij contactallergie voor een aantal metalen, zoals nikkel en chroom. Alle immuunresponsen kunnen tot lokale ontstekingsreacties leiden en dus ook lichamelijke klachten geven. Op basis van die lichamelijke klachten is echter niet altijd te onderscheiden van welk type immuunrespons sprake is. Ken- merkend is in ieder geval dat niet-IgE-gemedieerde reponsen meestal pas uren na het begin van de blootstelling tot uiting komen.164 De ontstekingsreacties hoeven overigens niet altijd het gevolg te zijn van specifieke responsen van het immuunsysteem, maar kunnen ook worden veroor- zaakt door niet specifieke responsen, zoals irritatie.46,65,161 Dergelijke klachten zijn vergelijkbaar en onderscheid is alleen mogelijk door naar het gehele patroon van klachten te kijken en de oorzaak verder te onderzoeken.168,250,265 In sommige situa- ties worden de ontstekingsreacties veroorzaakt door een mix van verschillende immunologische en niet-immunologische responsen door één en hetzelfde agens. 38 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


2.4 Blootstellingsroute

In de arbeidssituatie zijn inademing en huidcontact de belangrijkste blootstel- lingsroutes. Bij direct huidcontact kunnen verschijnselen als eczeem (roodheid, jeuk, schilfering) en urticaria (roodheid, zwelling) voorkomen. Omdat in dit advies de allergische luchtwegaandoeningen als gevolg van inademing centraal staan, wordt op de huidblootstelling niet verder ingegaan. De meest voorkomende aandoeningen via inademing zijn allergische rhinitis en allergisch astma bronchiale.82,128,129 Allergische rhinitis is een overgevoelig- heidsreactie en ontstekingsreactie van de neusslijmvliezen. Soms gaat dit samen met een ontstekingsreactie aan het oogbindweefsel (rhinoconjunctivitis). Aller- gisch astma bronchiale is een specifieke chronische luchtwegontsteking die leidt tot benauwdheid. Allergisch astma dient te worden onderscheiden van irritant- induced astma of reactive airway dysfunction syndrome, die niet worden veroor- zaakt door specifiek immunologische mechanisme.55,186 Andere allergische luchtwegaandoeningen die kunnen voorkomen zijn extrinsieke allergische alveolitis, allergische laryngitis en allergische eosinofiele bronchitis.73,163,208 De eerste aandoening is een ontstekingsreactie in de longblaas- jes door blootstelling aan bepaalde allergenen.94,141,208 Een voorbeeld is de boeren- long. In eerste instantie lijken de symptomen op griep, maar bij chronische blootstelling kan deze aandoening tot longfibrose leiden. De tweede aandoening, allergische laryngitis, is een ontsteking aan het strottenhoofd.234 Van beide aan- doeningen is nog niet goed uitgezocht welke allergische immuunresponsen pre- cies verantwoordelijk zijn; ook is niet duidelijk in kaart gebracht hoe vaak ze voorkomen in de beroepsbevolking. Om deze redenen gaat de commissie hier niet verder in op deze aandoeningen.
In de meeste gevallen blijft allergie als gevolg van inademing van allergenen beperkt tot aandoeningen in de luchtwegen. Soms kan ook het hele lichaam rea- geren. Deze zogenoemde anafylaxie is ernstig en levensbedreigend. De kans dat iemand door inhalatie een allergische anafylaxie oploopt is echter bijzonder klein.
2.5 Bronnen van allergenen
In dit advies staat de werkplek als bron aan allergenen centraal. Het gaat hier immers om beroepsgebonden allergie. Bronnen van allergenen die buiten de werkplek veelal oorzaak zijn van allergieën zijn bijvoorbeeld voedsel-, genees- middelen- en insectengifallergie. Meer specifiek worden veel voorkomende Allergische aandoeningen aan de luchtwegen 39

allergieën ook met de naam van het allergeen genoemd, zoals, pollen-, huisstof- mijt- en kattenallergie.

2.6 Diagnostiek
Of sprake is van een beroepsgebonden inhalatie-allergie wordt in verschillende stappen vastgesteld.95,168 Eerst gaat de arts door het afnemen van een algemene anamnese, lichamelijk en functieonderzoek, na of er sprake is van een luchtweg- aandoening. Is dat het geval, dan wordt uitgezocht of de luchtwegaandoening te maken heeft met blootstelling aan allergenen op het werk, onder andere door een arbeidsanamnese af te nemen. In een derde stap wordt getracht de oorzaak van de ziekte te identificeren.
2.6.1 Anamnese en lichamelijk onderzoek
Artsen maken gebruik van diagnostische richtlijnen om een bepaalde ziekte vast te stellen en globaal na te gaan wat de oorzaak is. In deze richtlijnen staat beschreven welke vragen zij aan de patiënt moeten stellen en welk lichamelijk onderzoek zij moeten verrichten.182,280
De belangrijkste kenmerken van astma zijn benauwdheid en piepen op de borst, in combinatie met ophoesten van slijm. Daarnaast treedt verminderde longfunctie en toegenomen bronchiale hyperreactiviteit op tegen allerlei aspeci- fieke prikkels (rook, stof, kou). Allergisch astma gaat vaak samen met klachten die wijzen op rhinitis of rhinoconjunctivitis.44,64,207 Rhinitis kenmerkt zich door klachten over niezen, een loopneus, jeuk in de neus of de ogen, een verstopte neus en/of waterige rhinorroe.34,123,123,182 Daarbij tre- den soms ontstekingen in de neusbijholtes (sinusitis) op, die vergezeld gaan van hoofdpijn. Rhinitis treedt vaak op in combinatie van conjunctivitis (rhinocon- junctivitis).238 Naast de symptomen in de neus is er dan ook sprake van tranende, branderige en/of gezwollen, rode ogen, en eventueel ook van jeuk.254 Afhankelijk van de aard en de duur van de symptomen wordt onderscheid gemaakt in inter- mitterende en persisterende rhinitis.
2.6.2 Arbeidsanamnese
De arbeidsanamnese is bedoeld om het mogelijke verband te onderzoeken tussen de ziekte en het werk. Het is dus een vast onderdeel bij het formuleren van de diagnose `beroepsgebonden luchtwegallergie'. De arbeidsanamnese richt zich vooral op het beloop over langere tijd en de blootstelling aan potentiële allerge- 40 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

nen.183 Meestal gaat het daarbij om een allergie die voor het eerst optreedt, maar dat hoeft niet per se.23,250

2.6.3 Klinische diagnostiek
Voor een correcte diagnose van beroepsallergie is specifiek immunologisch onderzoek noodzakelijk. Daarmee wordt bedoeld dat een eventuele positieve uit- slag in verband wordt gebracht met de blootstelling aan één bepaald allergeen, waarvan het vermoeden bestaat dat deze verantwoordelijk is voor het ontstaan van de allergie. In de praktijk wordt het meest gebruik gemaakt van de huidprik- test en in mindere mate van serologische tests. Als deze tests geen uitsluitsel geven, kan nog een provocatietest door middel van inhalatie worden uitgevoerd. De tests verschillen onderling in wat er precies wordt gemeten. Verder geldt voor de tests dat de uitslag alleen betekenis voor de diagnose heeft als deze wordt bezien in het licht van de anamnese. Hieronder worden de tests uitgebreider besproken, en worden kanttekeningen geplaatst bij de mogelijke interpretatie van de testuitslagen.
Huidpriktest en serologisch onderzoek
De huidpriktest (HPT) is bedoeld voor het aantonen van IgE-gemedieerde over- gevoeligheid. Deze test is de eerste basale procedure om allergische aandoenin- gen te diagnosticeren. De HPT is geschikt bij een vermeende voedsel- of inhalatie-allergie. Daarbij wordt op de huid een druppel van een allergeenextract opgebracht, waarna ­ via de druppel ­ met een lancet in de huid wordt geprikt. Na 15 minuten wordt de diameter van de eventueel ontstane kwaddel (huidzwel- ling) gemeten. Ook wordt naar de mate van roodheid (erythema) rondom de prik- plek gekeken. Meestal wordt een kwaddel met een diameter die 3 millimeter of groter als positief beschouwd.
Serologisch onderzoek is een vorm van onderzoek die gebruik maakt van in vitro tests om totale of specifieke IgE-gehaltes in het bloed te bepalen. De meeste van deze routinetests zijn gebaseerd op de RAST (Radio Allergo Sorbent Test) en de ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay). Daarbij worden allergeenex- tracten aan een drager gekoppeld, waaraan vervolgens serum wordt toegevoegd uit het bloed van de onderzochte persoon. De allergeenextracten kunnen meng- sels van verschillende allergenen zijn, maar ook één specifiek allergeen bevatten. Een uitslag wordt uitgedrukt kU/L (eenheden per liter plasma), soms in klas- sen.79,171 De bepaling van `totaal IgE' heeft de afgelopen tijd overigens veel aan betekenis verloren. Hoewel een verhoogd IgE-gehalte kan betekenen dat een per- Allergische aandoeningen aan de luchtwegen 41

soon gesensibiliseerd is tegen een allergeen, is namelijk ook bekend dat bij een normaal IgE-gehalte een sterk positieve reactie op een specifiek allergeen niet kan worden uitgesloten.
Een kanttekening bij zowel de huidpriktest als de serologische tests is dat ze vooral bruikbaar zijn voor allergenen met een hoog molecuulgewicht, zoals eiwitten afkomstig van plantaardig of dierlijk materiaal, en ­ op enkele uitzonde- ringen na ­ niet voor allergenen met een laag molecuulgewicht.168 Verder laat de betrouwbaarheid van de tests soms te wensen over. Dat wordt onder meer veroorzaakt door de wisselende kwaliteit van allergeenextracten en het gebrek aan standaardisatie.23,204,235 Overigens zijn er wel commerciële (zui- vere) allergeenextracten met een stabiele samenstelling en vastgestelde gehaltes aan eiwitten verkrijgbaar. Dat geldt dan vooral voor extracten van alledaags voorkomende allergenen, zoals huisstofmijt, pollen, schimmels en huidschilfers van huisdieren.128,129,183 Anders ligt dat voor extracten van specifieke werkplekal- lergenen. Dergelijke extracten worden in de regel verkregen door monsters te nemen op de werkplek en die te verwerken tot extracten. Aangezien de omstan- digheden vaak verschillen per werkplek en zelfs per handeling, en het maken van extracten niet is gestandaardiseerd, kunnen de allergeenextracten onderling enorm variëren in samenstelling, zuiverheid en in allergeenpotentie. Tenslotte worden testuitslagen ook beïnvloed door factoren als een ver- hoogde of verminderde huidreactiviteit en het gebruik van ontstekingsremmende geneesmiddelen.79 Verder kan er sprake zijn van kruisreactiviteit; dat wil zeggen dat specifieke antilichamen zich richten tegen eiwitallergenen die overeenkom- sten vertonen met de eiwitstructuur van het allergeen waarvoor de antilichamen bedoeld zijn.
Andere immunologische tests
Er bestaan immunologische tests die gericht zijn op andere typen immuunres- ponsen en die niet afhankelijk zijn van IgE-productie. Twee voorbeelden zijn de lymfocyt- of bloedproliferatietest en cytokine profiling.62 Deze tests zijn echter nog in ontwikkeling en het is nog te vroeg om te kunnen vaststellen of deze in de nabije toekomst gebruikt kunnen worden voor screeningsdoeleinden. Daarom gaat de commissie niet verder in op de uitvoering ervan. 42 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Specifieke inhalatieprovocatietests

Tenslotte is er nog een test waarmee kan worden vastgesteld of een allergeen een fysieke respons (rhinitis, astma) opwekt, namelijk de nasale of bronchiale provo- catietest. Bij deze test ademt de patiënt een lage dosis van een bekend allergeen in, of wordt het allergeen ingebracht via de neus. De provocatie kan worden uit- gevoerd in een gespecialiseerde kliniek of op de werkplek. In dat laatste geval is een goede klinische setting en ervaring bij degene die de test uitvoert wel van belang, omdat het risico bestaat dat iemand een ernstige astmatische aanval krijgt. Tot op heden zijn provocatietests niet gestandaardiseerd. Wel wordt in de uitvoering een aantal standaardregels gevolgd. In de literatuur wordt de specifieke inhalatieprovocatietest wel als de gouden standaard aangeduid voor het vaststellen van beroepsgebonden allergisch astma als er weinig informatie is over het allergeen en de blootstelling dat de ziekte kan hebben veroorzaakt. Toch blijkt de test niet altijd betrouwbaar te zijn.23,196 Als een persoon bijvoorbeeld aan een ander allergeen wordt blootgesteld dan dat waar- van hij of zij een allergische reactie krijgt, dan zal de provocatietest negatief uit- vallen, terwijl er wel degelijk sprake is van een allergie.23,259 Ook kan de provocatie een verminderde reactie oproepen als iemand lange tijd niet meer beroepsmatig is blootgesteld. Anderzijds kunnen personen met bijvoorbeeld instabiele astma sterk reageren, omdat ze extra gevoelig zijn voor aspecifieke prikkels.23,259 Dat duidt dan nog niet noodzakelijk op een allergische reactie op het specifieke allergeen.
2.7 Ziekteverloop
Iemand die gesensibiliseerd is hoeft niet per se klachten te hebben die duiden op een allergie, maar bij voortdurende blootstelling aan allergenen kunnen die wel ontstaan. Waarnemingen laten zien dat bij chronische blootstelling al snel tiental- len procenten van de werknemers, die gesensibiliseerd zijn voor een allergeen dat op de werkplek voorkomt, allergische luchtwegaandoeningen krijgen (zie Tabel 2.1). Het is goed mogelijk dat de in de tabel gepresenteerde percentages nog hoger zouden liggen als de observatieperiode van de betreffende onderzoe- ken langer was geweest. De commissie gaat er dan ook veiligheidshalve vanuit dat bij voortdurende blootstelling nagenoeg iedereen die gesensibiliseerd is voor een allergeen luchtwegklachten zou kunnen ontwikkelen. Als een persoon eenmaal allergische luchtwegklachten heeft, kunnen die bij voortdurende blootstelling verergeren (van mild naar ernstig) en chronisch wor- den.201 Daarnaast kunnen mensen met in eerste instantie alleen symptomen van Allergische aandoeningen aan de luchtwegen 43

allergische rhinitis of rhinoconjunctivitis bij voortdurende blootstelling ook symptomen van astma krijgen. Dit is vooral beschreven voor blootstelling aan allergenen met een hoog molecuulgewicht, maar ook van allergenen met een laag molecuulgewicht zijn gegevens bekend.168,178,201,206 Zo bleek uit een onderzoek dat 14 van de 24 mensen al last had van rhinitis voordat zij ­ bij voortdurende bloot- stelling aan eiwitachtige allergenen ­ astmaklachten ontwikkelden.165 Dit bleek bij slechts 3 van de 24 mensen die blootstonden aan niet-eiwitachtige allergenen het geval. In dit onderzoek werd tevens geconstateerd dat de tijd tussen het ont- staan van rhin(oconjunctiv)itis en astma gemiddeld 22 maanden was (brede spreiding: van 1 maand tot 8 jaar). Karjalainen en anderen (2003) rapporteerden over een follow-up onderzoek, waarin een verhoogd relatief risico voor het krij- gen van astma werd vastgesteld bij patiënten met in eerste instantie alleen een beroepsgebonden rhinitis.134 De kans op astma bleek het grootst in het eerste jaar na de diagnose rhinitis. Indeling in type allergeen bracht verder naar voren dat personen die werken met eiwitachtige allergenen (diersector, meelstof, voorraad- mijten) een hoger risico hadden op astma dat is voorafgegaan door een rhinitis dan personen die waren blootgesteld aan niet-eiwitachtige allergenen (zure anhy- driden).
Tabel 2.1 Gegevens over nieuw blootgestelden zonder klachten die door blootstelling gesensibili- seerd raken en vervolgens allergische luchtwegklachten ontwikkelen. Studieduur en populatie Aantal Aantal Percentage Referentie deelnemers klacht/sensa Studieduur maximaal 2 jaar
· Leerlingen proefdierfaciliteiten 38 6/7 90% 228 · Leerlingen proefdierfaciliteiten en 118 7/11 64% 60 bakkerijen
· Bakkersleerlingen 287 6/36-13/36b 16%-37%b 267 Studieduur maximaal 4 jaar
· Leerlingen proefdierfaciliteiten 417 27/99-11/22b 27%-50%b 76,78 · Bakkersleerlingen 230 2/8-0/8b 25%- 0%b 75 · Leerlingen mondhygiëne 122 2/7-1/7b 29%-14%b 75 · Blootstelling aan industriële 1 207 78/324 24% 149 enzymen
Studieduur maximaal 5 jaar
· Blootstelling aan platinazouten 115 9/14 64% 174 Studie meer dan 5 jaar
· Blootstelling aan zure anhydriden 401 10/12 83% 20 (tot 19 jaar)
a klacht/sens, personen met klachten/gesensibiliseerde personen. b Respectievelijk neus- en oogsymptomen en ademhalingsproblemen. 44 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

In geval van astma kan voortdurende blootstelling gepaard gaan met een ver- sneld achteruitgaan van de longfunctie, inductie of verhoging van bronchiale hyperreactiviteit en permanente veranderingen in de luchtwegen.108,186 Er zijn zelfs enkele gevallen van beroepsastma beschreven met fatale afloop.108,168,186 Meestal verdwijnen of verminderen de klachten na het stopzetten van de blootstelling, maar er zijn ook gevallen beschreven waarbij de klachten blijven voortbestaan.5,19,47,49,97,108,146,168,186,198,201,202,202,214,215,265 Uit die gegevens kan bijvoorbeeld worden afgeleid dat ongeveer 50 tot 70 procent van de patiënten met beroepsast- ma last blijft houden van symptomen en van een aspecifieke bronchiale hyperre- activiteit, jaren na stopzetting van de blootstelling.186,200,265 Zo toonden Padoan en anderen (2003) aan dat meer dan tien jaar na stopzetting van de beroepsmatige blootstelling aan het allergeen tolueen diisocyanaat, nog 60 procent van de men- sen symptomen van astma en een verhoogde bronchiale hyperreactiviteit tegen metacholine hadden.200 Of volledig of gedeeltelijk herstel optreedt hangt af van verschillende factoren, zoals de duur en intensiteit van de blootstelling, het tijd- stip en de ernst van de diagnose, het type allergeen, de mate van luchtweghyper- reactiviteit voor aspecifieke stoffen (metacholine) en bepaalde eigenschappen van de persoon in kwestie (basale longfunctie, genetische predisposi- tie).5,19,47,108,168,186,198,202,215,265 In welke mate deze factoren ieder afzonderlijk invloed hebben op het herstel is niet bekend. Wel zijn er indirecte aanwijzingen dat een prognose gunstiger is bij een zo vroeg mogelijke diagnose en bij het vermijden van verdere blootstelling.146,188,215

Allergische aandoeningen aan de luchtwegen 45

46 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 3

Werking van allergenen

Het aantal stoffen dat voor verschillende doeleinden in het bedrijfsleven wordt gebruikt loopt in de tienduizenden. Maar welke van deze kunnen door inademing een allergie veroorzaken? En wat zijn hun kenmerken? Dit zijn zaken die in dit hoofdstuk worden besproken.

3.1 Omschrijving
Stoffen die een ongewenste en specifieke immuunrespons opwekken worden allergenen genoemd.82,128 Allergenen die via inademing allergische luchtwegaan- doeningen opwekken worden in dit advies inhalatie-allergenen genoemd. Ken- merkend voor allergenen is dat blootstelling eraan niet bij iedereen een allergische immuunrespons opwekt.
Naast de term `allergeen' worden ook wel de termen `immunogeen' en `anti- geen' gebruikt. Een immunogeen is een agens dat het vermogen heeft een immuunrespons op te wekken; een antigeen is een agens waarop de immuunres- pons gericht wordt nadat het agens herkend is door het immuunsysteem. De term `allergeen' is echter voorbehouden aan die immunogene en antigene stoffen die een ongewenste specifieke immuunrespons veroorzaken. In dit advies wordt voor die stoffen consequent de term `allergeen' gebruikt. Werking van allergenen 47

3.2 Typen allergenen

Een grote verscheidenheid aan stoffen op de werkplek kan allergische luchtweg- aandoeningen veroorzaken. Veel van die stoffen zijn van biologische oorsprong, zoals eiwitten. Ze komen in het algemeen veel in de omgeving voor, maar zijn ook typerend voor bepaalde werkomstandigheden. Ook een aantal stoffen van niet-biologische oorsprong kunnen allergische luchtwegaandoeningen veroorza- ken. Van meer dan 250 stoffen is in de literatuur gerapporteerd dat ze aanleiding geven tot het ontstaan van beroepsastma, in de meeste gevallen via een speci- fieke immuunrespons.161,256
Allergenen worden meestal onderverdeeld in allergenen met een hoog mole- cuulgewicht (HMG; molecuulgewicht groter dan 5 000 dalton) en een laag mole- cuulgewicht (LMG; molecuulgewicht kleiner dan 1 000 dalton). HMG- allergenen zijn eiwitten of eiwitachtige moleculen, waaronder enzymen; LMG- allergenen zijn vaak kleine chemische verbindingen. In Tabel 3.1 is een lijst van de meest voorkomende inhalatie-allergenen op de werkplek gegeven. Een uitge- breid overzicht is te vinden in een publicatie van Van Kampen en anderen (2000).256
Onder de HMG-allergenen vallen ook mengsels met verscheidene allergenen die elk allergische luchtwegaandoeningen kunnen veroorzaken.108 In geval van meel- stof en latex gaat het om tientallen allergenen, met ieder hun eigen karakteristie- ken (grootte, wateroplosbaarheid, allergene potentie, biologische beschikbaarheid), die in wisselende concentraties aanwezig kunnen zijn.69 Omdat het immuunsysteem vooral gericht is op het herkennen en vernietigen van lichaamsvreemde eiwitten, zijn in theorie alle ingeademde eiwitten potenti- ele allergenen. Onderzoekers zijn het erover eens dat deze eiwitten in hoofdzaak een allergie veroorzaken via een IgE-gemedieerde immuunrespons.138 Anders is de situatie voor LMG-allergenen. Kleine chemische verbindingen kunnen namelijk alleen een immuunrespons oproepen als ze eerst bindingen aan- Tabel 3.1 De meest voorkomende inhalatie-allergenen op de werkplek. allergenen met hoog molecuulgewicht allergenen met laag molecuulgewicht meelstof (tarwe, rogge, boekweit) zure anhydriden enzymen (alfa-amylase, detergentia) diisocyanaten proteïnen van natuurlijk rubber (latex) metalen en metaalzouten (platina, chroom, nikkel) dierlijke huidschilfers, haar en urine-eiwitten reactieve kleurstoffen vis-, schaal- en schelpdiereiwitten colofonium (dennehars) pollen en andere planteneiwitten
48 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

gaan met lichaamseigen eiwitten, zoals serumalbumine.132,147 Dit is dus een ken- merkende basiseigenschap van deze groep van allergenen. Deze hapteen- eiwitconjugaten kunnen vervolgens IgE-gemedieerde, maar ook IgG- en celge- medieerde reacties oproepen.138 Welke immuunrespons bij voorkeur optreedt bij bepaalde chemische verbindingen is onderwerp van onderzoek. In ieder geval is bekend dat zure anhydriden en platinazouten vooral een IgE-gemedieerde reactie opwekken.139,168 Bij diisocyanaten staat dit nog ter discussie131,139,221,222; sommige onderzoekers vermoeden dat diisocyanaten vooral een celgemedieerde reactie oproepen, maar bij een klein deel van de personen met bijvoorbeeld beroepsas- tma is specifiek IgE aangetroffen. Daarnaast zouden diisocyanaten ook een aspe- cifieke irritatie kunnen veroorzaken, waardoor gemakkelijker een immuunrespons kan worden opgewekt.25,26,161,224 3.3 Kenmerken van allergenen
De algemene fysische en chemische kenmerken van allergenen zijn dat ze oplos- baar en stabiel zijn; ze moeten relatief gemakkelijk van de buitenlucht in de slijmvliezen van de luchtwegen terecht kunnen komen (eventueel gedragen op deeltjes, zoals pollen en stof).124,248 De eiwitten of hapteen-eiwitconjugaten moe- ten verder specifieke determinanten bevatten die herkend worden door T- en B- cellen en antigeenpresenterende cellen.121,124,248 De allergene potentie van eiwitten varieert enorm. Zo treedt sensibilisatie voor rattenurine-eiwitten op in de orde van grootte van picogrammen per kubieke meter (pg/m3); schimmel alfa-amylase en latex in nanogrammen (ng/m3); meelstofallergenen, isocyanaten en platinazouten in microgrammen (g/m3); en zure anhydriden in milligrammen (mg/m3).21,106 Deze variatie wordt echter niet alleen verklaard door de intrinsieke kenmerken van een allergeen, maar ook door de gebruikte testsystemen (variaties in de manier waarop bloot- stelling en allergische sensibilisatie is gemeten) en het specifieke mengsel (meel- stof, latex).
Welke intrinsieke basiskenmerken, naast de fysische en chemische kenmer- ken, precies bepalend zijn voor de uiteindelijke allergene potentie is niet volledig duidelijk. Theoretisch is op dit moment op basis van stofeigenschappen dus niet goed te voorspellen welke stoffen meer of minder potent zijn dan andere.121,190 Toch is er een aantal intrinsieke factoren aan te wijzen die daarop van invloed zijn:
· Behoud van de driedimensionale structurele integriteit van eiwitten. De structurele integriteit beïnvloedt de effectiviteit van de binding tussen aller- geen en de immunoglobulinen.39
Werking van allergenen 49

· Behoud van functionele eigenschappen van eiwitten, zoals enzymactiviteit.248 Een aantal enzymen, waaronder proteasen en nucleasen, hebben een hogere potentie. Een van de redenen daarvoor is dat deze enzymen onder andere weefselschade veroorzaken.39,121,132
· Aspecifieke irritatie. In de literatuur is geopperd dat de irriterende eigen- schappen van een allergeen een immuunrespons kunnen versterken; irritatie geeft namelijk weefselschade. Het lichaam reageert daarop met een niet-spe- cifieke ontstekingsreactie, die uiteindelijk ook een specifieke immuunres- pons kan opwekken. Bovendien dringt het irriterende allergeen door de weefselschade gemakkelijker in de slijmvliezen, waardoor het allergeen gemakkelijker in aanraking komt met het immuunsysteem.26,138,248 De allergene potentie van eiwitten en chemische stoffen kan worden vastgesteld met proefdiermodellen.121,138 De meest gebruikte dieren zijn de cavia en de muis. De dieren worden door middel van inhalatoire, intratracheale of intranasale blootstelling of door middel van intraperitoneale injecties gesensibiliseerd. Ver- volgens vindt hernieuwde blootstelling plaats om de elicitatie op te wekken. De respons daarop kan dan worden gemeten. Daarbij kan het onder andere gaan om zwellingsreacties of longfunctieveranderingen. In het serum kunnen IgE-gehaltes worden bepaald.58,138,140
Een voorbeeld van een test die tegenwoordig gebruikt wordt om de allergene potentie te meten van allergenen met een laag molecuulgewicht is zogenaamde (modified) local lymph node assay (LLNA).257 In de LLNA wordt het potentiële allergeen op het oor van een muis gesmeerd, waarna de immuunrespons wordt gemeten door de proliferatie te bepalen van de lymfocyten in de drainerende lymfeklieren.257 Deze methode is niet alleen geschikt om de sensibiliserende acti- viteit van verbindingen met een laag molecuulgewicht aan te tonen, maar geeft tevens informatie over de concentratie-responsafhankelijkheid, wat bij de meeste andere tests niet het geval is.
De test maakt echter geen onderscheid tussen huid- of respiratoir sensibilise- rende stoffen. Om dit onderscheid toch te kunnen maken is voorgesteld cytokine fingerprinting in de LLNA te implementeren. Op basis van het cytokineprofiel dat door het allergeen in de drainerende lymfeklier wordt geïnduceerd zou een uitspraak gedaan kunnen worden over het type respons dat het allergeen indu- ceert.138 Validatie van cytokine fingerprinting heeft echter nog niet plaatsgevon- den.
De LLNA is vooralsnog niet geschikt voor het bepalen van een respons op eiwitten. In het algemeen geldt dat geen van de testmethoden op dit moment 50 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

gevalideerd is om het inhalatoir sensibiliserend vermogen van allergenen te voorspellen.138

3.4 Meten van allergenen in de lucht
Voor wat betreft allergenen met een hoog molecuulgewicht wordt het gehalte aan allergenen in de regel gemeten met behulp van gravimetrische stofmetingen, waarbij het meestal gaat om deeltjesfracties van inhaleerbaar stof. Dit wil zeggen dat stof in de lucht, met daarin een mengsel van allergenen, deeltjes en andere stoffen, wordt verzameld op filters. Dit gebeurt gedurende de werktijd, meestal met gebruik van pompen die lucht aanzuigen naar de filters. Vervolgens worden de allergenen van het filter geëxtraheerd, en wordt de hoeveelheid allergenen bepaald met behulp van immunochemische methoden. Daarbij wordt gebruik gemaakt van specifieke antilichamen tegen deze allergenen.106,227 Er zijn een aantal punten die aandacht behoeven voor een goede interpretatie van de verzamelde blootstellingsgegevens. De praktijk laat bijvoorbeeld zien, dat de manier waarop de allergenen worden verzameld en geanalyseerd per onder- zoek kunnen verschillen, wat tot variaties in uitkomsten tussen onderzoeksgroe- pen kan leiden.113,227 Zo kunnen variaties in uitkomsten ontstaan bij blootstelling aan allergeenmengsels en wisselende werkomstandigheden. Verder neemt men vaak genoegen met het meten van één of enkele allergenen in mengsels, soms bij gebrek aan beter, omdat lang niet alle potentiële antigenen die in mengsels voor- komen op dit moment zijn geïdentificeerd en gekarakteriseerd.227 In hoeverre die variaties in uitkomsten onacceptabel zijn zal van situatie tot situatie beoordeeld moeten worden. In ieder geval bleek bij een vergelijkend onderzoek tussen ver- schillende laboratoria de variatie in luchtblootstellingsmetingen voor wat betreft allergenen in ratten- en muizenurine en schimmel alfa-amylases mee te val- len.106,155
Door het standaardiseren van methoden kan het voorgaande probleem onder controle worden gebracht. In dit verband zijn goede ontwikkelingen gaande. Zo zijn er in het kader van het Europese MOCALEX-project (Measurement of Occupational Allergen Exposure) al diverse publicaties verschenen met voorstel- len en uitwerkingen van standaardisatie van specifieke immunoassays voor in de lucht voorkomende allergenen, zoals allergenen in (tarwe)meelstof, schimmel alfa-amylase, en eiwitten in de urine van ratten en muizen.31,71,236 Als alternatief voor allergeenmetingen in de lucht, wordt soms alleen het stofgehalte gemeten, omdat de methoden daarvoor gestandaardiseerd zijn en een- voudiger uit te voeren dan de niet-gestandaardiseerde allergeenmetingen. Deze stofgehaltes dienen dan als indirecte maat voor de allergeenblootstelling. Derge- Werking van allergenen 51

lijke stofmetingen zijn alleen waardevol als het gehalte aan allergenen in het stof onder vergelijkbare werkomstandigheden relatief stabiel is. Proefondervindelijk blijkt namelijk dat de allergeen-stof verhouding beïnvloed wordt door bijvoor- beeld werktaken en type industrie.104 Ook hier geldt dat per situatie zal moeten worden beoordeeld in hoeverre het stofgehalte een betrouwbare maat is voor allergeenblootstelling. Een vergelijking van drie epidemiologische onderzoeken in de bakkerij- een meelverwerkende sector, waarvan twee in Nederland uitge- voerd, leverde een variatie van een factor twee tot vier op van de meelstof aller- genen-totaal stof ratio, wat als een vrij geringe variatie wordt beschouwd.104 Allergenen met een laag molecuulgewicht, zoals zure anhydriden192,274, platinazouten174 en diisocyanaten152,197, kunnen na bemonstering direct worden gemeten met behulp van gestandaardiseerde (bio)chemische methoden, zoals chromatografie-massaspectrometrie en atoomabsorptiespectrometrie. Een punt van aandacht is wel dat voor de meeste van dit type allergenen, waaronder die met complexe chemische samenstellingen, nog geen goede biologische maat voor de blootstelling is vastgesteld.
Conclusie
Uit het voorgaande volgt dat precies meten niet altijd gemakkelijk is. Tijdens het verzamelen van gegevens worden altijd wel in meerdere of mindere mate syste- matische of willekeurige meetfouten gemaakt. Daarom is het bij elk type onder- zoek een voorwaarde dat de onderzoekers zich bewust zijn van mogelijke variatie in blootstellingsbronnen, en dat zij aangeven hoe zij daar rekening mee hebben gehouden in hun analyse van de resultaten.

52 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 4

Risicofactoren

Een noodzakelijke voorwaarde voor het optreden van allergische sensibilisatie en het ontstaan van allergische luchtwegaandoeningen is de blootstelling aan het inhalatie-allergeen. Daarnaast zijn er nog andere risicofactoren die dat proces kunnen beïnvloeden. Deze factoren kunnen samenhangen met het beroep en de werkplek, maar de werkplek hoeft niet de enige invloed te zijn. Er zijn immers ook persoonlijke kenmerken, zoals aanleg en levensstijl. En ook buiten de werk- plek staan werknemers bloot aan omgevingsinvloeden. De vraag is wat de bij- drage is van deze factoren op het ontstaan van werkgerelateerde inhalatie-allergie en in hoeverre de respons op blootstelling aan inhalatie-allergenen op de werk- plek daardoor wordt beïnvloed.

4.1 Beroepsgebonden omgevingsfactoren
Hoogte en duur van de blootstelling
De hoogte van de blootstelling wordt als een van de belangrijkste factoren beschouwd bij het ontstaan van werkgerelateerde allergische luchtwegaandoe- ningen.25 Epidemiologische onderzoeken hierover zijn gepubliceerd voor onder andere meelstof68,119, alfa-amylase120,194, proefdierallergenen52,110,114 en zure anhydri- den.20,192,273 Ondanks verschillen in de gekozen blootstellingsparameters (inhaleer- baar stof, bepaalde allergenen in de lucht, keuze van isomeren), diagnosticering (vragenlijst, aanvullend klinisch onderzoek, immunologische testen), effectpara- Risicofactoren 53

meters (allergische sensibilisatie, longfunctieveranderingen, astma en/of rhinitis) en de aanwezigheid van één of meerdere risicofactoren, is gebleken dat hoe hoger de blootstelling is, hoe meer mensen gesensibiliseerd zijn of werkgerela- teerde allergische luchtwegklachten hebben.12,15,21,22 In hoofdstuk 7 wordt uitge- breid ingegaan op deze relaties.
Enkele literatuurbronnen bevatten aanwijzingen dat allergische sensibilisatie pas bij hogere blootstellingsconcentraties optreedt dan de allergische luchtweg- klachten zelf, maar de commissie heeft daarvoor geen goede bewijzen kunnen vinden.12,108
Verder rapporteerden enkele onderzoekers een positieve associatie tussen de gemiddelde wekelijkse blootstellingsduur en het optreden van allergische sensi- bilisatie of symptomen. Zo was de prevalentie van sensibilisatie voor rattenurine- allergenen bij dierverzorgers die met ratten werkten 31 procent bij meer dan 9 uur per week, 13 procent bij 2½ tot 9 uur per week en 8 procent bij 0 tot 2½ uur per week (periode in de eerste vier jaar na aanstelling).114 Het aantal onderzoeken naar de wekelijkse of dagelijkse blootstellingsperiode is echter te beperkt om in het algemeen te kunnen aangeven of en in welke mate de blootstellingsduur van invloed is op het ontstaan van allergische sensibilisatie en luchtwegsymptomen. Patroon van blootstelling
De meeste blootstellingsresponsrelaties die in de literatuur zijn gepubliceerd zijn gebaseerd op luchtmonsters die de gemiddelde blootstelling gedurende een werkdag weergeven. In de praktijk is de blootstelling echter mede afhankelijk van de handelingen die gedurende zo'n werkdag worden verricht. Dit betekent dat het blootstellingspatroon op de werkplek kan variëren van een relatief con- stante blootstelling gedurende de hele werkdag tot enkele kortdurende hoge blootstellingen (piekblootstellingen). Deze pieken kunnen invloed hebben op de gemiddelde blootstellingsmeting van de hele dag. Uit de gegevens over de bloot- stellingspatronen maken een aantal onderzoekers op dat deze piekblootstellingen van invloed zijn op het ontstaan van allergische sensibilisatie en luchtwegaan- doeningen (meelstof, diisocyanaten, hexahydroftaalzuur anhydride).109,245,274 De gegevens zijn echter te beperkt om aan te kunnen geven in welke mate piekbloot- stellingen van invloed zijn en hoe ze de blootstellingsresponsrelaties beïnvloe- den.245
54 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Invloed van blootstelling via de huid

Naast inhalatie speelt soms ook huidcontact een rol bij beroepsmatige blootstel- ling. Daarbij zijn verschillende scenario's mogelijk, bijvoorbeeld dat iemand gesensibiliseerd raakt door huidcontact met een allergeen en vervolgens allergi- sche luchtwegklachten krijgt door inademing van datzelfde allergeen, of dat iemand gesensibiliseerd raakt door inademing, maar vervolgens luchtwegklach- ten krijgt door huidcontact.
Zo zijn er bijvoorbeeld aanwijzingen uit dierexperimenteel onderzoek met ratten, muizen en cavia's, dat huidblootstelling als een route kan fungeren voor respiratoire allergische sensibilisatie (en andersom).12,15,139 De informatie is afkomstig van onderzoek met allergenen, zoals natuurlijk latex226,278, diisocyanaten223,262 en trimellietzuur anhydride.11,33,269,281 Deze bevinding is niet zo verrassend, aangezien specifieke immuunresponsen in feite systemische reacties zijn.139
Ook bij de mens is beschreven dat dermale blootstelling aan diisocyanaten tot een immuunrespons in de longen kan leiden. Nemery en Lenaerts (1993) bij- voorbeeld relateren respiratoire klachten bij mijnwerkers voornamelijk aan huid- sensibilisatie door blootstelling aan 2,4-methyleendifenyl-diisocyanaat.187 Er zijn op dit moment echter onvoldoende gegevens over de mate waarop dermale blootstelling de respiratoire blootstellingsresponsrelaties beïnvloeden.12 Blootstelling aan mengsels
Bepaalde beroepsgroepen zijn dagelijks blootgesteld aan een mengsel van aller- genen.109 Bakkers bijvoorbeeld staan vaak gelijktijdig bloot aan meelstofallerge- nen en schimmel alfa-amylase, maar ook aan andere enzymen en allergenen afkomstig van voorraadmijten, schimmels en gisten118; dierverzorgers werken meestal met zowel ratten, muizen en konijnen. Hoe en in welke mate de afzon- derlijke allergenen van invloed zijn op de blootstellingsresponsrelatie van een bepaald allergeen is niet goed in kaart gebracht.109 4.2 Persoonlijke kenmerken en lifestyle factoren Genetische factoren
Sommige groepen mensen hebben van nature al een hogere kans op het ontwik- kelen van allergische ziekten, door bepaalde genetische kenmerken. Risicofactoren 55

Een voorbeeld is atopie. De EAACI en de World Allergy Organization defini- eren atopie als volgt: `Atopie is een persoonlijke of familiale aanleg om IgE-anti- lichamen te produceren in reactie op lage doses allergenen, gewoonlijk eiwitten, en om de typische symptomen van astma, rhinoconjunctivitis, of eczeem/derma- titis te krijgen'.82,128,129 Het gaat hier om alledaags voorkomende allergenen, zoals eiwitten van de huisstofmijt en graspollen. De definitie maakt duidelijk dat ato- pie geen ziekte is, maar een aanleg of predispositie, die tot expressie komt door omgevingsfactoren.171
Er bestaan op dit moment geen goede tests om atopie aan te tonen, maar vaak fungeert een positieve uitslag van de huidpriktest of een verhoogd gehalte van specifiek en/of totaal IgE met een alledaags voorkomend allergeen als maat. In feite wordt met deze tests alleen sensibilisatie tegen het betreffende allergeen aangetoond en niet de atopie zelf. Uitkomsten van epidemiologisch onderzoek over atopie zijn dan ook lastig te interpreteren. Afhankelijk van de gebruikte cri- teria voor de tests, de keuze van de bevolkingsgroepen en de invloed van omge- vingsfactoren is naar schatting 30 tot 40 procent van de algemene bevolking gesensibiliseerd tegen algemeen voorkomende allergenen.108,137 Gegevens uit de European Community Respiratory Health Survey, waaraan zestien landen deel- nemen waaronder Nederland, geven een variatie van 16 tot 45 procent (specifiek IgE-gehalte hoger dan 0,35 kU/L).40
Atopie wordt gezien als een belangrijke risicofactor voor het ontstaan van allergische luchtwegaandoeningen door HMG-allergenen, onder meer door aller- genen in bakkerijen68,118-120,194,213, latexallergenen10 en proefdierallergenen.77,108-110,245 Op basis van geavanceerde statistische analyses berekenden Heederik en anderen (2001) bijvoorbeeld dat atopici een bijna anderhalf maal hogere kans lopen gesensibiliseerd te raken voor meelstof dan niet-atopici.107 Voor LMG-allergenen, zoals zure anhydriden en diisocyanaten, zijn geen verbanden met atopie gevonden25,108,174,245 of zijn tegenstrijdige resultaten gerapporteerd.192,273 Omdat een relatief grote groep atopici bij blootstelling aan werkgerelateerde allergenen niet gesensibiliseerd raakt en geen allergische symptomen ontwikkelt, wordt de voorspellende waarde van atopie voor allergische sensibilisatie of het krijgen van allergische symptomen laag geacht. Behalve atopie, is de laatste jaren ook meer aandacht ontstaan voor de moge- lijkheid dat andere genetische factoren het ontstaan van allergie beïnvloeden. Het gaat om verschillen in genen, die op een andere manier betrokken zijn bij immuunresponsen die allergie kunnen opwekken of waarvan het vermoeden bestaat dat ze van invloed zijn op het ontstaan van astma. Ook verschillen in genen die betrokken zijn bij het omzetten van stoffen in de stofwisseling zouden volgens sommige onderzoekers kunnen bijdragen aan een hoger risico op sensi- 56 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

bilisatie en allergische luchtwegklachten.126,166-168 De genetische basis is echter nog maar gedeeltelijk ontrafeld om goed toegepast onderzoek te kunnen doen naar de mogelijke invloed van deze factoren op de door blootstelling veroorzaakte lucht- wegallergieën.
Roken
Roken wordt in de meeste epidemiologische onderzoeken als een leefstijlfactor gezien, maar kan ook beschouwd worden als een omgevingsfactor. In sommige situaties is roken positief geassocieerd met het ontstaan van allergische lucht- wegaandoeningen op de werkplek.25,108,191,218,241 Voorbeelden zijn oplosbare platinazouten174 en tetrachloorftalaat anhydride.263 In andere gevallen kon geen verband worden aangetoond of was het verband onduidelijk bij allergie veroor- zaakt door meelstof118,119, alfa-amylase120,194, proefdierallergenen110, diisocyanaten en bepaalde zure anhydriden.20,68,192,273 Mogelijk hangt de invloed van roken op het ontstaan van astma af van het soort allergeen en van een erfelijke aanleg.108,263 Overige persoonlijke risicofactoren
Er is beperkt onderzoek gedaan naar de invloed van de aanwezigheid van niet- specifieke bronchiale hyperreactiviteit, leeftijd, etnische achtergrond en geslacht op het ontstaan van allergische luchtwegaandoeningen.118-120 Bij bronchiale hyper- reactiviteit is echter niet duidelijk of dit een zelfstandige risicofactor is, of het gevolg van astma.171 Over de andere factoren zijn onvoldoende gegevens bekend om te kunnen concluderen dat ze van invloed zijn op het ontstaan van werkgere- lateerde allergische luchtwegaandoeningen.19,108 4.3 Overige omgevingsfactoren
Kruisreacties
Een kruisreactie is een binding van een specifiek antilichaam aan een ander anti- geen dan dat antigeen waarop het antilichaam is gericht. Vaak gaat het om aller- genen die structureel erg op elkaar lijken (aminozuurvolgorde en driedimensionale structuur), maar dat hoeft niet per se. Kruisreacties zijn beschreven voor HMG- en LMG-allergenen, zoals voor latex en bepaalde fruit- soorten (kiwi, banaan, kastanjes en avocado; `latex-fruitsyndroom')69, meelstof- allergenen afkomstig van verschillende taxonomisch verwante graansoorten108,118, en verschillende diisocyanaten.108 Amylasen vertonen echter nauwelijks kruisre- Risicofactoren 57

acties.108,118 In hoeverre kruisreacties in kwantitatieve zin van invloed zijn op blootstellingsresponsrelaties van allergenen is onbekend.

Blootstelling aan stofdeeltjes
Stofdeeltjes kunnen als vaste deeltjes of vloeistofdruppeltjes in de lucht voorko- men. Zij kunnen onder meer ontstaan door mechanische processen, condensatie en werveling. Het gevaar is dat zulke stofdeeltjes in de lucht kunnen fungeren als drager van schadelijke stoffen, zoals allergene eiwitten, waardoor deze gemakke- lijker in de luchtwegen terechtkomen. De plaats in de luchtwegen waar de aller- gie ontstaat hangt af van de grootte van de stofdeeltjes en de inspanning die iemand moet leveren; hoe groter de inspanning hoe dieper iemand zal inade- men.108
Het is onbekend in welke mate stofdeeltjes de blootstellingsresponsrelaties van allergenen beïnvloeden.
Adjuvantia
Chemische stoffen kunnen bijdragen aan het ontstaan van een allergie via stimu- lering van het immuunsysteem of verhoging van de effectieve blootstel- ling.108,191,218,258 Deze stoffen worden adjuvantia genoemd. Door bijvoorbeeld de binding van allergenen aan cellen en de activiteit van antigeenpresenterende cel- len te beïnvloeden of de balans te verstoren tussen de verschillende T-helper cel- len, wordt het specifieke immuunsysteem extra gestimuleerd. Het gevolg is dat minder allergenen nodig zijn om een specifieke immuunrespons op te wekken. Voorbeelden van dergelijke adjuvantia zijn luchtverontreinigende stoffen, zoals ozon, stikstofoxiden, dieselmotoremissiedeeltjes en tabaksrook.98,151,185,205,258 Daar- naast bestaat het vermoeden dat ook bepaalde detergentia, ontsmettingsmiddelen (quaternaire ammoniumverbindingen)218 en ftalaatplastificeerders (die zorgen voor buigzaam plastic) het specifieke immuunsysteem stimuleren. Vermoedelijk is gelijktijdige blootstelling nodig voor het stimulerende effect. Onder de groep adjuvantia vallen ook irriterende stoffen. Stoffen met irrite- rende eigenschappen kunnen de effectieve blootstelling van een allergeen verho- gen door het luchtwegepitheel te beschadigen.108 Zij kunnen daarmee het ontstaan, de ernst, de duur en het type allergische reactie beïnvloeden, en dragen ook zelf bij aan astma-achtige reacties en luchtwegontstekingen.12 Het gaat hier- bij niet alleen om niet-allergene stoffen als tabaksrook, stikstofdioxide en roet- deeltjes, maar ook om de meeste LMG-allergenen, zoals diisocyanaten en zure 58 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

anhydriden, die naast hun allergene eigenschappen ook irriterende eigenschap- pen bezitten.12
De effecten van de irriterende stoffen kunnen de interpretatie van allergene responsen op de blootstellingsresponsrelaties van allergenen bemoeilijken. Onderzoek geeft aan dat de blootstellingsconcentratie om irritatie op te wekken waarschijnlijk hoger is dan die voor het opwekken van allergische reacties, maar degelijke bewijzen daarvoor zijn niet voorhanden.12 Infectieuze agentia
Er zijn ruime aanwijzingen in de literatuur dat virale infecties het ontstaan en het verloop van een allergie beïnvloeden.19,57,80,81,122 Zo is beschreven dat rhinovirussen (verkoudheidsvirussen) de allergene respons stimuleren.81,122 Verder verhoogde intranasale inocculatie van een RV39-verkoudheidsvirus bij vrijwilligers met allergische rhinitis het totale gehalte aan IgE in bloed en bij gezonde vrijwilligers niet.242 Geopperd is verder dat ook microbiële infecties van invloed kunnen zijn, bijvoorbeeld door componenten van bacteriële celwanden zoals endotoxi- nen.122,158,159,233 Meer onderzoek is echter nodig om vast te stellen wat de klinische relevantie en gevolgen zijn van virale infecties op het ontstaan en verloop van een allergie. Verklaringen die zijn gegeven dat infectieuze agentia een rol spelen zijn dat ze lokaal weefselschade kunnen veroorzaken en ontstekingsreacties oproepen, en dat ze vermoedelijk ook kunnen aangrijpen op de specifieke immuunrespons.42,57,81,108,122
Andersom wordt door sommige onderzoekers verondersteld dat er een ver- band bestaat tussen een verminderde blootstelling aan bacteriën, virussen en parasieten en een toename van allergische ziekten.17,30,102,217 De uitkomsten van onderzoek naar deze hygiënehypothese zijn tot nu toe echter niet eenduidig. Het is op dit moment niet duidelijk in welk mate precies infectieuze agentia de blootstellingresponsrelaties van allergenen kunnen beïnvloeden. 4.4 Conclusie
Uit voorgaande leidt de commissie af dat enkele van de persoonlijke kenmerken en omgevingsfactoren duidelijk samenhangen met het ontstaan van allergie. Het is op dit moment echter onduidelijk in welke mate deze factoren van invloed zijn op het ontstaan van allergische sensibilisatie en luchtwegaandoeningen door beroepsmatige blootstelling, omdat daar nog onvoldoende onderzoek naar is gedaan. Dat laat onverlet dat het benoemen van deze extra risicofactoren niet alleen belangrijk is om de advieswaarden goed te kunnen schatten, maar ook om Risicofactoren 59

een goed inzicht te krijgen in het bestaan van risicofactoren. Met deze factoren kan dan rekening worden gehouden bij het verbeteren van de werkomstandighe- den.

60 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 5

Aantal ziektegevallen in de
beroepsbevolking

In dit hoofdstuk beschrijft de commissie wat de omvang (prevalentie) is van allergische sensibilisatie en beroepsgebonden luchtwegallergie bij bepaalde beroepsgroepen. Voorafgaand daaraan wordt aangegeven wat de waarde is van de beschikbare onderzoeksgegevens. Om enig idee te geven van hoe het aantal gevallen van allergische luchtwegaandoeningen in de beroepsbevolking zich ver- houdt tot het aantal in de algemene bevolking zal ook van dat laatste een kort overzicht gegeven worden.

5.1 De zeggingskracht van gegevens
Onderzoeksgegevens zijn nodig om verbanden te kunnen leggen tussen enerzijds de blootstelling aan allergenen op de werkplek en anderzijds de beroepsgebon- den sensibilisatie en luchtwegallergieën die daar het gevolg van zijn. Voor het leggen van die verbanden staan verschillende methoden ter beschikking, die ieder hun eigen waarde hebben. Wordt niet voldoende rekening gehouden met de verschillen in zeggingskracht, dan kan dat tot vertekening leiden, met als gevolg dat verkeerde verbanden worden gelegd of dat sprake is van onder- of overrap- portage.
Aantal ziektegevallen in de beroepsbevolking 61

Problemen met het verzamelen en interpreteren van responsgegevens

De gegevens over allergische sensibilisatie en luchtwegklachten zijn vooral afkomstig van observationeel onderzoek en, voor sommige allergenen, van inter- ventieonderzoek. Kenmerkend voor observationeel onderzoek is dat de bestaande situatie zo goed als mogelijk wordt beschreven, dus zonder dat de onderzoeker veranderingen aan de situatie aanbrengt waarvan het effect in kaart wordt gebracht. Observationeel onderzoek is bijzonder waardevol om een ver- band tussen blootstelling en respons te kunnen leggen. Wordt gebruik gemaakt van observationele gegevens, dan kunnen systemati- sche meetfouten voorkomen, waarvan de meest genoemden selectiebias, infor- matiebias en confoundingbias zijn. Ook kunnen door een te geringe omvang van de steekproef kleine verschillen in gezondheidseffecten niet meer worden opge- merkt.
Selectiebias doet zich voor als de samenstelling en arbeidsomstandigheden van de groep mensen in een steekproef niet overeenkomt met de groep mensen in een te onderzoeken beroepsgroep. Een vorm van selectiebias is het healthy wor- ker-effect. Het lijkt dan dat de groep mensen in de steekproef gezonder is dan verwacht op basis van gegevens over de algemene bevolking, bijvoorbeeld omdat zieke werknemers inmiddels de werkplek hebben verlaten. Dit fenomeen is vooral van belang bij de interpretatie van dwarsdoorsnede-onderzoek, omdat bij dit type onderzoek slechts op één tijdsmoment gegevens worden verzameld. Informatiebias treedt op bij het onzorgvuldig meten van de blootstelling en bij onvolledige diagnostiek, maar ook door verschillen in de verzamelde gege- vens bij het vergelijken van verschillende onderzoeken. Een gevolg van onvolle- dige diagnostiek kan zijn dat ziektegevallen niet worden herkend of dat vergelijkbare maar verschillende ziektegevallen onder één noemer vallen. Om bijvoorbeeld te oordelen of blootstelling aan een agens beroepsgebonden astma veroorzaakt, is onderscheid nodig tussen astma die voor het eerst op het werk is ontstaan (new onset astma) en astma die al (latent) aanwezig was, maar door het werk is verergerd (work-aggravated astma).23,250 De ervaring leert dat cijfers afkomstig van onderzoeken die zijn gebaseerd op vragenlijsten vaak op een hoger aantal gevallen uitkomen dan onderzoeken waarbij ook door middel van aanvullend klinisch onderzoek de ziekte is vastgesteld, wat een aanwijzing is voor het optreden van informatiebias.
Van confoundingbias spreekt men als het effect van één determinant wordt verward met het effect van een andere determinant. Hierdoor ontstaan problemen met het toewijzen van verschillen in het voorkomen van ziekten aan bepaalde 62 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

oorzaken. Een voorbeeld is mengselblootstelling met twee verschillende allerge- nen, terwijl het onderzoek zich slechts richt op één van die twee. Tegenwoordig houden onderzoekers door vastgestelde procedures en zoge- naamde power-analyses meer rekening met de systematische meetfouten. Dat is echter niet altijd zo geweest, en ook nu nog wordt soms onvoldoende rekening gehouden met meetfouten.
De beste observationele gegevens worden verkregen door systematisch epi- demiologisch onderzoek, zoals prospectieve cohortonderzoeken, waarin perso- nen die aan het begin van hun carrière staan gedurende een tijd worden gevolgd en waarin de gebruikte criteria zo nauwkeurig mogelijk zijn beschreven en geva- lideerd. Dit zijn echter tijdrovende en kostbare onderzoeken. Daarom zijn er minder van beschikbaar.
Bij interventieonderzoek wordt, anders dan bij observationeel onderzoek, wel door de onderzoekers ingegrepen in de situatie. Dit is dan ook een vorm van experimenteel onderzoek die vooral bedoeld is om te zien of preventieve maatre- gelen, zoals beëindigen van de blootstelling, het aantal ziektegevallen vermindert onder voor het overige vergelijkbare omstandigheden. Door interventie kan tevens worden aangetoond dat de blootstelling de oorzaak is van de ziekte. Conclusie
Bij het verzamelen van gegevens worden onvermijdelijk meetfouten gemaakt. Binnen bepaalde marges en vergezeld van een goede kritische beschouwing kan bij het interpreteren van de gegevens hier zo goed als mogelijk rekening mee worden gehouden. Een gevolg is wel dat cijfers over bijvoorbeeld prevalentie onder- of overschat kunnen worden. Ook kunnen de resultaten onder vergelijk- bare beroepsgroepen als gevolg van meetfouten onderling variëren. 5.2 Aantal ziektegevallen in de algemene bevolking en beroepsbevol- king
Algemene bevolking
Volgens het Nationaal Kompas Volksgezondheid bedraagt de prevalentie van ast- masymptomen, zoals kortademigheid en piepen op de borst, zo'n 14 tot 18% en die van `ooit astma gehad', 3 tot 5%.45 Deze gegevens zijn afkomstig van twee Nederlandse onderzoeken, te weten het ELON-onderzoek (Europees Luchtweg Onderzoek Nederland, 2000) en het MORGEN-project (Monitoring van risico- factoren en gezondheid in Nederland, RIVM, meetperiode 1993-1997). Zowel in Aantal ziektegevallen in de beroepsbevolking 63

het ELON- als het MORGEN-onderzoek zijn vragenlijsten gebruikt. Vervolgens zijn onder een steekproef longfunctietesten, metingen van bronchiale hyperreac- tiviteit (ELON), huidpriktests (ELON) en serologisch bloedonderzoek naar totaal en specifiek IgE tegen dagelijks voorkomende allergenen uitgevoerd. Uit het ELON-onderzoek blijkt dat de helft van de 20- tot 29-jarigen en een kwart van de 60- tot 69-jarigen last heeft van allergische luchtwegaandoeningen (maat: totaal en specifiek IgE in bloed). In de meeste gevallen gaat het om allergie voor huis- stofmijt (25%), timotheegras (17%), berk (12%) en kat (7%). Er zijn helaas geen betrouwbare gegevens over rhinitis of rhinoconjunctivitis; wel zijn er gegevens over infecties van de bovenste luchtwegen.16 Cijfers over het percentage van de incidentie dat wordt toegeschreven aan beroepsmatige blootstelling aan allergenen binnen de algemene bevolking lopen nogal uiteen.168 De cijfers worden namelijk bepaald door de definitie van astma, de samenstelling van de onderzoekspopulaties en de keuze van onderzoeksme- thoden.28,168 Nederlandse gegevens over de bijdrage van astma als gevolg van beroepsmatige blootstelling op het totaal aantal astma gevallen zijn niet bekend. In de Verenigde Staten heeft de American Thoracic Society (ATS) in 2003 echter na een gedegen analyse schattingen gepubliceerd.18 In dat artikel is beroepsgere- lateerde astma gedefinieerd als astma dat door klinisch onderzoek is vastgesteld en waarvan vaststaat dat deze door blootstelling op het werk is veroorzaakt of verergerd. Als maat voor de bijdrage is het populatie attributieve risico (PAR) gebruikt. De PAR staat in dit geval voor het percentage van de incidentie (attri- butieve fractie) in de algemene bevolking (populatie) dat wordt toegeschreven aan beroepsmatige blootstelling. Op basis van gegevens afkomstig van 21 ver- schillende onderzoeken, die bestonden uit zowel dwarsdoorsnede, cohort- en case control-onderzoeken, bleek de PAR-mediaan 15% te zijn (spreiding 4 - 58%).
Een paar jaar eerder publiceerden Blanc en Toren over attributieve fracties van maar liefst 43 verschillende onderzoeken, waarvan een deel ook door de ATS is gebruikt.28 Zij verkregen een mediaan van 15% van astmagevallen door beroepsgebonden factoren. In een Fins onderzoek dat niet bij deze berekeningen is betrokken, werd een attributieve fractie van 29% berekend voor mannen en 17% voor vrouwen.133 Tenslotte zijn recent gegevens gerapporteerd van de Euro- pean Community Respiratory Health Survey, waaraan 13 verschillende landen aan meedoen.142 De gegevens laten zien dat het aandeel van astma in de algemene bevolking dat door werkgerelateerde blootstelling is ontstaan varieert van 10 tot 25%. Dit komt neer op een incidentie van zo'n 250 tot 300 nieuwe gevallen van beroepsastma per miljoen mensen per jaar.
64 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Algemene beroepsbevolking

Informatie over het voorkomen van arbeidsgerelateerde (allergische) luchtweg- aandoeningen in de algemene beroepsbevolking wordt meestal verkregen uit epi- demiologisch onderzoek en uit meldings- of registratiesystemen. Interessant daarbij is natuurlijk om te weten hoeveel van die gevallen ook daadwerkelijk het gevolg zijn van blootstelling op het werk.
Voor wat betreft astma wordt in verschillende artikelen aangenomen dat in de meeste gevallen sprake is van een allergische oorzaak. Het blijkt echter moeilijk te zijn precies aan te geven om hoeveel gevallen het nu werkelijk gaat. Canadese onderzoekers geven aan dat in hun land maar liefst 90% van de financiële com- pensatieclaims voor beroepsastma te wijten zou zijn aan allergische sensibilisatie voor een stof dat op de werkplek wordt gebruikt.251 De commissie acht het echter waarschijnlijk dat het hier om een overschatting gaat, want veel van de compen- satieclaims in het buitenland worden alleen gehonoreerd als sprake is van aller- gisch astma. Betrouwbare gegevens over de Nederlandse situatie zijn er niet. Wel hebben onderzoekers geschat dat er jaarlijks in Nederland zo'n 500 tot 2000 nieuwe gevallen van astma te verwachten zijn als gevolg van blootstelling op het werk.108 Deze getallen zijn gebaseerd op de omvang van de Nederlandse beroeps- bevolking (zo'n 7 miljoen), die vervolgens zijn gerelateerd aan buitenlandse inci- dentiegegevens.
Voor wat betreft rhinitis zijn Nederlandse gegevens over werkgerelateerde rhinitis en rhinoconjunctivitis in de algemene beroepsbevolking afkomstig van verschillende bronnen. Deze bronnen zijn onderling moeilijk te vergelijken, omdat ze een heel verschillende werkwijze hadden. Op basis van onderzoek onder de algemene bevolking en schattingen van PARs stelt bijvoorbeeld het RIVM in een verkennend onderzoek dat 30% van alle gevallen van rhinitis (en sinusitis) in de werkzame beroepsbevolking toe te schrijven is aan blootstelling aan stoffen op de werkplek.16 Die dertig procent is echter omgeven door een grote mate van onzekerheid. Er zijn bovendien geen gegevens over het aandeel allergi- sche rhinitis. Een andere bron is het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten (NCvB). Het NCvB publiceert gegevens die afkomstig zijn van de Nationale Registratie van Beroepsziekten.181 Jaarlijks worden daarin tientallen nieuwe gevallen van (allergische) beroepsastma en rhinitis geregistreerd. Omdat de regi- stratie niet compleet is, wordt het aantal gevallen echter onderschat. Verder wordt niet gecontroleerd of de diagnose op de juiste manier is vastgesteld. Aantal ziektegevallen in de beroepsbevolking 65

5.3 Aantal ziektegevallen in specifieke beroepsgroepen

Op de werkplek zijn meer dan 200 allergenen geïdentificeerd. Voor slechts een paar bekende hoog risico beroepsgroepen wordt hieronder kort de stand van zaken besproken. Meer gegevens zijn te vinden in de overzichtsartikelen van onder andere Heederik en anderen (1999, zie ook bijlage D van dit advies) en Siracusa e.a. (2000).108,241
Bakkerijen en meelverwekkende industrie
In Nederland werken naar schatting gemiddeld 50 000 personen in bakkerijen en andere meelverwerkende industrieën. Van hen zijn ruim 30 000 blootgesteld aan de allergenen meelstof of schimmel alfa-amylase, een enzym.108,117,171 De commis- sie benadrukt dat deze getallen slechts een indicatie geven, omdat het aantal wer- kenden in de betreffende beroepsgroep continue aan verschuivingen onderhevig is.
Allergische sensibilisatie. Houba en anderen (1996, 1998) stelden vast dat op basis van in de literatuur beschreven dwarsdoorsnede-onderzoeken en eigen bevindingen 5 tot 28% van de bakkers gesensibiliseerd is (IgE-gemedieerd) voor tarwe- en roggemeelstof en 2 tot 16% voor schimmel alfa-amylase.117,118 Latere dwarsdoorsnede-onderzoeken bevestigen dit.38,67,171,195,268 Uit de beschikbare gege- vens blijkt ook dat de prevalentiecijfers voor allergische sensibilisatie worden beïnvloed door de hoogte van blootstelling119 en de atopische constitutie.67,119,120 Zo varieerde in een Nederlands onderzoek de prevalentie van sensibilisatie voor meelstofallergenen (specifiek IgE) onder een groep van 346 bakkers van ruim 4% bij lage blootstelling tot 14% bij hoge blootstelling.119 Onder atopici liep de prevalentie bij hoge blootstelling op tot bijna 23%; bij de niet-atopici tot 11%. In dit onderzoek werd een persoon als atopisch beschouwd bij een totaal serum IgE van meer dan 100 kU/L én de aanwezigheid van specifiek IgE voor ten minste één van de gewoon voorkomende allergenen (onder andere huisstofmijt, graspol- len).
Luchtwegklachten. Een compilatie van verschillende dwarsdoorsnede-onder- zoeken uit verschillende landen toont een relatief grote spreiding aan van de pre- valentie van astma- en/of borstklachten (van 5 tot 14%) en van neus-/ oogklachten (van 14 tot 29%).117,118 Deze spreiding wordt veroorzaakt door onder andere verschillen in de onderzoeksopzet en de diagnosticering van klachten. Onder deze percentages vallen verder zowel personen die klachten hebben door een immunologisch mechanisme als door een niet-immunologisch mechanisme, 66 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

want niet in alle gevallen kon IgE-sensibilisatie worden aangetoond. Overigens worden ook nog hogere prevalenties gemeld. Zo varieerde in een Noors dwars- doorsnede-onderzoek de prevalentie van beroepsrhinitis van 23 tot 50%, afhan- kelijk van de gebruikte criteria.249
In Nederland is een prevalentie van 11,5% gevonden voor werkgerelateerde astma in een onderzoek naar grondstofallergie onder 391 bakkerijmedewerkers, terwijl het aantal gevallen van rhinoconjunctivitis (met normale longfunctie) op 18% lag.195 Hogere prevalenties werden gevonden bij bakkers die gesensibili- seerd bleken te zijn voor een van de specifieke werkplekallergenen (meelstof, alfa-amylase), namelijk ruim 50% (astma) en 34% (rhinitis).107,119,195 Dat betekent dus ook dat een deel van de bakkers wel luchtwegklachten heeft, maar dat bij hen IgE-sensibilisatie niet aantoonbaar is. Verder blijkt uit Nederlands onderzoek dat een hogere blootstelling tot een hogere prevalentie van klachten leidt: van 15,4% (laag blootgestelden) tot 28,7% (hoog blootgestelden) voor de combinatie van rhinitis en benauwdheid op de borst.107,119,195
Deze gegevens maken duidelijk dat allergische sensibilisatie en luchtwegaan- doeningen tegen specifieke bakkersallergenen geregeld voorkomen. Risicofacto- ren als atopie en de hoogte van blootstelling verhogen de kans dat een werknemer een beroepsgebonden luchtwegallergie ontwikkelt. Proefdiersector
In Nederland komen naar schatting 4 600 personen in aanraking met allergenen afkomstig van proefdieren, zoals ratten, muizen en insecten (fruitvliegjes).171 Die groep is groter als ook mensen die in fokkerijen werken worden meegerekend. Ook hier geldt dat de getallen slechts een indicatie geven, omdat het aantal wer- kenden in de betreffende beroepsgroep continue aan verschuivingen onderhevig is.
Allergische sensibilisatie. Met behulp van huidpriktests met allergenen afkomstig van urine of huidschilfers van verschillende proefdieren (muizen, rat- ten, konijnen, cavia's en hamsters) zijn prevalentiecijfers van sensibilisatie onder beginnende proefdierwerkers gerapporteerd van 16 tot 24%, afhankelijk van het type allergeen dat werd getest.52,75,114,154,228
In een Nederlands onderzoek werd een prevalentie van rond de 10% gerap- porteerd met behulp van een IgE-bepaling (IgE 0,7 kU/L voor urine-eiwit aller- genen van de rat).110,114 Vergeleken met niet atopici verhoogt atopie de prevalentie van allergische sensibilisatie (ongeveer met een factor 3), evenals een hogere blootstelling.52,75,110
Aantal ziektegevallen in de beroepsbevolking 67

Luchtwegklachten. In het Verenigd Koninkrijk wordt geschat dat ongeveer 5% van alle gevallen van werkgerelateerde astma wordt veroorzaakt door bloot- stelling aan proefdierallergenen.96 Dat is een groot aandeel, gezien het relatief lage aantal mensen dat in deze beroepstak werkzaam is. Het aantal Nederlandse werknemers met één of andere vorm van proefdieral- lergie (neus-, oog-, huid- en astmatische klachten) wordt geschat op 11 tot 44%.114,115,264 Buitenlandse prevalentiecijfers voor (allergische) beroepsastma als gevolg van blootstelling aan knaagdieren liggen in dezelfde orde van grootte.25,41,76,154 In naar schatting 30% van deze gevallen hebben mensen ook ver- hoogde gehaltes aan specifiek IgE tegen eiwitten in rattenurine in hun bloed.154 Voor fruitvliegjes zijn astmaprevalenties van 32% gerapporteerd; voor sprinkha- nen is dit 14 tot 26%.171
Een prevalentie van 42 tot 80% en 24% is respectievelijk gerapporteerd onder proefdierwerkers voor niet nader gespecificeerde rhinitis en rhinoconjunc- tivitis enerzijds41,231 en werkgerelateerde rhinoconjunctivitis anderzijds.229 De pre- valenties van werkgerelateerde (IgE-gemedieerde) allergische rhinitis en rhinoconjunctivitis die bevestigd werden met behulp van immunologisch onder- zoek, liggen echter lager: in de orde van 6 tot 10%.78,229,231 Verschillende onderzoeken geven verder aan dat zowel atopie als de duur en hoogte van de blootstelling een hoger risico geven op het ontstaan van allergi- sche luchtwegaandoeningen als gevolg van blootstelling aan proefdierallerge- nen.78,110,228
Sectoren waar latexhandschoenen worden gebruikt Natuurlijk rubber of latex is afkomstig van de rubberboom (Hevea brazilien- sis).69,108 Het wordt gebruikt om het aan elkaar plakken van handschoenen te ver- hinderen. Latex bevat tientallen eiwitten die een allergie kunnen veroorzaken.272 Bij het aan- en uitdoen van de handschoenen kunnen latexallergenen in de lucht komen. Latexhandschoenen worden veel gebruikt in de gezondheidszorg en laboratoria (verpleegsters, artsen, tandheelkundigen, laboratoriumpersoneel), ter bescherming tegen onder andere microbiële agentia. Maar ook andere beroeps- groepen maken er gebruik van (denk aan kappers en voedingsmiddelenindustrie). Exacte getallen van het aantal personen dat in Nederland blootstaat aan latexal- lergenen zijn er niet, maar het gaat zeer waarschijnlijk om honderdduizenden mensen.108,244 De laatste jaren is er binnen de gezondheidszorg een grote bewust- wording ontstaan over de mogelijke gezondheidsklachten die kunnen ontstaan door het dragen van latex bevattende handschoenen. 68 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Allergische sensibilisatie. Gegevens uit de Verenigde Staten geven aan dat 2 tot 12% van de algemene bevolking specifiek gesensibiliseerd is voor latexaller- genen (vastgesteld door een huidpriktest). Maar ook percentages van 25% zijn gerapporteerd voor sommige bevolingsgroepen.51,69,244,253,272 Voorzichtigheid in de interpretatie is geboden, omdat verschillende huidprik- en serologische testen zijn gebruikt, en ook de onderzoekspopulaties uiteenlopen. De prevalentie van sensibilisatie voor latex allergenen bij werkers in de gezondheidszorg varieert in Nederland van 2 tot 17%.108,270
Luchtwegklachten. Gegevens over allergische symptomen door latex zijn schaars. In een Fins onderzoek wordt geschat dat ongeveer 0,5% van de gevallen van allergische rhinitis in de beroepsbevolking te wijten is aan latex.108 Prevalen- tieschattingen bij gezondheidszorgwerkers lopen uiteen van 2,5 tot 11% voor beroepsastma, terwijl voor rhinitis een percentage van 13 is genoemd.108,244,270 In de afgelopen jaren is met succes aandacht besteed aan het verminderen van het aantal gevallen van latexallergie door preventieve maatregelen. Zo rap- porteerden Allmers en anderen (2002) een gestage afname van het aantal geval- len van latexgerelateerd astma onder personeel in de gezondheidszorg in de periode 1996 tot 2002, als gevolg van betere voorlichting en gebruik van poeder- vrije handschoenen met een laag gehalte aan eiwit.4 Eerder had dezelfde onder- zoeksgroep een sterke daling van latexspecifieke IgE-gehaltes vastgesteld bij personeel dat voor de overstap op andere handschoenen hoge gehaltes had.3 Paprika- en bloementeelt
Naar schatting zijn 7 000 tot 8 000 mensen werkzaam in de paprikateelt. Recent hebben Groenewoud e.a. (2002, 2005) resultaten van een dwarsdoorsnede-onder- zoek gepubliceerd over het voorkomen van beroepsallergie in de paprika- en bloementeelt in Nederland.100,101 Ruim 35% bleek gesensibiliseerd (HPT) te zijn voor één of meer verschillende allergenen van de paprikaplant (27% voor papri- kapollen). De prevalentie van werkgerelateerde luchtwegklachten was 54%. Van alle deelnemers had zo'n 13% last van astma, 50% van rhinitis en 30% van con- junctivitis. Van de personen met werkgerelateerde klachten bleek 55% ook speci- fiek gesensibiliseerd te zijn. Andersom had 84% van de personen die specifiek gesensibiliseerd zijn last van werkgerelateerde symptomen. Behalve specifieke sensibilisatie voor allergenen van de paprikaplant bleek ook dat deelnemers met atopie (vastgesteld met een positieve huidpriktest voor ten minste één algemeen voorkomend inhalatie-allergeen) vaker werkgerelateerde allergische klachten hadden dan anderen.
Aantal ziektegevallen in de beroepsbevolking 69

Onder de 104 medewerkers in de chrysantenteelt bleek 20% gesensibiliseerd te zijn voor chrysantpollen (HPT).99 Ongeveer de helft daarvan scoorde ook posi- tief in de specifieke IgE-bepaling. Acht procent had klachten van de onderste luchtwegen (onder andere benauwdheid) en 53% van de bovenste luchtwegen (onder andere rhinitis en conjunctivitis). Van de personen met werkgerelateerde klachten bleek 29% ook gesensibiliseerd te zijn voor de geteste allergenen, ter- wijl 81% van de gesensibiliseerden ook werkgerelateerde klachten hadden. Sen- sibilisatie voor een specifiek allergeen was de belangrijkste determinant voor allergische klachten (alleen voor de bovenste luchtwegen); atopie, duur van blootstelling en rookgewoonten bleken geen verband te hebben met klachten. Industriële enzymen
Industriële enzymen worden in zeer uiteenlopende sectoren gebruikt. Over de hele arbeidspopulatie in Nederland staan naar schatting maximaal enkele tiendui- zenden werknemers bloot aan één of meerdere van deze enzymen.105 Ook hier geldt dat deze getallen slechts een indicatie geven, omdat het aantal werkenden in de betreffende beroepsgroep continue aan verschuivingen onderhevig is. Vanaf de jaren zestig van de vorige eeuw worden enzymen gebruikt in was- middelen en andere reinigingsmiddelen. Het gaat onder andere om proteasen, lipasen, amylasen en cellulasen.
In de jaren zeventig van de vorige eeuw bleek uit drie van elkaar onafhanke- lijk uitgevoerde onderzoeken dat ongeveer 40% van de personen werkzaam in de was- en reinigingsmiddelenindustrie gesensibiliseerd was voor één of meerdere van deze enzymen en dat ongeveer 15% luchtwegklachten had.157,243,271 Door het nemen van verschillende interventiemaatregelen hoopt men con- trole te krijgen over de blootstelling en het aantal luchtwegklachten te verminde- ren. Eén daarvan is het inkapselen van de enzymen. In een klein Fins dwarsdoorsnede-onderzoek bleek echter na het treffen van die maatregelen nog 22% van de werkers gesensibiliseerd (specifiek IgE) voor de in die fabriek gebruikte enzymen. Alle gesensibiliseerde werkers hadden symptomen van rhi- nitis; één ook van astma.261
In een Deens onderzoek over de periode 1970 ­1992 bleek 36% van de meer dan duizend deelnemers gesensibiliseerd voor een protease (protease-specifiek IgE-RAST > 0.5 SU (Sorbent Units)) en bleek 8% zelfs een hoge uitslag te heb- ben (specifieke IgE-RAST hoger dan 2 SU ( 0,70-3,49 kU/L)).130 Het percen- tage deelnemers met luchtwegklachten veroorzaakt door blootstelling aan enzymen was 5% voor astma en 3% voor rhinitis. De helft van de gevallen met klachten trad op binnen 15 maanden na de start van de blootstelling. Meer recent 70 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

zijn van dezelfde onderzochte populatie nieuwe gegevens gepubliceerd.149 Van de 1 207 werknemers van wie gegevens beschikbaar waren voordat zij de werkplek betraden, ontwikkelde 27% sensibilisatie tegen de enzymen waarmee ze werk- ten; 6.4% had allergische luchtwegklachten door de blootstelling. Alle werkne- mers die klachten hadden waren ook gesensibiliseerd. De medewerkers werden ruim 2,5 jaar gevolgd. De onderzoekers denken dat hun gegevens een onder- schatting zijn, omdat gedurende de meetperiode preventieve maatregelen werden getroffen en omdat tot 1980 atopici op de werkplek werden geweerd. Engelse onderzoekers rapporteerden over een dwarsdoorsnede-onderzoek, uitgevoerd in 1998, in een fabriek die detergentia produceerde. Daaruit bleek dat tussen de 15 en 26% van de 350 werkers positief scoorde op een huidpriktest met één van de gebruikte enzymen, afhankelijk van het type enzym, en dit ondanks het gebruik van ingekapselde enzymen.53 Het percentage werkers met werkgere- lateerde luchtwegklachten én een positieve score voor de specifieke huidpriktest was gemiddeld over de verschillende werktaken 19. Percentages van boven de 50, zowel voor allergische sensibilisatie als luchtwegklachten, werden vooral gevonden bij mensen die regelmatig enzymen voor gebruik moesten bijvullen. Bedrijfstakken die diisocyanaten gebruiken
Diisocyanaten kennen een brede toepassing. In Nederland zijn naar schatting minimaal 15 000 personen blootgesteld.245 De meest gebruikte diisocyanaten zijn tolueendiisocyanaat (TDI), difenylmethaandiisocyanaat (MDI) en hexamethy- leendiisocyanaat (HDI).221,222 Diisocyanaten dienen als grondstof voor de produc- tie van polyurethanen. Deze worden weer gebruikt voor de productie van onder andere schuimrubber, plastics, synthetische harsen, kleefstoffen en lijmen, verf- producten en vernissen. Voor een aantal specifieke beroepsgroepen is onbekend hoeveel mensen aan deze stoffen blootstaan.
Literatuurbronnen spreken van astmaprevalenties van 1 tot 20% bij blootstel- ling aan diisocyanaten.48,108,197 Van de mensen met beroepsastma door diisocyana- ten kan bij 10 tot 30% specifiek IgE worden aangetoond; bij gevallen van beroepsastma door blootstelling aan andere isocyanaten is geen specifiek IgE aangetoond.
Voorgaande cijfers zijn echter vooral gebaseerd op blootstelling aan mono- meren, terwijl tegenwoordig blootstelling aan oligomeren relevanter is. Recent zijn echter ook gegevens van blootstelling aan oligomeren gepubliceerd, afkom- stig van een Nederlands onderzoek onder werknemers in verfspuiterijen. Daaruit kwam naar voren dat verfspuiters statistisch significant meer COPD (26%) en astma-achtige (33%) klachten hadden dan een controlegroep bestaande uit kan- Aantal ziektegevallen in de beroepsbevolking 71

toorpersoneel (8 en 14%). De astmaklachten waren sterk geassocieerd met objec- tieve maten, zoals bronchiale hyperreactiviteit. Ook verhoogd, maar niet statistisch significant, waren rhinitis klachten (20% versus 14%). Het aantal IgE gesensibiliseerden voor zowel monomeren als oligomeren was echter heel laag, maximaal zo'n 4%, terwijl IgG bij verfspuiters duidelijk vaker voorkwam, tot zo'n 50% afhankelijk van de het type specifieke IgG. Onder kantoorpersoneel kwam geen specifieke IgE sensibilisatie voor en was specifieke IgG sensibilisa- tie beduidend lager.221,222
Wat betreft diisocyanaten is er onderzoek gaande over bijvoorbeeld de betrouwbaarheid van bepaalde blootstellingsparameters, zoals specificieke IgG binding, en hoe het beste kan worden vastgesteld dat astma door diisocyanaat- blootstelling is veroorzaakt.27,43,199,277
Bedrijfstakken die zure anhydriden gebruiken Naar schatting zijn in Nederland ten minste 1 000 personen beroepsmatig bloot- gesteld aan zure anhydriden.245 Zure anhydriden worden onder andere gebruikt als harders voor epoxyharsen.
Allergische sensibilisatie. De prevalentiecijfers voor werkgerelateerde sensi- bilisatie voor anhydrideconjugaten lopen uiteen van ongeveer 13 tot 38% (speci- fiek serum IgE en/of IgG) en 8 tot 17% (HPT met serum albumine- anhydrideconjugaten).156,192,273 Onder niet-blootgestelden kon geen specifieke sen- sibilisatie worden vastgesteld. Een hogere blootstelling en atopie verhogen de kans op specifieke IgE- en/of IgG-gemedieerde sensibilisatie. Luchtwegklachten. Onder de personen die beroepsmatig aan zure anhydriden zijn blootgesteld loopt de prevalentie van beroepsastma op tot 30%.108 Voor neus- klachten worden vergelijkbare prevalenties genoemd.192 In hoeverre allergie hier- bij een rol speelt is niet helemaal duidelijk, maar 40 tot 100% van de mensen met beroepsastma die werken met zure anhydriden scoort ook positief in één van de immunologische testen tegen anhydrideconjugaten108; voor neusklachten zijn per- centages van 30 tot 49 (62 tot 85% voor neusbloedingen) gerapporteerd.192,273 De genoemde prevalenties voor zure anhydriden vertonen een grote sprei- ding. Deze wordt voor een deel verklaard door verschillen in blootstellingsni- veau, het soort anhydride en het industrietype. 5.4 Gegevens over kwaliteit van leven en ziektelast Een substantieel gedeelte van de mensen die beroepsmatig blootstaan aan aller- genen is dus gesensibiliseerd. Een deel daarvan heeft ook nog last van allergische 72 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

luchtwegaandoeningen. Wat is de invloed daarvan op de kwaliteit van leven en hoe groot is de ziektelast? Deze vragen staan de laatste jaren steeds meer in de belangstelling vanwege de mogelijke sociaaleconomische gevolgen. Kwaliteit van leven
Uit diverse onderzoeken blijkt dat allergische ziekten de kwaliteit van leven negatief kunnen beïnvloeden, zowel op persoonlijk als op sociaaleconomisch vlak.
Op persoonlijk vlak gaat het om het beroepsmatig functioneren van een patiënt en om het lichamelijke (fysiek en psychisch), sociale en dagelijkse functi- oneren.34,111,144,153 Er doen zich problemen voor die variëren van slaapproblemen met vermoeidheid tot gevolg, dorst bij rhinitis, concentratieproblemen en hoofd- pijn, praktische problemen zoals het bij je moeten dragen van tissues bij rhinitis, regelmatig neussnuiten en emotionele problemen.111,153 Bij astmapatiënten gaat het meer om fysieke beperkingen, bij rhinitis eerder om het mentale welbevin- den.111
Op sociaaleconomisch vlak gaat het om (tijdelijke) arbeidsongeschiktheid. Arbeidsongeschiktheid kent verschillende vormen, zoals ziekteverzuim, vermin- derde productiviteit, het moeten veranderen van werk, en niet meer kunnen wer- ken. Exacte cijfers over het ziekteverzuim in Nederland van mensen met beroepsgerelateerde allergische luchtwegaandoeningen zijn niet bekend. Wel is er enig onderzoek gedaan naar het voorkomen van luchtwegklachten onder groe- pen werknemers.2,220 Daaruit bleek dat werknemers met luchtwegklachten een hoger ziekteverzuim hadden. Wat betreft astma, blijkt uit buitenlands onderzoek dat sprake is van een hoger ziekteverzuim onder astmatici en mensen met rhinitis dan bij gezonde mensen, en dat mensen met deze aandoeningen minder produc- tief zijn.29,70,260 In een Engels onderzoeksrapport werd gemeld dat een werker met beroepsastma zo'n 2 tot 10 werkdagen per jaar verzuimde, afhankelijk van de ernst van de klachten.35 Overigens is er meestal niet één oorzaak voor het ziekte- verzuim, maar spelen meerdere factoren een rol.32
Een aanzienlijk deel van mensen met astma verandert van functie binnen het bedrijf waarin ze werken, of als dat niet mogelijk is, zoekt ander werk buiten het bedrijf.7,29,37 Een aantal van hen raakt, volgens buitenlandse onderzoekers, werk- loos, maar in welke mate is moeilijk aan te geven, omdat er nauwelijks goed gedocumenteerde gegevens over bestaan en omdat beroeps- en sociaaldemogra- fische factoren (zoals scholingsniveau van het werk, opleidingsniveau, leeftijd) een rol spelen.7,29,37,70,260 Verder zijn gegevens uit het buitenland niet zomaar te ver- talen naar de Nederlandse situatie, omdat daar andere regels gelden voor com- Aantal ziektegevallen in de beroepsbevolking 73

pensatieclaims. De literatuur biedt aanwijzingen dat mensen met astma een hogere kans hebben om werkloos te raken, terwijl mensen met rhinitis minder productief zijn, maar wel aan het werk blijven.29,260 In Nederland is recent onderzocht wat de omvang is van de instroom in de WAO/WAZ door beroepsgebonden aandoeningen van de luchtwegen in de peri- ode 1998 tot en met 2000.143 Daarbij is geen onderscheid gemaakt tussen aandoe- ningen die door het werk zijn verergerd en aandoeningen die volledig toe te schrijven zijn aan het werk. Van de totale WAO-instroom is 1,9% het gevolg van luchtwegaandoeningen; ruim een derde daarvan (37%) is beroepsgebonden. Bij zo'n 11% van de luchtwegaandoeningen ging het om astma en daarvan was 46% volgens de respondenten het gevolg van het werk. Beroepsgebonden allergische luchtwegaandoeningen hebben gevolgen voor de economie. De directe kosten die ermee gemoeid zijn betreffen artsbezoek, zorggebruik, medicijngebruik en therapieën. Indirecte kosten zijn gederfde inkomsten door ziekteverzuim en verminderde productiviteit, en een lager loon door gedwongen werk onder het opleidings- en ervaringsniveau en (gedeeltelijk) verlies van werk.
In 2000 bedroegen de totale directe medische kosten voor alle vormen van astma in Nederland ongeveer 141 miljoen euro, waarvan ruim 76 miljoen euro voor medicatie werd uitgegeven.116 De kosten per patiënt bedroegen in dat jaar gemiddeld 313 euro. Gegevens over de indirecte kosten voor astma zijn voor de Nederlandse situatie niet voorhanden, maar uit een Europese inventarisatie valt op te maken dat ruim de helft van de totale kosten het gevolg is van verlies aan productiviteit.160 Uit de cijfers valt niet op te maken hoe groot de kosten zijn voor beroepsgebonden (allergische) luchtwegaandoeningen. Er bestaan verder geen gedegen kostenanalyses voor (allergische) rhinitis.225 Schattingen van de ziektelast
De ziektelast, dat wil zeggen de omvang van de gezondheidsschade in de bevol- king, kan worden gekwantificeerd. Daarvoor bestaan verschillende maten. In de gezondheidszorg wordt de QALY (Quality-Adjusted Life-Year) als maat gebruikt.144 Een QALY staat voor een jaar dat in volmaakte gezondheid is door- gebracht. In deze sector wordt meestal gesproken over `gezondheidswinst'. In het milieubeleid wordt gebruik gemaakt van een verwante maat, de DALY (Disability-Adjusted Life-Year).89,175,176 Een DALY staat voor een volledig gezond levensjaar dat behouden is gebleven. In deze situatie spreekt men meestal over `vermijdbare ziektelast'. Beide maten houden rekening met levensduur en de gezondheidsverbetering/-verslechtering. Zowel de QALY als de DALY kunnen 74 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

worden toegepast om de invloed van verschillende milieufactoren, waaronder blootstelling, of interventie op de gezondheid te vergelijken. De ziektelast kan worden verwerkt in een kostenbatenanalyse. Dit kan door de kosten per gewonnen QALY of vermeden DALY te berekenen, zodat inzicht wordt verkregen van alle gunstige (baten) en ongunstige (kosten) effecten van de genomen interventie. Recent heeft de Gezondheidsraad de mogelijkheden van een berekening van gezondheidseffecten en van milieumaatregelen in QALY's en DALY's en kosten per QALY en DALY, samen met nog andere mogelijkhe- den, in kaart gebracht.89 Zowel de QALY als de DALY worden geschikt geacht om de (vermijdbare) ziektelast te schatten. In Nederland is nog voor heel weinig aandoeningen, inclusief de allergische luchtwegaandoeningen, de ziektelast in DALY's berekend. Volgens een ruwe schatting van het RIVM is de jaarlijkse ziektelast voor werkende en gewerkt heb- bende bevolking als gevolg van blootstelling op de werkplek voor astma onge- veer 1 400 DALY's (onzekerheidsmarge 280-7 000) en voor rhinitis en sinusitis 4 230 DALY's (onzekerheidsmarge 800-21 000).16 De gegevens over rhinitis en sinusitis betreffen vooral infecties. Voor astma is de ziektelast in de algemene bevolking overigens geschat op ruim 27 000 DALY's. De ziektelast voor astma en rhinitis in deze schattingen wordt vooral toegeschreven aan een minder goede gezondheid en nauwelijks aan vroegtijdige sterfte. Wereldwijd wordt het totaal aantal DALY's voor luchtwegaandoeningen als gevolg van beroepsgebonden blootstelling geschat op 6,6 miljoen (aandeel COPD 56%; astma 25%; pneumoconiosis 19%). Voor West-Europa is dat 324 000 (aandeel COPD 63%; astma 17%; pneumoconiosis 20%).66 5.5 Conclusie
De kans dat mensen die beroepsmatig zijn blootgesteld aan allergenen in de lucht gesensibiliseerd raken en allergische luchtwegklachten ontwikkelen is in bepaalde beroepsgroepen relatief groot. Het gaat hierbij om bijvoorbeeld mensen die werken in de bakkerij- en meelverwerkende industrie, de proefdiersector en de paprika- en bloementeelt. Daarnaast gaat het om mensen die beroepsmatig blootstaan aan industriële enzymen, oplosbare platinazouten, isocyanaten of zure anhydriden. Uit epidemiologisch onderzoek onder deze beroepsgroepen volgt dat die kans kan oplopen tot tientallen procenten, afhankelijk van het type allergeen en andere risicofactoren. Kortom: een substantieel deel van de werknemers die op het werk allergenen inademt krijgt last van allergische sensibilisatie en lucht- wegaandoeningen
Aantal ziektegevallen in de beroepsbevolking 75

De ziekte tast de kwaliteit van leven aan en draagt bij aan de ziektelast onder de werkende bevolking.

76 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 6

Sensibilisatie als uitgangspunt voor
advieswaarden

Voor advieswaarden zijn gegevens nodig over de hoogte van de blootstelling en over het effect dat als het meest kritisch wordt beschouwd. Het kan gaan om gegevens van een nadelig gezondheidseffect dat als eerste optreedt bij oplopende blootstelling, maar het kan ook gaan om een gezondheidseffect dat cruciaal is voor het verdere verloop van een ziekte. In dit hoofdstuk wordt hierop ingegaan voor allergenen.

6.1 Allergische sensibilisatie of luchtwegklachten? Aan het optreden van allergische luchtwegaandoeningen gaat sensibilisatie voor een specifiek allergeen vooraf. Sensibilisatie is een vroeg gezondheidseffect dat veranderingen in het immuunsysteem veroorzaakt en veelal een blijvende over- gevoeligheid voor een agens veroorzaakt. Deze veranderingen brengen een per- soon een stap dichter bij het ontwikkelen van allergische luchtwegaandoeningen. Dit is een wezenlijk verschil met de meeste andere toxische effecten, waarbij geen sprake is van veranderde overgevoeligheid. Waarnemingen laten verder zien dat bij chronische blootstelling al snel tien- tallen procenten van de werknemers, die gesensibiliseerd zijn voor een allergeen dat op de werkplek voorkomt, allergische luchtwegaandoeningen krijgen (zie Tabel 2.1). De commissie gaat er dan ook veiligheidshalve vanuit dat bij voort- durende blootstelling nagenoeg iedereen die gesensibiliseerd is voor een aller- geen luchtwegklachten zou kunnen ontwikkelen Sensibilisatie als uitgangspunt voor advieswaarden 77

Kortom: het optreden van allergische sensibilisatie is een cruciaal moment en een noodzakelijke voorwaarde voor het ontstaan van allergie. De biologische invalshoek en de verwachting dat een aanzienlijk deel van de gesensibiliseerden uiteindelijk allergische luchtwegklachten ontwikkelt maken het aannemelijk dat advieswaarden gebaseerd op responsgegevens over allergische sensibilisatie ­ en niet over klachten ­ de beste bescherming bieden tegen het ontstaan van allergi- sche luchtwegklachten.
6.2 Kanttekeningen
Bij het gebruik van gegevens over sensibilisatie voor het afleiden van een advies- waarde maakt de commissie een aantal kanttekeningen. Een vraag is bijvoor- beeld hoe effectief een advieswaarde gebaseerd op allergische sensibilisatie zal zijn. Vooral de gegevens afkomstig van dwarsdoorsnede-onderzoeken lijken erop te wijzen dat niet iedereen met luchtwegklachten door blootstelling ook allergi- sche gesensibiliseerd is. Toch is dat niet richtinggevend. In de eerste plaats is vanuit biologisch perspectief iedereen met allergische luchtwegklachten gesensi- biliseerd. Dat dit beeld niet wordt bevestigd door observationeel onderzoek komt door een aantal externe factoren, zoals de beperkingen die eigen zijn aan bepaalde onderzoeksopzetten, het gebrek aan goede immunologische tests en de beperkingen in het stellen van diagnose.
Wat betreft de immunologische tests blijkt dat soms niet de juiste test wordt gebruikt of dat de test onvoldoende specifiek is voor het allergeen; soms is er zelfs geen geschikte test beschikbaar, dit geldt zeker voor een aantal allergenen die een niet-IgE-gemedieerde sensibilisatie opwekken. In een aantal gevallen zullen dus eerst geschikte tests ontwikkeld moeten worden om sensibilisatie te kunnen aantonen.
Wat betreft het stellen van een juiste diagnose is het belangrijk de oorzaak van de ziekte te achterhalen. Luchtwegklachten kunnen namelijk verschillende ziekteoorzaken hebben. Een allergie is er daar één van, irritatie bijvoorbeeld een andere. Als bij blootstelling beide effecten optreden is het goed verklaarbaar waarom in sommige onderzoeken niet bij iedereen met luchtwegklachten ook allergische sensibilisatie kon worden vastgesteld. In feite lopen beide effecten door elkaar heen. Alleen door aanvullend immunologisch onderzoek kan worden vastgesteld of het om allergie gaat.
Overigens dienen bij het afleiden van een advieswaarde alle mogelijke nade- lige gezondheidseffecten in kaart te worden gebracht ­ dus ook de niet-allergene effecten ­ om vervolgens het meest kritische effect te kunnen vaststellen. 78 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Advieswaarden dienen namelijk op dat effect afgestemd te zijn, waarmee tevens wordt voorkomen dat andere effecten optreden.

6.3 Conclusie
Wat betreft het voorkomen van allergische luchtwegaandoeningen vindt de com- missie de gegevens over allergische sensibilisatie het beste uitgangspunt voor het afleiden van advieswaarden. De reden daarvoor ­ en dat de commissie de lucht- wegklachten minder geschikt vindt ­ is dat het optreden van sensibilisatie door blootstelling aan een allergeen een cruciaal moment en een noodzakelijk voor- waarde is voor het ontstaan van allergische luchtwegklachten. Vanuit gezond- heidskundig oogpunt zullen dus geen klachten ontstaan als iemand niet is gesensibiliseerd. Dit argument, samen met het gegeven dat de commissie ervan uitgaat dat bij voortdurende blootstelling nagenoeg iedereen die gesensibiliseerd is voor een allergeen, luchtwegklachten zou kunnen ontwikkelen, is doorslagge- vend voor deze aanbeveling.
Vanwege de voorkeur voor allergische sensibilisatie bij het afleiden van een grenswaarde zal in de volgende hoofdstukken op de gegevens daarover de nadruk worden gelegd.

Sensibilisatie als uitgangspunt voor advieswaarden 79

80 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 7

Bepalen van een drempelwaarde

Zoals in de inleiding van dit advies is beschreven ligt aan een grenswaarde een toxicologische advieswaarde ten grondslag, die is gebaseerd op wetenschappe- lijke kennis over de toxiciteit van een stof. In geval van niet-kankerverwekkende stoffen wordt die kennis in de arbeidssituatie gebruikt om een gezondheidskun- dige advieswaarde af te leiden. Dit geldt in principe dus ook voor stoffen die allergie kunnen veroorzaken. Het uitgangspunt van een gezondheidskundige advieswaarde is het bestaan van een concentratieniveau, een drempelwaarde, waaronder naar redelijke verwachting geen schadelijke gezondheidseffecten meer zijn te verwachten. In dit hoofdstuk gaat de commissie in op het bestaan van drempelwaarden voor allergene stoffen. Daarbij komt de kennis over het immunologische werkingsmechanisme en waarnemingen uit epidemiologisch en dierexperimenteel onderzoek aan de orde.
7.1 Het immunologische werkingsmechanisme Vanuit biologisch oogpunt is het interessant te weten of in principe één enkel allergeenmolecuul al in staat zou zijn allergische sensibilisatie te veroorzaken. Als dat het geval is, is er namelijk geen drempelwaarde waaronder naar redelijke verwachting de kans nul is op sensibilisatie; elke blootstelling, hoe laag ook, houdt dan een risico in.
Wat betreft IgE-gemedieerde immuunresponsen zijn volgens de huidige wetenschappelijke inzichten slechts enkele allergeenmoleculen voldoende; min- Bepalen van een drempelwaarde 81

stens één die getraceerd en verwerkt moet worden door antigeenpresenterende cellen, zodat deze cellen naïeve T cellen kunnen activeren, en ten minste één voor B-cellen, als co-stimulant, zodat deze cellen kunnen uitrijpen tot IgE produ- cerende plasmacellen.
Kijkend naar het functioneren van het immuunsysteem als geheel voor wat betreft overgevoeligheidsreacties acht de commissie het onwaarschijnlijk dat in werkelijkheid slechts enkele allergeenmoleculen al in staat zijn een specifieke immuunrespons op te wekken. Het maakt hierbij niet uit of het om IgE-gemedi- eerde of niet-IgE gemedieerde immuunresponsen gaat. Het immuunsysteem wordt namelijk gekenmerkt door een complex reguleringsmechanisme, waarbij verschillende celtypen zijn betrokken, die soms ook nog op verschillende plaat- sen in het lichaam aanwezig zijn. Deze cellen reageren op elkaar via positieve en negatieve reguleringsmechanismen. Pas wanneer de reguleringsmechanismen niet meer in staat zijn adequaat te reageren, bijvoorbeeld bij een kritische hoe- veelheid allergenen, kan er een disbalans ontstaan met als resultaat een allergi- sche immuunrespons.
Wel verwacht de commissie dat de drempelwaarden voor het optreden van immuunreacties, en dus ook van allergische reacties, waarschijnlijk erg laag lig- gen, zo laag dat de commissie betwijfelt of die in de praktijk wel aantoonbaar is voor de meeste allergenen. De functie van het immuunsysteem vereist namelijk dat het al in actie komt bij zeer geringe hoeveelheden antigenen (allergenen). De aard van het systeem laat dat ook toe: in aanleg zijn cellen die een bepaald anti- geen kunnen herkennen al aanwezig en vermeerderen ze zich als het antigeen aangeboden wordt door een antigeen-presenterende cel samen met de juiste co- stimulerende factoren.
De commissie concludeert op grond van wetenschappelijk kennis en inzich- ten over het immunologische werkingsmechanisme dat een drempel kan bestaan waaronder geen sensibilisatie optreedt. Deze drempel ligt naar alle waarschijn- lijkheid erg laag. De vraag is nu of met behulp van observationeel en dierexperi- menteel onderzoek een drempelwaarde kan worden aangetoond. 7.2 Bevindingen uit observationeel onderzoek
Observationeel onderzoek vormt een belangrijke informatiebron bij het bepalen van de gezondheidseffecten van inhalatie-allergenen. Aangaande de werkpleksi- tuatie is de meeste informatie afkomstig van een beperkt aantal allergenen, zoals meelstof, schimmel alfa-amylase, eiwitten in de urine van proefdieren, diisocya- naten, zure anhydriden en oplosbare platinazouten. Een uitgebreid overzicht van blootstellingsresponsgegevens van afzonderlijke en voor het beroep relevante 82 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

inhalatie-allergenen is te vinden in een overzichtsartikel van Arts en haar col- lega's.15

7.2.1 Allergenen met een hoog molecuulgewicht
Wat betreft allergenen met een hoog molecuulgewicht tonen de beschikbare gegevens globaal gezien een significante monotone stijging van het aantal geval- len van allergische sensibilisatie en luchtwegklachten bij een toenemende bloot- stelling. Dit is ook beschreven voor allergenen die een rol spelen bij het ontstaan van allergie in de algemene bevolking, zoals voor allergenen afkomstig van kat- ten en huisstofmijten.177,216 Uit diverse onderzoeken zijn ook aanwijzingen gevon- den dat het risico bij hoge blootstelling afvlakt en soms weer enigszins daalt. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn het optreden van het healthy-worker effect (zie paragraaf 5.1) of het optreden van hoge dosistolerantie op het ontstaan van allergie. Omdat niet helemaal duidelijk is hoe het mechanisme van tolerantie werkt en er verder geen goed onderzoek naar is gedaan onder beroepsmatig blootgestelde werkers is echter niet aan te geven hoe relevant tolerantie is bij het uitblijven van een allergie.125,145,219
Problemen bij het afleiden van een drempelwaarde Om een betrouwbare drempelwaarde te kunnen afleiden zijn gegevens nodig over hoe het verband verloopt tussen de blootstelling en de respons. De beschik- bare gegevens blijken echter daarover weinig informatie te geven. Dat bemoei- lijkt het afleiden van een drempelwaarde. Hoe dat komt wordt hieronder kort besproken.
In het gros van de onderzoeken staat vooral de vraag centraal óf er een posi- tief verband is tussen blootstelling en allergie, en niet zo zeer hoe dat verband verloopt. In sommige van die onderzoeken is een positief verband aangetoond door met behulp van een eenvoudig statistisch model een lijn te trekken door de meetpunten in een grafiek waarin responsgegevens en een beperkt aantal bloot- stellingsgegevens zijn uitgezet. Deze benadering mag dan misschien gangbaar zijn voor dit soort vraagstellingen, ze is volstrekt onvoldoende om vast te stellen hoe de relatie precies verloopt en of er een concentratieniveau is waaronder met redelijke zekerheid geen effecten meer zijn te verwachten. Daarvoor zijn name- lijk gegevens nodig van meerdere blootstellingsniveaus en dient een uitgebreide statistische analyse bovendien uit te wijzen wat de beste beschrijving is van de relatie. Dat vereist een andere opzet van de onderzoeken. Daar staat tegenover dat de commissie vermoedt dat een deel van de benodigde gegevens wel is verza- Bepalen van een drempelwaarde 83

meld maar niet is gerapporteerd, omdat die niet nodig waren voor het beantwoor- den van de onderzoeksvragen. Deze zouden na herbewerking en heranalyse alsnog de nodige informatie kunnen geven.
Een ander probleem ligt in de intrinsieke eigenschappen van observationeel onderzoek, al gelden die voor een deel ook voor experimenteel onderzoek. Bij observationeel onderzoek gaat het om werkelijke blootstellingen, die zijn geme- ten binnen een bepaald bereik. Als in het midden van dat bereik een duidelijke drempelwaarde waarneembaar is, is er weinig aan de hand, maar het wordt moei- lijker als een drempel aan de onderkant van dat blootstellingsbereik dreigt te val- len. In epidemiologische termen is de informatie dan moeilijker te karakteriseren, omdat aan de onderkant vaak minder responsgegevens voorhan- den zijn en het onderscheid met de achtergrondincidentie kleiner wordt. Daar- door neemt de onzekerheid in interpretatie toe. Die onzekerheid wordt zelfs groter als de drempelwaarde buiten dat bloot- stellingsbereik lijkt te vallen. Op dat moment moet namelijk worden geschat hoe de blootstellingsresponsrelatie afloopt, en van die schatting hangt de drempel- waarde weer af. Zeker als niet duidelijk is hoe de blootstellingsresponsrelatie in het gemeten blootstellingsbereik verloopt, is het de vraag wat de waarde is van de schatting die gedaan moet worden. Volgens Crevel en anderen kunnen, afhan- kelijk van het gekozen effectniveau, de onzekerheden zo groot zijn dat er geen betrouwbare schattingen meer gedaan kunnen worden.50 Zij komen tot deze con- clusie op basis van resultaten die zijn verkregen na toepassing van verschillende statistische modellen, met gegevens over luchtwegklachten afkomstig uit het veld van de voedselallergie.
In hoeverre voorgaande opmerkingen het afleiden van een drempelwaarde kunnen bemoeilijken wordt duidelijk gemaakt aan de hand van twee uitgewerkte voorbeelden.
Voorbeeld 1: schimmel alfa-amylase
In het geval van schimmel alfa-amylase is de relatie tussen beroepsmatige bloot- stelling aan het allergeen en het optreden van sensibilisatie voor dit allergeen slechts grof in kaart gebracht. Er zijn drie dwarsdoorsnede-onderzoeken in de meelverwerkende en -producerende industrie uitgevoerd, waarbij zowel bloot- stellings- als effectgegevens zijn verzameld.105,120,194,209 Bij deze onderzoeken, die onafhankelijk van elkaar en met andere populaties zijn uitgevoerd, is de persoon- lijke allergeenblootstelling in de lucht op dezelfde wijze gemeten. De blootstellingen en responsen van de drie onderzoeken liggen binnen een zelfde orde van grootte, wat erop duidt dat de uitvoering van de onderzoeken met 84 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Figuur 7.1 Overzicht prevalenties specifieke sensibilisatie Figuur 7.2 Blootstellingsresponsrelatie tussen schimmel alfa- schimmel alfa-amylase tussen verschillende dwarsdoorsnede- amylase en het optreden van specifieke sensibilisatie. Preva- onderzoeken (Bron figuur: Heederik en anderen 2004).105 lentie ratio is de prevalentie van de gemiddeld en hoog bloot- gestelden ten opzichte van de laag blootgestelden. Gegevens afkomstig van verschillende dwarsdoorsnede-onderzoeken (Bron figuur: Heederik en anderen 2004).105 de huidige stand der techniek goed is geweest. De onderzoekspopulaties zijn op basis van blootstelling in drie verschillende, maar voor de overige aspecten over- eenkomende, groepen ingedeeld.
De gemiddelde concentratie schimmel alfa-amylase en het voorkomen van sensibilisatie (huidpriktest) bleken positief samen te hangen. Een overzicht van de prevalenties is gegeven in Figuur 7.1. In Figuur 7.2 zijn vervolgens de bloot- stellingsresponsrelaties van de afzonderlijke onderzoeken weergegeven als een loglineaire relatie door op basis van enkele verschillende meetpunten op logarit- mische schaal gebruik te maken van semiparametrische technieken. Zowel het aantal meetpunten als de gebruikte modelanalyse zijn echter te beperkt om de exacte vorm van de relatie van de afzonderlijke onderzoeken te kunnen vaststel- len bij lage blootstelling. Het lijkt erop dat bij de laagste blootstelling nog effec- ten zijn waargenomen, maar zeker is dat niet. In ieder geval wordt in het gemeten blootstellingsbereik geen duidelijke drempelwaarde waargenomen. De onzeker- heden zijn bovendien te groot om te kunnen schatten waar de drempel wel ligt. Op basis van de resultaten is geen betrouwbare gezondheidskundige advies- waarde af te leiden.

Bepalen van een drempelwaarde 85

Figuur 7.3 Kans (probability) op tarwemeelstofsensibilisatie als functie van blootstelling aan inhaleerbaar stof per industriesec- tor, gebaseerd op feitelijke tarweallergeen metingen (mEQ/m3) op log-schaal, inclusief de relatie gepubliceerd in een onafhan- kelijk onderzoek (ref 7). Betreft dwarsdoorsnede-onderzoek van Peretz en anderen 2005).213
Voorbeeld 2: (tarwe)meelstof
Voor (tarwe)meelstof is de blootstellingsresponsrelatie tussen blootstelling en sensibilisatie voor tarweallergenen goed in kaart gebracht. Dat is gebeurd in twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde Nederlandse dwarsdoorsnede-onderzoe- ken, namelijk die van Heederik en anderen en Peretz en anderen.107,213 Het onderzoek van Peretz en anderen is uitgevoerd in verschillende branches waarin blootstelling aan meelstof aan de orde was.213 De gemiddelde concentratie aan tarweallergenen in de lucht is met behulp van een statistisch model voor iedere werknemer voorspeld op basis van de branche waarin een werknemer werkte én op grond van de functie en de taken die deze persoon verrichtte. Ver- volgens is met behulp van een semiparametrisch additief model de vorm van het verband tussen de voorspelde blootstelling en het optreden van specifieke sensi- bilisatie geanalyseerd, zoals in Figuur 7.3 is weergegeven. In dezelfde figuur staat ook het resultaat van Heederik en anderen (aangeduid als earlier indepen- dent study ref 7).107 Uit de resultaten blijkt dat de kans op sensibilisatie voor tar- 86 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

wemeelstof toeneemt bij een toenemende blootstelling én dat bij de laagst gemeten blootstelling de fractie gesensibiliseerde werknemers nog steeds waar- neembaar is verhoogd. Uit deze gegevens kan dus geen gezondheidskundige advieswaarde worden afgeleid.
Conclusie
In het eerste voorbeeld komt de commissie tot de conclusie dat de gegevens ontoereikend zijn om een betrouwbare drempelwaarde te kunnen vaststellen. Meer onderzoek is nodig om de ontbrekende gegevens alsnog te verkrijgen. In het tweede voorbeeld zijn wel veel gegevens verzameld, maar werd geen duide- lijke drempel waargenomen. Door technische beperkingen is het niet te verwach- ten dat op korte termijn de ontbrekende gegevens kunnen worden verkregen. Gegevens van andere allergenen met een hoog molecuulgewicht, zoals die bij- voorbeeld voorkomen in de proefdiersector en de bloemen­ en groenteteelt, zijn nog schaarser, en dus nog moeilijker te interpreteren. 7.2.2 Allergenen met een laag molecuulgewicht
De interpretatie van beschikbare gegevens voor allergenen met een laag mole- cuulgewicht is voor sommige gevallen nog lastiger dan voor hoog molecuulge- wicht allergenen, omdat het onderliggend immunologisch mechanisme van de allergische verschijnselen voor een aantal van die allergenen maar ten dele bekend is en er geen goede immunologische tests bestaan om niet-IgE-gemedi- eerde sensibilisatie aan te tonen. Verder wordt de interpretatie voor wat betreft de aanwezigheid van allergische luchtwegklachten bemoeilijkt doordat de meeste LMG-allergenen ook irriterende eigenschappen hebben. Verschillende epidemiologische onderzoeken wijzen in ieder geval uit dat voor zure anhydriden, diisocyanaten en oplosbare platinazouten bij oplopende blootstelling het aantal gevallen van allergische sensibilisatie, luchtwegklachten en bronchiale hyperreactiviteit toeneemt. Zo werd in een Zweeds prospectief onderzoek een groep van 163 niet eerder blootgestelde werknemers gedurende gemiddeld tweeënhalf jaar gevolgd voor het optreden van allergische sensibilisatie voor organische zure anhydriden.273 Zelfs in de laagst blootgestelde categorie (0-5 g/m3) traden in de loop van de observatieperiode gevallen van sensibilisatie op. Vergelijkbare bevindingen zijn gerapporteerd in een dwarsdoorsnede-onderzoek uitgevoerd door dezelfde onderzoekers; in de niet-blootgestelde groep werden geen gevallen van speci- fieke sensibilisatie gevonden.192
Bepalen van een drempelwaarde 87

Voor tolueendiisocyanaat (TDI) werden geen gevallen van allergische sensi- bilisatie (tolyl-reactieve IgE-antilichamen) gevonden in een groep van 103 nieuwe werknemers die gedurende drie jaar blootstonden aan 0,02 ppm TDI (0,16 mg/m3) of lager; bij werknemers die per ongeluk acuut blootstonden aan TDI werden wel verhoogde gehaltes van het betreffende antilichaam in het bloed gevonden.135 Een blootstellingsresponsrelatie kon uit deze gegevens niet worden afgeleid. Blootstellings- en responsgegevens afkomstig van een onderzoek onder verfspuiters die blootstonden aan oligomeren van hexamethyleendiisocyanaat toonden een positief verband; het aantal specifiek IgG gesensibiliseerden nam toe met toenemende blootstelling.222 Het aantal specifiek IgE-gesensibiliseerde werknemers was echter laag. Daarom speelt volgens de onderzoekers deze vorm van sensibilisatie een ondergeschikte rol.
Merget en zijn collega's voerden een prospectief cohortonderzoek uit onder een groep werknemers die dagelijks blootstonden aan oplosbare (geladen) chloorplatinaten.172,174 Ruim de helft was al werkzaam in deze bedrijfstak, de ove- rige werknemers waren nieuw. Uit hun onderzoek viel af te leiden dat er zich onder een bepaalde blootstelling (10 ng/m3) tijdens een follow-up periode van vijf jaar geen nieuwe gevallen van specifieke sensibilisatie (gemeten met behulp van de huidpriktest) optraden. Op het moment van het verschijnen van dit advies wordt dit onderzoek door de Commissie GBBS van de Gezondheidsraad geëva- lueerd. De voorlopige conclusie van deze commissie is dat het onderzoek valide en van voldoende kwaliteit is om een drempelwaarde te kunnen afleiden op basis van gegevens over allergische sensibilisatie.92 Conclusie
Het lijkt erop dat de humane gegevens over enkele allergenen met een laag mole- cuulgewicht toereikend zijn om een drempelwaarde af te leiden. Maar over het algemeen zijn, net als bij veel HMG-allergenen, op dit moment de blootstellings- responsgegevens zo schaars dat moeilijk te bepalen is op welke hoogte de drem- pelwaarde zou kunnen liggen.
7.3 Bevindingen uit dierexperimenteel onderzoek De rol van dieronderzoek
Diergegevens kunnen een nuttige bijdrage leveren in evaluaties naar de toxiciteit van stoffen, omdat met diermodellen gemakkelijker materiaal voor onderzoek wordt verkregen en de blootstellingomstandigheden gecontroleerd zijn. 88 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Voor het onderzoek naar allergie worden verschillende diersoorten gebruikt, zoals muizen, cavia's, ratten en soms honden. In het gros van de modellen wordt verder gebruik gemaakt van een bifasisch protocol. Dat wil zeggen dat in een eerste blootstellingsfase sensibilisatie wordt geïnitieerd (initiatie), wat na een korte rustperiode wordt gevolgd door een tweede blootstellingsfase waarin de elicitatie wordt opgewekt (challenge). Sensibilisatie wordt geïnduceerd door blootstelling via de huid (opsmeren), intraperitoneale injecties, via inhalatie of door inbrengen in de neus of luchtpijp. Tijdens de tweede fase worden de huid, longen (door inademing) of neusslijmvlies blootgesteld aan hetzelfde allergeen. De route en hoogte van de blootstelling kan verschillen tussen de twee fasen. Bijna alle blootstellingen zijn eenmalig of worden herhaald in een korte periode. In sommige gevallen wordt het optreden van sensibilisatie (specifieke antilicha- men in het bloed) gemeten direct na de initiatie. Meestal dienen echter de reacties na de challenge als maat (ademhalingsfrequentie, ademhalingspatroon, niet-spe- cifieke bronchiale provocatie reacties, longpathologie). Hoewel bij de ontwikkeling van diermodellen voor het allergenenonderzoek een zo groot mogelijke gelijkenis met het humane ziektebeeld wordt nagestreefd, ook in de blootstellingsomstandigheden, blijkt dat in de praktijk niet eenvoudig na te bootsen te zijn. Dat komt bijvoorbeeld doordat bij de betreffende diersoort de ziekte van nature niet voorkomt, zoals het geval is bij onderzoek naar allergi- sche rhinitis of astma bij muizen.112 Daarnaast is vaak sprake van huidblootstel- ling, terwijl voor advieswaarden juist informatie over blootstelling via inademing relevant is. Verder zijn de meeste protocollen bedoeld om het allergene vermo- gen vast te stellen en niet zozeer om vast te stellen vanaf welke blootstelling effecten meetbaar zijn; dat betekent dat de blootstellingen vaak kort van duur zijn. Op dit moment zijn er dan ook geen dierinhalatiemodellen en testprotocol- len die algemeen geaccepteerd en gebruikt worden voor de risicoanalyse.13 Er zijn nieuwe diermodellen in ontwikkeling, zoals modificaties op de local lymph node assay (speciaal voor onderzoek naar luchtwegallergie), maar het is nog te vroeg om aan te kunnen geven of de resultaten bruikbaar zijn voor risico- evaluaties.13,210,212,266
Al deze factoren belemmeren het gebruik van diergegevens bij het vaststellen van een advieswaarde voor allergenen op basis van sensibilisatiegegevens. Ondanks deze belemmeringen kunnen diermodellen wel een belangrijke bijdrage leveren aan het begrip van allergie en kunnen zij de bevindingen van epidemiolo- gisch onderzoek ondersteunen. Daarom volgt hieronder een korte evaluatie van de bevindingen uit dierexperimenteel onderzoek, gericht op de vraag of een drempelwaarde voor allergische sensibilisatie kan worden afgeleid. De lezer Bepalen van een drempelwaarde 89

wordt verder verwezen naar het overzichtsartikel van Arts en haar collega's (2006).15,180

Bevindingen over allergenen met een hoog molecuulgewicht Het aantal dieronderzoeken dat is uitgevoerd naar het ontstaan van allergische sensibilisatie door inademing van allergenen met een hoog molecuulgewicht is zeer schaars. Er zijn enkele gegevens gepubliceerd over enzymen, zoals alcalase en subtilisine, en over het eiwit ovalbumine. Het betrof (monofasisch) onderzoe- ken waarin cavia's of ratten gedurende een korte periode werden blootgesteld aan verschillende concentraties. Hoewel bij toenemende blootstelling een toe- name van sensibilisatie te zien was werd in geen enkel onderzoek een drempel gevonden.15,266
Bevindingen over allergenen met een laag molecuulgewicht Meer dieronderzoek is uitgevoerd met allergenen met een laag molecuulgewicht. Het gaat dan vooral om zure anhydriden en diisocyanaten. Zo hebben Sarlo en zijn collega's een kleine groep cavia's blootgesteld aan verschillende concentraties ftaalzuur anhydride.237,266 Specifiek IgE en IgG1 tegen ftaalzuur anhydride-cavia serum albumine conjugaat werd in het bloed gemeten voorafgaand aan de initiatieblootstelling en nog een keer voorafgaand aan de challenge. In geen enkel dier kon specifiek IgE worden aangetoond. Wel werd een duidelijke toename van specifiek IgG1 en totaal IgG gevonden bij een oplo- pende blootstelling. Zelfs bij de laagste blootstelling waren de IgG waarden ver- hoogd; er werd dus geen drempel waargenomen. In andere onderzoeken (met ratten en cavia's) werd trimellietzuur anhydride onderzocht.11,14,33,281 In al die onderzoeken werd sensibilisatie geïnitieerd door der- male blootstelling, waarna de challenge bestond uit inhalatoire blootstelling. Er zijn in deze onderzoeken geen gegevens verzameld over het optreden van allergi- sche sensibilisatie na de initiatiefase en voorafgaand aan de challenge. Doordat deze dieren verder eerst dermaal werden blootgesteld, maakt een dergelijke proefopzet het zo goed als onmogelijk om een drempel aan te wijzen voor inhala- tie. Overigens werd in een aantal van die onderzoeken een drempel voor veran- deringen in longfunctie of luchtwegrespons beschreven na de challenge.11,281 Van diisocyanaten zijn ook gegevens gepubliceerd. Het gaat dan onder meer om tolueendiisocyanaat (TDI), difenylmethaan-4,4'-diisocyanaat (MDI), dicy- clohexyl-methaan-4,4'-diisocyanaat (HMDI) en 1,6-hexamethyleendiisocyanaat (HDI). Voor TDI werd allergische sensibilisatie gevonden in een (monofasisch) 90 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

onderzoek met cavia's; de relatie was loglineair en bij de laagst blootgestelde groep (0,12 ppm ( 0,96 mg/m3)) werden, 17 dagen na de laatste blootstelling, geen antilichamen gevonden en was de bronchiale provocatietest met TDI-eiwit- conjugaat negatief.136 Positieve resultaten werden gevonden bij 0,36 ppm en hoger.
Pauluhn en zijn collega's beschrijven een bifasisch onderzoek met homopo- lymeren en monomeren van HDI, waarbij cavia's tijdens de initiatie via inade- ming werden blootgesteld aan verschillende concentraties, en vervolgens een inhalatie challenge ondergingen met de meest reactieve HDI-eiwitconjugaten.211 Metingen voor de challenge lieten een toename van anti-IgG1 niveaus in het bloed zien bij oplopende blootstelling; bij de niet blootgestelde dieren en bij die- ren blootgesteld aan de laagste concentratie homopolymeren werden geen ver- hoogde niveaus gevonden.
In een bifasisch onderzoek van Stadler en anderen werden cavia's en muizen inhalatoir blootgesteld aan verschillende concentraties HMDI.247 De challenge bestond uit dermale blootstelling, en als maat voor effect werd de graad van rode huiduitslag (erythema) gemeten. In beide diersoorten werd rode uitslag gevon- den, waarvan de graad toenam bij toenemende blootstelling. Bij de laagste bloot- stellingen en bij de niet-blootgestelde dieren werden geen huideffecten gevonden.
Aangaande het monomere MDI vonden Rattray en anderen geen verhoogde specifieke IgG1 waarden in het bloed van cavia's die inhalatoir werden blootge- steld.223 Verhoogde waarden werden in datzelfde onderzoek wel gevonden na der- male initiatie.
Conclusie
Al met al laten diergegevens voor bepaalde allergenen met een laag molecuulge- wicht zien dat bij lagere blootstelling geen effecten meer meetbaar zijn. Daar staat tegenover dat de gegevens voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden, van- wege de soms complexe proefopzet, de relatief korte experimentele periode en de kleine aantallen proefdieren die zijn gebruikt. 7.4 Conclusie
De commissie concludeert op grond van wetenschappelijk kennis en inzichten over het immunologische werkingsmechanisme dat een blootstellingsniveau kan bestaan waaronder geen allergische sensibilisatie optreedt, en dat deze drempel naar alle waarschijnlijkheid erg laag ligt. Bepalen van een drempelwaarde 91

Voor enkele allergenen is goed uitgezocht of in observationeel onderzoek een drempelwaarde kan worden waargenomen. In het geval van oplosbare platina- zouten lijkt dat het geval te zijn. Voor (tarwe)meelstof werd echter geen bloot- stellingsniveau waargenomen waaronder geen allergische sensibilisatie optrad. Voor de andere allergenen moet dat nog nader worden onderzocht. In een enkel dierexperiment werden geen effecten gevonden bij lagere bloot- stelling, in andere wel. De commissie wijst erop dat de resultaten van dierexperi- menten voorzichtig geïnterpreteerd dienen te worden. De experimentele blootstellingsomstandigheden verschillen namelijk nogal eens met de omstan- digheden op de werkplek. Ook is er nog geen gevalideerd en voor de risico-eva- luatie geaccepteerd dierinhalatiemodel beschikbaar.

92 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 8

Afleiden van een advieswaarde

Voor het afleiden van advieswaarden ten behoeve van de arbeidssituatie wordt een werkwijze en afleidingsmethoden gebruikt, die uitvoerig zijn beschreven en besproken in de wetenschappelijke literatuur. Voor niet-kankerverwekkende stof- fen betekent dit dat gezondheidskundige advieswaarde worden afgeleid. Deze advieswaarde geeft aan bij welk blootstellingsniveau in de lucht de kans op optreden van een schadelijk gezondheidseffect naar redelijke verwachting nul is. In het vorig hoofdstuk heeft de commissie geconstateerd dat op grond van weten- schappelijke inzichten over het immunologische werkingsmechanismen van allergenen zo'n blootstellingsniveau voor allergische sensibilisatie kan bestaan. Dit betekent dat volgens de huidige werkwijze in de eerste plaats geprobeerd moet worden een gezondheidskundige advieswaarde af te leiden.
8.1 Werkwijze voor het afleiden van een gezondheidskundige advies- waarde
Het proces van afleiden van een gezondheidskundige advieswaarde gebeurt vol- gens een aantal vast omschreven stappen en beslisregels. Omdat deze uitvoerig zijn beschreven in andere adviezen die eerder door de Gezondheidsraad zijn gepubliceerd, geeft de commissie in dit advies slechts een korte samenvatting.84-86 Ervan uitgaande dat voldoende is vastgesteld dat een stof bij inademing aller- gische sensibilisatie en zelfs allergische luchtwegklachten kan veroorzaken, en dat luchtwegallergie als het meest kritisch wordt beschouwd, volgt de stap van Afleiden van een advieswaarde 93

het verzamelen en beoordelen van gegevens over blootstelling en respons. Deze worden namelijk gebruikt om gezondheidskundige advieswaarden te kunnen afleiden.
De meest gangbare aanpak in Nederland en daarbuiten voor het afleiden van zo'n advieswaarde is het bepalen van het hoogste blootstellingsniveau uit epide- miologisch onderzoek ­ of uit experimenten met vrijwilligers of dieren ­ waarbij geen aan blootstelling gerelateerde respons wordt gevonden. Dit is de zogeheten No-Observed-Adverse-Effect-Level of NOAEL. Vervolgens wordt een onzeker- heidsfactor toegepast om rekening te houden met verschillen tussen proefdier- soort en mens, verschillen in gevoeligheid tussen mensen en onvolkomenheden in de onderzoeksgegevens. Dat resulteert in een gezondheidskundige advies- waarde.
De NOAEL-methode kent een aantal zwakheden.86 De belangrijkste is dat de methode op een minder gewenste manier afhangt van de kwaliteit van de beschikbare gegevens, waardoor bij minder precieze gegevens de onzekerheid groter wordt. Daarom is er een alternatieve methode ontwikkeld met een gerin- gere onzekerheid: de benchmark-dosismethode (BMD-methode).86 Deze methode brengt zo goed mogelijk het verband in kaart tussen blootstelling en de kans of mate dat een effect optreedt. Daarbij wordt al rekening gehouden met een bepaalde statistische onzekerheid die onvermijdelijk is. Vervolgens wordt een benchmark-dosis afgeleid die overeenkomt met een bepaalde vooraf gekozen waarde, bijvoorbeeld 1 procent of 10 procent. De gezondheidskundige advies- waarde wordt vervolgens verkregen door de dosis te delen door een onzeker- heidsfactor.
De benchmark-dosismethode vereist dat verschillende keuzes worden gemaakt. Zo dient een keuze te worden gemaakt vanaf welk effectniveau sprake is van een toegenomen kans en dient een keuze te worden gemaakt tussen de modellen die het verband tussen blootstelling en respons het beste beschrijft. De Gezondheidsraad geeft voor het afleiden van gezondheidskundige advies- waarden de voorkeur aan de BMD-methode.86 Daarbij wordt echter opgemerkt dat de huidige protocollaire toxiciteitsonderzoeken nog niet goed zijn toegesne- den op deze methode. Het gevolg is dat de methode, zeker voor epidemiologi- sche gegevens, niet veel wordt gebruikt. In geval van epidemiologische gegevens bestaan er overigens statistische modellen, die vergelijkbare mogelijkheden bie- den als de benchmark-dosismethode, maar die toegespitst zijn op humane gege- vens.
94 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

8.2 Problemen bij het afleiden van een gezondheidskundige advies- waarde

Ongeacht de afleidingsmethode is een gezondheidskundige advieswaarde het meest betrouwbaar als binnen het gemeten blootstellingsbereik een duidelijke grens aanwezig is tussen een schadelijke respons en geen schadelijke respons. Is dat niet het geval dan kan door extrapoleren worden geschat waar die grens ligt. Dit brengt echter onzekerheden met zich mee waarmee rekening moet worden gehouden. Deze onzekerheden kunnen zo groot zijn dat geen betrouwbare gezondheidskundige advieswaarden kunnen worden afgeleid. Er zal dan eerst aanvullend onderzoek gedaan moeten worden om de benodigde responsgegevens te verkrijgen in het laagste blootstellingsgebied. Soms zijn gegevens over het laagste blootstellingsgebied niet verkrijgbaar, omdat de huidige stand der techniek niet toereikend is en het er voorlopig niet naar uitziet dat er verfijndere technieken ter beschikking komen. Op grond van het immunologische werkingsmechanisme, dat een zeer lage drempelwaarde ver- onderstelt, en uit de weinige gegevens afkomstig van observationeel en dierexpe- rimenteel onderzoek, meent de commissie dat deze situatie zich zal voordoen bij een aanzienlijk deel van de allergenen.
Dit betekent dat op dit moment het afleiden van een betrouwbare gezond- heidskundige advieswaarde voor die allergenen niet mogelijk is, terwijl er in sommige gevallen wel voldoende gegevens zijn verzameld in het wat hogere blootstellingsgebied. Belangrijke informatie zou dan ongebruikt blijven. Gezien de gezondheidsproblemen die werknemers ondervinden door blootstelling aan allergenen, baart dit de commissie zorgen. Omdat de commissie het belangrijk vindt dat werknemers beschermd worden is zij daarom nagegaan of voor deze allergenen een alternatieve benadering kan worden gevolgd om toch tot een advieswaarde te komen.
Voor die stoffen waarvoor ook in het hogere blootstellingsgebied geen gege- vens beschikbaar zijn, kan de commissie zich voorstellen dat bij gebrek aan beter normeringen tijdelijk kunnen worden gebaseerd op allergische luchtwegklach- ten. Maar de commissie benadrukt dat dit vanuit gezondheidskundig oogpunt niet de ideale situatie is.
8.3 Referentiewaarden als alternatieve benadering Er is een groep kankerverwekkende stoffen, waarvan wordt verondersteld dat er geen blootstellingsniveau bestaat waaronder geen effecten te verwachten zijn. Afleiden van een advieswaarde 95

Voor deze stoffen is daarom een andere methodiek ontwikkeld, met als uitkomst bepaalde referentiewaarden voor het risico van overlijden aan kanker.84,93 Deze referentiewaarden vormen vervolgens de grondslag voor grenswaarden. De com- missie heeft bekeken of deze methode ook bruikbaar is voor allergenen waarvoor geen gezondheidskundige advieswaarde kan worden afgeleid, maar waarover in principe wel voldoende blootstellings- en responsgegevens zijn verzameld. De methode houdt in dat het laagste blootstellingsniveau wordt bepaald waar nog een respons wordt gemeten. Vervolgens worden door middel van lineaire extrapolatie de blootstellingsniveaus berekend die overeenkomen met een vooraf bepaalde extra kans op een respons. Dergelijke blootstellingniveaus zouden ook afgeleid kunnen worden met behulp van de benchmark-dosismethode. De bere- kende blootstellingsniveaus vormen dan de referentiewaarden. Voor kankerverwekkende stoffen worden referentiewaarden berekend, die overeenkomen met de kans van 4 extra gevallen van overlijden door kanker ­ als gevolg van blootstelling tijdens het werkzame leven ­ ten opzichte van het aantal sterftegevallen door kanker per 1 000 en 100 000 sterftegevallen. De extra geval- len geven respectievelijk een bovengrens aan waarvoor het risico onder geen enkele voorwaarde acceptabel is en een ondergrens waarvoor het risico verwaar- loosbaar wordt geacht. De extra kansen op overlijden aan kanker als gevolg van blootstelling is algemeen geaccepteerd, en wordt in Nederland voor berekenin- gen standaard toegepast.
Bovengenoemde aanvaarde kansen worden alleen gebruikt in geval van een risico van overlijden aan kanker en zijn in dit advies als voorbeeld bedoeld. Er moet dan ook een vertaalslag worden gemaakt naar het optreden van allergische luchtwegsensibilisatie, waarbij niet alleen gezondheidskundige, maar ook beleidsmatige en maatschappelijke overwegingen betrokken moeten worden. Dit zijn overwegingen die niet door (wetenschappelijke) feiten worden bepaald. Voor een afweging die past binnen haar taak geeft de commissie een paar hand- vatten aan, vanuit gezondheidskundig perspectief, die behulpzaam kunnen zijn bij het maken van de vertaalslag.
De extra kans op overlijden door kanker is uitgedrukt in absolute getallen. De commissie kan zich voorstellen dat de extra kans op sensibilisatie eerder wordt uitgedrukt in relatieve getallen in relatie tot de achtergrondprevalentie voor het betreffende allergeen. De gedachte hierachter is dat de achtergrondprevalenties verschillen per allergeen en dat de kans op sensibilisatie in de algemene bevol- king per allergeen dus ook anders zal zijn. Dit is overigens geen gemakkelijke opgave, omdat achtergrondprevalenties niet alleen afhangen van het feit dat er blootstelling is, maar ook van andere factoren, zoals hoe wijdverbreid blootstel- 96 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

ling aan het allergeen in kwestie is in de algemene bevolking, het type allergeen en persoonlijke kenmerken als leeftijd.
Een gezondheidskundige overweging uit een andere hoek is het concept van de ziektelast. De kwantitatieve maat voor de ziektelast is de QALY of DALY (zie paragraaf 5.4). Dit suggereert dat gestreefd kan worden naar een bepaalde afname van de ziektelast en dat dit gerelateerd kan worden aan blootstellingsni- veaus. Er zijn op dit moment voor sensibilisatie en allergische luchtwegaandoe- ningen in de algemene en beroepsbevolking echter nog nauwelijks maten voor de ziektelast berekend. Gezien de lopende ontwikkelingen op dit gebied zal in de toekomst blijken of deze benadering in het kader van de arbeidsomstandigheden uitvoerbaar is.
8.4 Richtlijnen en regelgeving uit het buitenland Hieronder volgt een kort overzicht van de belangrijkste landen en organisaties die zelf richtlijnen hebben opgesteld en grenswaarden afleiden voor stoffen die op de werkplek worden gebruikt. Tevens wordt kort aandacht geschonken aan de Europese regelgeving ten aanzien van sensibiliserende stoffen. Grenswaarden
Het Europese Scientific Committee on Occupational Exposure Limits (SCOEL), die belast is met het adviseren van grenswaarden op Europees niveau, hanteert een werkwijze die zij als volgt heeft omschreven: `Wanneer de gegevens over een stof voldoende aanwijzingen bieden dat er een drempelwaarde voor sensibi- lisatie is, kan het SCOEL een gezondheidskundige grenswaarde aanbevelen vol- gens de elders in deze publicatie uiteengezette principes. Is een dergelijke drempel onzeker, dan kan naar de opvatting van het SCOEL geen gezondheids- kundige grenswaarde worden vastgesteld en zal het zich beperken tot het advise- ren van de Commissie over het risico van sensibilisatie van de ademhalingswegen bij bepaalde blootstellingsniveaus (op soortgelijke wijze als voor genotoxische carcinogenen is beschreven)'.72 Het SCOEL heeft op het moment van het verschijnen van dit advies een rapport in voorbereiding over (tarwe)meelstof. Daarin wordt aangegeven dat voor sensibilisatie geen onder- grens aanwijsbaar is en geeft zij aan het beter te vinden een advieswaarde te baseren op luchtwegklachten. Wat het definitieve voorstel wordt is nog niet bekend.
De Britse Health and Safety Executive (HSE) stelt dat voor allergenen het niet mogelijk is een drempelwaarde af te leiden.103 Als blootstelling niet kan wor- Afleiden van een advieswaarde 97

den vermeden beveelt de HSE aan de grenswaarde te baseren op de laagste bloot- stelling die redelijkerwijs haalbaar is (as low as reasonably practicable)*. Voor stoffen die astma kunnen veroorzaken geldt, ongeacht de ziekteoorzaak, dat de symptomen als uitgangspunt dienen voor het afleiden van grenswaarden. Met dit uitgangspunt is bijvoorbeeld de maximale blootstellingslimiet (Maximum Expo- sure Limit) voor (tarwe)meelstof op 10 mg/m3 gesteld.193 De Deutsche Forschungsgemeinschaft gaat er ook van uit dat voor allergenen het niet mogelijk is een drempelwaarde af te leiden en vermeldt verder dat de kans op sensibilisatie stijgt met toenemende blootstelling.63 Zij geeft verder aan dat als een grenswaarde wordt afgeleid voor een allergeen, het niet uitgesloten is dat toch allergische sensibilisatie en luchtwegaandoeningen kunnen optreden. In Zweden en Denemarken wijken het afleiden van grenswaarden voor inha- latie-allergenen niet af van die voor andere agentia, dat wil zeggen dat drempel- waarden als uitgangspunt worden gebruikt.8,9 In Spanje wordt echter de benadering van het SCOEL gevolgd.
De Amerikaanse American Conference of Governmental Industrial Hygie- nists en National Institute for Occupational Safety and Health leiden grenswaar- den voor inhalatie-allergenen op dezelfde manier af als andere stoffen.6,179 Sensibilisatienotatie
Verschillende landen gebruiken naast een grenswaarde ook een notatie voor sen- sibilisatie, bijvoorbeeld met de letteraanduidingen S of SENS.6,9,63,103 Zo'n notatie is een waarschuwing voor werkgevers en werknemers dat zij maatregelen moe- ten nemen om sensibilisatie van het allergeen te vermijden. In Nederland bestaat deze notatie niet. De landen waar dat wel het geval is gebruiken voor het toeken- nen van de notatie verschillende criteria. Soms worden er bijvoorbeeld ook stof- fen onder gerekend die via een niet-immunologisch mechanisme sensibiliseren; soms is er geen onderscheid gemaakt tussen huid-, oog- en luchtwegsensibilise- rende stoffen. Daardoor is niet altijd duidelijk of het luchtwegsensibiliserende stoffen zijn die allergie kunnen veroorzaken. De Wereldgezondheidsorganisatie is een stap verder gegaan door voor te stel- len luchtwegsensibiliserende stoffen onder te verdelen in vier klassen, te weten van klasse I (inducer of specific airway hypersensitivity) tot en met IV (not an
* Het Britse ALAP-beginsel komt overeen met het ALARA-beginsel (as low as reasonably achievable; zo laag als redelijkerwijs mogelijk is) van de wet- en regelgeving in het Nederlandse milieu- en arbeidsomstandighedenbe- leid.
98 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

inducer of specific airway hypersensitivity).279 Voor zover bekend is dit voorstel nog door geen enkel land overgenomen.

Labeling en etikettering
Tenslotte zijn er nog de richtlijnen op de verpakkingen van chemische en biolo- gische stoffen die zijn opgesteld door de Europese Unie. Volgens deze richtlijnen moet een waarschuwingszin worden aangebracht op de verpakking als blijkt dat het betreffende agens gevaarlijk is of wordt beschouwd voor de gezondheid van werknemers.
Voor stoffen die via inademing overgevoeligheid veroorzaken geldt de aan- duiding R42: kan overgevoeligheid veroorzaken bij inademing. Echter, volgens de strikte definitie van chemische en biologische stoffen geldt deze waarschu- wingsverplichting niet voor natuurlijke producten en grondstoffen, zoals granen, plantproducten, hout en dierlijke producten. Dit terwijl het probleem van allergie in bepaalde industrieën waar gewerkt wordt met natuurlijke producten, zoals tar- wemeel en de tuinbouwsector, omvangrijk is. In andere gevallen gaat het om intermediaire producten, waaronder mengsels van enzymen, waarbij wel duide- lijk is aangegeven dat het enzymen bevat die bij blootstelling tot overgevoelig- heid kunnen leiden, maar waarbij niet hoeft te worden aangegeven welke enzymen dat precies zijn.
In 2007 is op Europees niveau een nieuwe regelgeving ingevoerd voor het beheer van chemische producten (REACH). Op grond van deze regelgeving hoe- ven echter stoffen van natuurlijke oorsprong en waarvan de chemische samen- stelling niet is gewijzigd niet geregistreerd te worden. Daaronder vallen ook de voedingsmiddelen. Dit betekent dat een deel van de allergene stoffen van natuur- lijke oorsprong niet onder REACH vallen.
8.5 Conclusie
De commissie concludeert dat voor geïnhaleerde allergenen dezelfde werkwijze en afleidingsmethoden kunnen worden gebruikt als voor andere niet-kankerver- wekkende stoffen. Dit betekent dat in de eerste plaats beoordeeld moet worden of gezondheidskundige advieswaarden kunnen worden afgeleid met de gangbare NOAEL-onzekerheidsfactor-methode, of met de benchmark-dosismethode en daarmee vergelijkbare statische modellen voor humane gegevens. De commissie meent echter dat voor een aanzienlijk deel van de allergenen deze werkwijze geen betrouwbare gezondheidkundige advieswaarde oplevert. Dat komt omdat de commissie veronderstelt dat op grond van het immunologi- Afleiden van een advieswaarde 99

sche werkingsmechanisme van allergenen een drempel in de meeste gevallen waarschijnlijk heel laag ligt en met de huidige stand der techniek het niet moge- lijk is aan gegevens te komen van het laagste blootstellingsgebied. Dit baart de commissie zorgen omdat werknemers gezondheidsproblemen ondervinden door blootstelling en het dus belangrijk is deze werknemers daartegen te beschermen. Daarom stelt zij een alternatieve benadering voor, en wel voor die stoffen waar- van voldoende gegevens zijn verzameld in het wat hogere blootstellingsgebied. De benadering behelst het afleiden van referentiewaarden of concentratieni- veaus die overeenkomen met een vooraf bepaalde extra kans op optreden van luchtwegsensibilisatie. De referentiewaarden kunnen dan vervolgens dienen als grondslag voor het vaststellen van grenswaarden. De commissie stelt daarbij voor de te aanvaarden extra kans te laten afhangen van het achtergrondrisico in de algemene bevolking. Voor de uiteindelijke beslissing zullen echter ook beleidsmatige en maatschappelijke overwegingen moeten worden betrokken.

100 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 9

Periodieke screening

In de praktijk moet er rekening mee worden gehouden dat een werknemer bij blootstelling aan allergenen gesensibiliseerd kan raken en bij voortdurende bloot- stelling een allergie kan ontwikkelen.
Om mensen tegen de schadelijke gevolgen van blootstelling aan allergenen te kunnen beschermen is er een regelgeving die voorschrijft dat in de allereerste plaats de blootstelling op de werkplek gereduceerd moet worden. Als dat niet voldoende is zijn andere maatregelen nodig. Een mogelijkheid die door de minis- ter wordt overwogen is de invoering van periodieke screening. Dit hoofdstuk is hieraan gewijd. Centraal staat de vraag of periodieke screening op allergische sensibilisatie een zinvol uitgangspunt en uitvoerbaar is, om te voorkomen dat allergische klachten ontstaan.

9.1 Screenen als preventieve maatregel
In principe zijn er drie strategieën om te voorkomen dat mensen gezondheidspro- blemen krijgen of dat bestaande problemen nog verergeren. De eerste strategie is om de oorzaak van de ziekte weg te nemen en het ontstaan van nieuwe ziektege- vallen te voorkomen (primaire preventie). De tweede strategie is om ziekte op te sporen in een asymptomatische fase, om zo door middel van interventie of pre- ventieve behandeling de voortgang van de ziekte te remmen en te voorkomen dat er klachten ontstaan (secundaire preventie). De derde strategie is om de gezond- Periodieke screening 101

heidstoestand van een patiënt met een reeds opgetreden ziekte te verbeteren en de ziektelast te verminderen (tertiaire preventie). Het belangrijkste doel van (periodieke) screening in de arbeidssituatie is de secundaire preventie van ziekten. Voor inhalatie-allergie is dan ook het vroegtij- dig opsporen of identificeren van gesensibiliseerde werknemers met geen of slechts milde bestaande symptomen het uitgangspunt voor periodieke screening. Een bijkomstigheid van periodieke screening is dat het informatie op kan leveren die van nut kan zijn bij het opzetten van gezondheidsmonitoringspro- gramma's in bedrijven. Dergelijke programma's zijn bedoeld om trends te volgen en eventueel op bedrijfsniveau maatregelen te treffen ten gunste van de gezond- heid van werknemers.
Screeningsprogramma's kunnen ook worden opgezet voor tertiaire preventie, dus als sprake is van (a)specifieke symptomen die wijzen op een allergische luchtwegaandoening. Tertiaire preventie door middel van actieve opsporing is vooral een overweging als er geen middelen zijn om een goede primaire en secundaire preventie uit te voeren en binnen de bedrijfstak, waarin bekend is dat werknemers blootstaan aan allergenen, relatief veel luchtwegklachten voorko- men. In dit advies gaat de aandacht echter vooral uit naar periodieke screening ten behoeve van secundaire preventie.
Screening is een onderwerp met ethische en politiek-maatschappelijke aspec- ten. Het gaat namelijk ook over recht op (niet) weten, verzwijgen, ingrijpen, het nemen van beslissingen over het eigen leven, stigmatisering en psychische belas- ting. Dit zijn onderwerpen die niet door (wetenschappelijke) feiten worden bepaald, maar die wel van invloed zijn op de acceptatie onder de mensen om wie het uiteindelijk gaat. Er is al veel gediscussieerd over deze punten. Dat heeft er onder andere toe geleid dat niemand verplicht mag worden zich te laten testen.184 Voor een afweging die past binnen haar taak en expertise concentreert de com- missie zich in dit advies op de zinvolheid en doelmatigheid van periodieke scree- ning als middel om werknemers te beschermen tegen de schadelijke effecten van inhalatie-allergenen.
9.2 Criteria voor beslissen over screening
Periodieke screening is alleen van waarde als er voldoende gezondheidswinst te behalen valt, en deze winst in redelijke verhouding staat tot de inspanningen en de kosten die ermee gepaard gaan. In verband hiermee hebben in de jaren zestig van de vorige eeuw Wilson en Jungner op verzoek van de Wereldgezondheidsor- ganisatie tien criteria opgesteld voor het succesvol opzetten van screeningspro- gramma's onder de algemene bevolking:240,276 102 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


1 Het screeningsprogramma moet een belangrijk gezondheidsprobleem betref- fen.

2 De vervroegde diagnose moet tot een betere prognose voor de patiënt leiden.
3 Er moeten voldoende faciliteiten zijn voor diagnose en behandeling.
4 De op te sporen ziekte moet een herkenbaar latent of vroeg symptomatisch stadium hebben.

5 Er moet een geschikte screeningstest zijn.

6 De test moet voor de doelgroep aanvaardbaar zijn.
7 Er moet voldoende kennis zijn over het natuurlijk verloop van de ziekte, inclusief de ontwikkeling van het latente naar het manifeste stadium.
8 Het moet duidelijk zijn wie wel en wie niet zal worden doorverwezen voor verder onderzoek of behandeling.

9 De kosten van het programma moeten worden afgewogen tegen de totale kosten en baten van de gezondheidszorg.

10 De screening moet niet eenmalig zijn, maar een continu proces; het gaat niet om eenmalige acties maar om een langlopende voorziening. Deze criteria vormen nog steeds de basis voor besluiten over bevolkingsonder- zoek in Nederland. Soms zijn ze aangepast of aangevuld. Zo is een groot deel in andere bewoordingen terug te vinden in een leidraad van de Nederlandse Vereni- ging voor Arbeids- en Bedrijfskunde (NVAB) voor preventief medisch onder- zoek in de bedrijfsgezondheidszorg.184 Daarnaast bestaan er in Nederland0 een aantal randvoorwaarden opgesteld, die er vooral op gericht zijn om goede uitvoer en informatievoorziening te garanderen:240
· Het tijdsverloop tussen test en uitslag en tussen uitslag en behandeling moet zo kort mogelijk zijn.
· Het oproepsysteem mag mensen niet beperken in hun vrijheid om al dan niet aan het screeningsprogramma deel te nemen.
· Potentiële deelnemers moeten goede informatie krijgen over de voor- en nadelen van participatie.
· Publieke voorlichting moet een brede toegankelijkheid van het programma bevorderen. Zij mag echter geen morele druk inhouden. In het proces van toetsen moeten de criteria van Wilson en Jungner eerder in ver- band met elkaar worden gezien dan als een lijstje waarbij aan elk criterium vol- daan moet worden.91 Een screening kan dus zinvol zijn, ook als niet aan elk criterium is voldaan. Dat laatste moet dan wel worden gecompenseerd door het ruimschoots voldoen aan andere criteria.
Periodieke screening 103

9.3 Toetsing aan de criteria

De commissie onderschrijft de criteria van Wilson en Jungner. Om te beoordelen of een periodiek screeningsprogramma een goed uitgangspunt en uitvoerbaar is om beroepsgebonden inhalatie-allergie te voorkomen, is de commissie daarom nagegaan of aan de belangrijkste criteria wordt voldaan. Hieronder worden de belangrijkste bevindingen in die toetsing weergegeven, waarbij het gaat over vroegtijdige opsporing van gesensibiliseerde mensen. 9.3.1 Het screeningsprogramma moet een belangrijk gezondheidsprobleem betreffen
De NVAB verwoordt dit als volgt: `De ernst en de gevolgen van de gezondheids- schade die men wil voorkómen (arbeidsongeschiktheid, invaliderend karakter, ongemak, kosten) moeten voldoende relevant zijn'.184 Allergische sensibilisatie is op zich geen gezondheidsklacht. Maar als sensi- bilisatie eenmaal is opgetreden, dan kan dat wel leiden tot ernstige en onomkeer- bare gezondheidsproblemen, zoals allergisch astma en allergische rhinitis. Dergelijke aandoeningen tasten de kwaliteit van leven aan (lichamelijk en gees- telijk ongemak), hebben sociaaleconomische gevolgen (ziekteverzuim, inko- menspositie en arbeidsparticipatie) en dragen bij aan de ziektelast onder de beroepsbevolking.
Hoewel het vaak voorkomen van een ziekte niet altijd een belangrijk gezond- heidsprobleem hoeft te betekenen stelt de NVAB dat de prevalentie van de aan- doening en van de voorboden ervan (risicofactoren) voldoende hoog moeten zijn voor het opzetten van een screeningsprogramma binnen de bedrijfsgezondheids- zorg, omdat screening minder kosteneffectief is als de voorafkans op ziekte gering is.184
Uit de cijfers die zijn genoemd in hoofdstuk 5 van dit advies valt op te maken dat een substantieel deel van de blootgestelde werkers last krijgt van allergische sensibilisatie. Het gaat hierbij om mensen die werken in de bakkerij- en meelver- werkende industrie, de proefdiersector, en de paprika- en bloementeelt. Daar- naast gaat het om mensen die beroepsmatig blootstaan aan natuurlijk latex, industriële enzymen, oplosbare platinazouten, isocyanaten of zure anhydriden. Over sensibilisatie voor andere beroepsgerelateerde allergenen is minder bekend. Waarnemingen afkomstig van prospectief onderzoek laten zien dat bij chro- nische blootstelling al snel tientallen procenten van de werknemers, die gesensi- biliseerd zijn voor een allergeen dat op de werkplek voorkomt, uiteindelijk 104 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

allergische luchtwegaandoeningen krijgen (zie Tabel 2.1). De commissie gaat er dan ook veiligheidshalve vanuit dat bij voortdurende blootstelling nagenoeg iedereen die gesensibiliseerd is voor een allergeen luchtwegklachten zou kunnen ontwikkelen
Al met al is de commissie van mening dat allergische sensibilisatie en lucht- wegklachten belangrijke gezondheidsproblemen zijn, die in bepaalde bedrijfstak- ken vaak voorkomen.
9.3.2 De vervroegde diagnose moet tot een betere prognose voor de patiënt leiden
Screening heeft alleen zin als er een vervolgtraject van behandeling of interven- tie is dat verdere progressie kan voorkómen en al aanwezige klachten kan ver- minderen of zelfs doen verdwijnen, in een stadium waarin de aandoening zich ten tijde van de opsporing bevindt.184
Allergische sensibilisatie. Proefondervindelijk zijn aanwijzingen gevonden dat na het stoppen van de blootstelling ook allergische sensibilisatie op den duur vermindert of zelfs niet altijd meer meetbaar is.97,150,203 Als voorbeeld dient het kleine onderzoek van Merget en anderen (2001). In dat onderzoek werden veer- tien werknemers die blootstonden aan oplosbare platinazouten gedurende vijf jaar gevolgd. Ze werden jaarlijks onderzocht.173 Op het moment dat de score van een huidpriktest voor de allergenen positief werd, werden zij verwijderd van de bronnen die de blootstelling veroorzaakten. Bij alle medewerkers die daardoor geen enkele blootstelling meer hadden nam de huidreactie af of werd deze zelfs negatief. Hoewel de meeste mensen uit deze groep werkgerelateerde luchtweg- klachten hadden, bleek er geen verandering in de longfunctie en de bronchiale reactie tegen histamine op te treden. Hoewel dit onderzoek geen interventie betrof en geen goede controlegroep had, meenden de onderzoekers dat perio- dieke screening op allergische sensibilisatie kan werken om beroepsgebonden astma te voorkómen.
Luchtwegklachten. Uit observationeel onderzoek blijkt dat klachten meestal verdwijnen of verminderen zodra de blootstelling wordt beëindigd, maar dat klachten kunnen blijven voortbestaan ­ ook na het beëindigen van de blootstel- ling ­ als deze al langer bestaan en al een langere periode van blootstelling is geweest.5,19,47,49,56,108,146,168,186,198,202,202,203,215,252,265 Hoewel niet degelijk onderzocht zijn er indirecte aanwijzingen dat de kans op vermindering van klachten hoger is bij een zo vroeg mogelijke diagnose, op een moment dat de klachten nog niet ernstig zijn, en als verdere blootstelling vermeden wordt.146,188,215 Periodieke screening 105

Behandelmogelijkheden. Mensen blijven veelal voor de rest van hun leven overgevoelig, ook al is sensibilisatie na een tijdje niet meer meetbaar. Er bestaan op dit moment geen behandelingen die deze specifieke overgevoeligheid kunnen genezen. Er zijn wel ontwikkelingen op het gebied van de immunotherapie, maar deze staan nog in de kinderschoenen voor zover het om beroepsallergenen gaat. Zo is nog niet goed onderzocht of na het stopzetten van de therapie de overge- voeligheid inderdaad definitief wegblijft. Dit betekent dat de kans groot is dat hernieuwde blootstelling (weer) tot allergische luchtwegklachten leidt. Voorals- nog is behandeling beperkt tot symptoombestrijding. Interventiemogelijkheden. Vooralsnog lijkt het de commissie het meest prak- tisch en doeltreffend om de gezondheidssituatie van mensen ­ bij wie eenmaal sensibilisatie is vastgesteld ­ regelmatig in de gaten te houden door individuele gezondheidsbewaking, een vorm van monitoring op individueel niveau. Op het moment dat de gezondheidssituatie verslechtert kan worden ingegrepen door het nemen van maatregelen, bijvoorbeeld aan de hand van de arbeidshygiënische strategie. Deze maatregelen kunnen afhankelijk van de ernst van de klachten uit- eenlopen van het wegnemen of reduceren van de bronnen die de problemen ver- oorzaken, het nemen van technische maatregelen, zoals het saneren van de werkplek (afzuigsystemen aanbrengen), het geven van goede voorlichting en het nemen van persoonlijke beschermingsmaatregelen (bijvoorbeeld dragen van handschoenen of mondmasker). In enkele gevallen zullen de maatregelen drasti- scher zijn, zoals verwijdering van de werkplek met als mogelijke consequentie verlies van werk. De commissie ziet dit laatste als een uiterste maatregel, die alleen overwogen kan worden als andere mogelijkheden geen effect hebben. De commissie komt tot de slotsom dat het vroegtijdig opsporen van beroeps- gerelateerde allergische sensibilisatie door middel van periodieke screening, in combinatie met passende maatregelen, de prognose gunstig kan beïnvloeden. 9.3.3 De op te sporen ziekte moet een herkenbaar latent of vroeg symptoma- tisch stadium hebben
Allergische luchtwegklachten ontstaan doordat bij een eerdere blootstelling de betreffende werknemer gesensibiliseerd raakt voor het allergeen waaraan hij of zij blootstaat (zie hoofdstuk 2). In deze latente of vroeg symptomatische fase tre- den vaak nog geen of slechts milde klachten op. Allergische sensibilisatie kan door middel van immunologische tests worden aangetoond. Pas bij hernieuwde blootstelling treden duidelijk klachten op, zoals rhinitis of rhinoconjunctivitis en astma.
106 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

9.3.4 Er moet een geschikte screeningstest zijn

De gebruikelijke methoden om sensibilisatie voor een bepaald inhalatie-aller- geen aan te tonen zijn de huidpriktest en serologisch onderzoek. De commissie heeft echter wel enige kanttekeningen.
In de eerste plaats zijn screeningtests alleen bruikbaar als duidelijk is welke immunologische mechanismen voor dat betreffende allergeen de hoofdrol speelt. In het bijzonder de allergenen met een laag molecuulgewicht, waarbij het IgE- gemedieerde immunologische mechanisme een ondergeschikte rol speelt, zijn de op IgE gestoelde tests niet geschikt. Dat is een probleem, omdat het achterlig- gende immunologische mechanisme niet altijd bekend is en dus niet duidelijk is wat precies getest moet worden. Verder is er een gebrek aan geschikte immuno- logische tests voor het aantonen van niet-IgE-gemedieerde sensibilisatie. In de tweede en derde plaats dienen de screeningtests valide en gestandaardi- seerd te zijn. Valide in de zin dat de sensitiviteit en specificiteit voldoende hoog moeten zijn. Een lage specificiteit betekent dat er veel foutpositieve uitslagen zijn: dat kan leiden tot nodeloze onrust of onnodige interventies. Een lage sensi- tiviteit gaat gepaard met veel foutnegatieven, waarbij mensen die feitelijk wel gesensibiliseerd zijn, over het hoofd worden gezien. De validiteit hangt onder andere af van de kwaliteit van de allergeenextracten en de standaardisatie van de tests. Er bestaan gestandaardiseerde tests voor een aantal veelvoorkomende aller- genen waarvan de gebruikte extracten een stabiele kwaliteit bezitten.128,129,183 Er zijn echter ook situaties waarin beroepsgerelateerde allergenen ter plekke worden bemonsterd, omdat er geen commerciële extracten (met een stabiele en kwalita- tief goede samenstelling) verkrijgbaar zijn. Aangezien de blootstellingsomstan- digheden per werkplek kunnen verschillen, en zelfs per handeling, kunnen dergelijke extracten variëren in samenstelling en zuiverheid, en dus verschillen in allergeenpotentie tonen. Dit komt de validiteit niet ten goede en maakt verge- lijking tussen verschillende werkplekken lastiger. Voor een aantal veel voorkomende en veelbesproken allergenen, zoals die bij tarwemeel, latex en proefdieren, zijn valide en gestandaardiseerde tests beschik- baar.
Op uitvoeringsniveau zijn er geen drempels die het opzetten van een perio- dieke screening door gebruik van de huidpriktest en serologisch onderzoek bemoeilijken. Beide zijn namelijk gemakkelijk toepasbaar in de bedrijfsgezond- heidszorg. Ze zijn eenvoudig en snel uit te voeren; de uitslag van de huidpriktest is zelfs vrijwel direct beschikbaar. Verder worden beide tests in het algemeen als weinig belastend beoordeeld door medisch-ethische toetsingscommissies. Periodieke screening 107

Uit voorgaande maakt de commissie op dat er geschikte en gevalideerde tests zijn voor een aantal veelbesproken beroepsgerelateerde allergenen. Het gaat in bijna al die gevallen om het aantonen van IgE-gemedieerde sensibilisatie. Voor minder voorkomende allergenen en voor allergenen die niet of nauwelijks sensi- biliseren via een IgE-gemedieerde respons dienen nog betrouwbare en valide tests te worden ontwikkeld of, als die er al zijn, beschikbaar te komen voor de bedrijfsgezondheidszorg.
9.3.5 De test moet voor de doelgroep aanvaardbaar zijn In andere bewoordingen dan Wilson en Jungner, maar in dezelfde geest, stelt de NVAB dat de screeningstest zelf noch de eventuele behandeling of interventie die daarop volgt onaanvaardbare gezondheidsrisico's met zich mag meebren- gen.184
Voor zover de commissie kan overzien is er met de immunologische tests die nodig zijn voor de screening op sensibilisatie op dit punt geen probleem. Ook het beperken of stopzetten van de blootstelling door verwijdering van de bron of door het nemen van persoonlijke beschermingsmaatregelen, geeft geen gezond- heidsrisico's. Nieuwe gezondheidsrisico's kunnen wel ontstaan als het allergeen wordt vervangen door een ander stof. Dat zal van geval tot geval beoordeeld moeten worden.
In bredere context gaat dit criterium ook over de acceptatie van de behandeling of interventie die volgt voor werknemers met een positieve uitslag. De NVAB heeft hier een apart criterium voor geformuleerd.184 Of de interventiemethode voor de werknemer acceptabel is hangt af van de kans dat hij of zij daadwerkelijk allergische luchtwegklachten zal ontwikkelen bij voortdurende blootstelling, en daarnaast van de maatregelen ­ en de gevolgen daarvan ­ die hem of haar wor- den aangeboden.
Zoals eerder aangegeven is de kans dat een gesensibiliseerde bij voortdu- rende blootstelling allergische luchtwegklachten ontwikkelt op groepsniveau hoog, maar dat zegt nog weinig over welke mensen in die groep klachten krijgen. De commissie neemt aan dat doorgaans maatregelen en hun gevolgen op de werkplek niet veel problemen opleveren voor de persoon in kwestie. Zo zullen de gevolgen meevallen als de werknemer in kwestie vergelijkbaar maar vervangend werk wordt aangeboden, met overeenkomstige carrièreperspectieven. Maar als iemand de kans loopt om zijn baan te verliezen omdat er geen andere maatrege- len en alternatieven meer voorhanden zijn, dan kunnen de gevolgen erg groot 108 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

zijn. Dit kan er toe kan leiden dat werknemers geen gebruik maken van de scree- ning.
Een randvoorwaarde bij het accepteren van een screeningstest is dan ook dat deelnemers goede informatie krijgen over de consequenties van een positieve uitslag. Als mensen consequenties ervaren als negatief, dan zal dat hun bereid- heid tot deelname en wellicht ook de manier waarop ze vragen beantwoorden kunnen beïnvloeden. Dit bleek onder meer uit vergelijkend onderzoek van Brant en anderen (2005).36 In dat onderzoek werd het aantal opgespoorde gevallen van allergisch astma onder een groep bakkerijmedewerkers bepaald met twee metho- den: routinemonitoring en dwarsdoorsnede-onderzoek. Bij de monitoring werden vier keer minder gevallen van bakkersastma (met specifiek IgE tegen meelstof en/of alfa-amylase) gevonden dan bij het dwarsdoorsnede-onderzoek. Eén van de factoren die de onderzoekers noemen als mogelijke verklaring voor dit opval- lende verschil is de mogelijke onzekerheid bij de werknemers over de vertrouwe- lijkheid en de consequenties van deelname aan monitoring. Het dwarsdoorsnede- onderzoek was wel volledig geanonimiseerd en vertrouwelijk, en werd door een onafhankelijke onderzoeksgroep uitgevoerd. De commissie concludeert dat de beschikbare tests aanvaarbaar zijn voor de doelgroep. Lastiger is het punt van de gevolgen wanneer eenmaal sensibilisatie is vastgesteld, en als uiterste consequentie verlies van werk zou dreigen. Dat vraagt om goede voorlichting, zodat mensen weten hoe groot ze de kans op ingrijpende gevolgen moeten inschatten.
9.3.6 Er moet voldoende kennis zijn over het natuurlijk verloop van de ziekte, inclusief de ontwikkeling van het latente naar het manifeste stadium Iemand die gesensibiliseerd is hoeft niet per se klachten te hebben die duiden op allergie, maar bij voortdurende blootstelling kunnen die wel ontstaan. Milde klachten kunnen verergeren en in het uiterste geval zelfs tot permanente verande- ringen in de luchtwegen leiden als de blootstelling wordt voortgezet.108,186,201 Ook kunnen er meer klachten ontstaan. Mensen met bijvoorbeeld in eerste instantie alleen klachten die duiden op allergische rhinitis kunnen daarnaast ­ in een latere fase ­ ook allergisch astma ontwikkelen.165,168,178,201,206 In het meest ongunstige geval blijven klachten voortbestaan na het beëindigen van de blootstel- ling.5,19,47,49,97,108,146,168,186,198,201,202,202,214,215,265 Periodieke screening 109

9.3.7 De kosten van het programma moeten worden afgewogen tegen de totale kosten en baten van de gezondheidszorg

Bij de besluitvorming over de invoering van een periodieke screening dient ook inzichtelijk te worden gemaakt wat de effecten zijn op de gezondheid tegen welke kosten en opbrengsten. Een kosteneffectiviteitsanalyse kan daarin voor- zien: daarin wordt de winst in gezondheid van werknemers door de invoering van een screeningsprogramma afgezet tegen de financiële consequenties van een interventie.87 De gezondheidswinst kan op verschillende manieren worden uitge- drukt, zoals een reductie in het aantal gevallen van beroepsastma, QALY of DALY. De financiële gevolgen zijn de uitkomst van een verrekening van de extra kosten van een periodieke screening en de te verwachten veranderingen in kosten binnen en buiten de gezondheidszorg. Kosten binnen de gezondheidszorg kun- nen worden beïnvloed door onder meer minder ziekenhuisopnamen, andere behandelingen en minder geneesmiddelengebruik. De kosten buiten de gezond- heidszorg hangen af van de economische gevolgen van ziekteverzuim, arbeids- ongeschiktheid en verminderde productiviteit op het werk tijdens episodes van klachten.
Blijkt een interventie meer te kosten, financieel gezien, dan op te leveren, dan gaat het erom te bepalen of de investering aanvaardbaar wordt geacht. Deze afweging wordt sterk bepaald door het perspectief dat wordt gekozen. Er zijn verschillende perspectieven mogelijk, zoals dat van de maatschappij, individuele werknemer, het bedrijf, de overheid en de ziektekostenverzekeraar. De invoering van een screeningsprogramma kan bijvoorbeeld gunstig zijn voor een ziektekos- tenverzekeraar door een geringere medische consumptie maar ongunstig zijn voor een bedrijf dat wel de kosten van de screening dient te betalen maar niet geniet van de opbrengsten van deze vermindering in medische consumptie. Daarom wordt bij een economische evaluatie van een gezondheidsinterventie zoveel mogelijk het maatschappelijk perspectief als uitgangspunt genomen, omdat dan alle relevante kosten en opbrengsten worden meegenomen, ongeacht wie de kosten draagt of wie baat heeft bij de opbrengsten.232 Een kosteneffectiviteitsanalyse vereist een grote hoeveelheid aan gegevens. Deze gegevens dienen bij voorkeur te komen van langlopende randomized con- trolled trials (RCT's), maar dit type onderzoek is in de arbozorg, met zijn decen- trale aansturing en organisatie, tijdrovend, kostbaar en moeilijk uitvoerbaar. Voor zover bekend zijn dergelijke langlopende onderzoeken, waarin ook kosten en effecten zorgvuldig zijn geëvalueerd, voor beroepsgebonden luchtwegallergieën niet uitgevoerd.
110 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Bij gebrek aan goed uitgevoerde RCT's naar de invoering van screeningspro- gramma's voor inhalatoire beroepsallergenen kunnen simulatiemodellen inzich- telijk maken wat de potentiële gezondheidswinst kan zijn, en tegen welke extra kosten die behaald zou kunnen worden. Deze modellen combineren gegevens uit verschillende onderzoeken, en maken het mogelijk de te verwachten effecten te voorspellen, ook op de langere termijn. Vooral het Markov-model is geschikt om het risico over een lange periode weer te geven, met name voor het ontstaan en de verergering van ziektes met een zogenaamd episodisch karakter.232 Een interessant voorbeeld van een modelstudie is een Amerikaans onderzoek naar de invoering van screening voor werknemers met een verhoogd risico van beroepsastma door blootstelling aan isocyanaten.148,275 In dit onderzoek vergele- ken de onderzoekers twee gezondheidsinterventies. De bestaande interventie was de opsporing van werknemers met symptomen die zich spontaan bij een arts meldden met hun respiratoire klachten (ook wel opportunistische screening genoemd). De nieuwe interventie bestond uit actieve opsporing van werknemers met sensibilisatie voor isocyanaten in een jaarlijks screeningsprogramma onder alle werknemers die werden blootgesteld aan deze stoffen. Met het Markov- model werden de uitkomsten van beide scenario's geëvalueerd voor een periode van 10 jaar in een hypothetisch cohort van 100 000 werknemers met blootstelling aan isocyanaten. Op basis van de resultaten van verschillende dwarsdoorsnede- en cohortonderzoeken werd een inschatting gemaakt van de kans op sensibilisa- tie, de progressie van sensibilisatie naar symptomen en astma, de verbetering in gezondheid bij verwijdering uit de arbeidssituatie en de diverse consequenties in termen van ziekteverzuim en arbeidsongeschiktheid. De invoering van het scree- ningsprogramma op basis van een vragenlijst en spirometrisch onderzoek leverde in die periode een schatting op van 683 minder astmagevallen, 31 minder gevallen van arbeidsongeschiktheid, en 3,3 miljoen meer klachtenvrije dagen. Deze gezondheidswinst ging gepaard met een financiële besparing van 44 mil- joen dollar, afgezet tegen een investering van ruim 80 miljoen dollar. De onder- zoekers schatten de kostenutiliteitsratio op 24 000 dollar per gewonnen gezond levensjaar.
Deze resultaten laten zich echter niet eenduidig vertalen naar de Nederlandse situatie. Een belangrijke overweging in een kosteneffectiviteitsanalyse is immers de waardering van de kosten en opbrengsten. In de Amerikaanse studie zijn de gevolgen van de arbeidsongeschiktheid door astma voor het inkomen van werk- nemers gedurende de gehele periode constant gehouden, terwijl het aannemelijk is dat deze periode in ons land aanmerkelijk korter is, omdat er een hogere arbeidsmobiliteit is. Ook de kosten voor ziekteverzuim pakken hier anders uit door verschillen in de systemen van sociale zekerheid. De uitkomst wordt verder Periodieke screening 111

sterk beïnvloed door de veronderstellingen over het natuurlijke beloop van beroepsastma en de effecten op de gezondheid van de interventies. De voor- beeldstudie laat zien dat de incidentie van de sensibilisatie voor isocyanaten kan variëren tussen de 1,9% tot 5,3% per jaar. Deze variatie heeft grote consequenties voor de verhouding van gezondheidswinst tegen aanvaardbare kosten. Het Amerikaanse voorbeeld illustreert dat de invoering van periodieke scree- ning voor beroepsastma kosteneffectief zou kunnen zijn. Daar staat tegenover dat er in Nederland nog geen goede effectiviteitsonderzoeken zijn gedaan naar de effecten van de invoering ervan op sensibilisatie of allergische luchtwegaandoe- ningen. Ook ontbreekt het in Nederland aan simulatiestudies. Hoewel de com- missie veronderstelt dat periodieke screening kosteneffectief zal zijn, kan zij daarom niet bewijzen of dat daadwerkelijk zo is. 9.3.8 De screening moet niet eenmalig zijn, maar een continu proces; het gaat niet om eenmalige acties maar om een langlopende voorziening Als periodieke screening zinvol blijkt te zijn, moet ook nog rekening worden gehouden met de frequentie waarmee de onderzoeken herhaald moeten worden. Als de frequentie namelijk te laag is, worden in de praktijk immers voornamelijk mensen opgespoord die al klachten hebben, en dat probeer je juist te voorkomen. De frequentie van de screening hangt af van een aantal factoren, zoals de tijd tus- sen de eerste blootstelling en het ontstaan van sensibilisatie, en de tijd tussen sen- sibilisatie en het optreden van allergische luchtwegklachten. De tijdspanne tussen eerste blootstelling en allergische sensibilisatie kan heel kort zijn: sensibilisatie kan al optreden op de eerste dag van blootstelling. In de praktijk zal dat niet betekenen dat mensen altijd zo snel gesensibiliseerd zullen raken. In een aantal prospectieve onderzoeken werden nieuwe gevallen van aller- gische sensibilisatie - en zelfs van allergische luchtwegklachten ­ geconstateerd onder een groep werknemers die een half jaar werkzaam waren in de betreffende bedrijfstak (bakkers, proefdierwerkers, mensen die werken met zure anhydri- den).52,54,61,76,189,273 Nieuwe gegevens van prospectief onderzoek, waarin werkne- mers al meer dan tien jaar worden gevolgd, duiden erop dat de kans ­ in ieder geval bij proefdierwerkers ­ om gesensibiliseerd te raken in de jaren na de eerste blootstelling even hoog blijft als vlak na de eerste blootstelling. Dat de één er veel eerder last krijgt dan de ander, en dat er ook mensen zijn die geen effecten ondervinden, is onder meer afhankelijk van persoonlijke kenmerken en de omstandigheden waarin iemand wordt blootgesteld. De commissie concludeert dat de timing van de screening en de optimale fre- quentie per arbeidsituatie bekeken moet worden. In ieder geval veronderstelt de 112 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

commissie dat de frequentie voor het opsporen van sensibilisatie veroorzaakt door allergie hoger moet liggen dan die in het algemeen wordt gebruikt bij het periodiek arbeidsgezondheidskundig onderzoek; eerder een tijdsbestek van een half tot één jaar dan twee tot drie jaar.
Conclusie
In de praktijk moet er rekening mee worden gehouden dat een werknemer bij blootstelling aan een allergeen gesensibiliseerd kan raken en zelfs bij voortdu- rende blootstelling allergische luchtwegklachten kan ontwikkelen. Gezien het ziekteverloop bij voortdurende blootstelling en het feit dat in sommige beroeps- groepen veel luchtwegaandoeningen voorkomen als gevolg van blootstelling aan allergenen vindt de commissie het periodiek screenen op allergische sensibilisa- tie een zinvol uitgangspunt, onder de voorwaarde dat werknemers goed worden geïnformeerd over de mogelijke consequenties bij een positieve uitslag. De commissie plaatst wel enkele kanttekeningen bij de uitvoering. Voor een goede uitvoering zijn namelijk criteria opgesteld, waaraan voldaan moet worden. Eén van die criteria is dat er accurate en betrouwbare tests beschikbaar moeten zijn, waarmee allergische sensibilisatie voor een bepaald allergeen kan worden aangetoond. Voor een groep veelbesproken allergenen, zoals die voorkomen in meelstof en in latex zijn die beschikbaar. Voor andere allergenen moeten die nog ontwikkeld worden. Het gaat dan onder andere om allergenen die een niet IgE- gemedieerde immuunrespons opwekken. In dat geval kan, zolang er geen goede immunologische tests zijn, de screening zich richten op de vroegdiagnostiek van de door de allergie veroorzaakte klachten en afwijkingen (zie ook paragraaf 9.5). Een ander criterium is dat wordt nagegaan of de investering van een perio- dieke screening aanvaarbaar is. Uit het feit dat in sommige beroepsgroepen aller- gische sensibilisatie en luchtwegklachten in een substantieel deel van de werknemers voorkomen valt af te leiden dat er veel gezondheidswinst kan wor- den behaald, die opwegen tegen de kosten die ontstaan door invoering van zo'n screening. In Nederland is echter geen gedegen onderzoek gedaan naar de kosteneffectiviteit voor deze situaties, waardoor de commissie niet kan aangeven of op dit moment een periodieke screening op allergische sensibilisatie daadwer- kelijk kosteneffectief kan zijn.
De commissie leidt uit voorgaande af dat het de moeite waard is om perio- dieke screening te overwegen als aanvulling op al bestaande beheersingsmaatre- gelen. De screening zou kunnen worden ingepast in het al bestaande en wettelijk gereguleerde periodiek arbeidsgezondheidskundig onderzoek. Er zal echter per situatie moeten worden beoordeeld of periodieke screening op allergische sensi- Periodieke screening 113

bilisatie doelmatig genoeg is en wat eventueel nog nodig is om aan de belangrijk- ste criteria te kunnen voldoen.

9.4 Screenen op persoonlijke kenmerken
Periodieke screening is bedoeld voor iedereen die in aanraking komt met inhala- tie-allergenen. Daarbij kunnen zich situaties voordoen waarin door logistieke problemen of door andere oorzaken hoge kosten worden gemaakt. Een voorbeeld daarvan is screening van de vele bakkers en bakkerijmedewerkers die werkzaam zijn in kleine ambachtelijke bakkerijen verspreid over heel Nederland. In die gevallen kan de commissie zich voorstellen dat de kosten en de effectiviteit beter in de hand zijn te houden door gebruik te maken van zogenaamde prognostische modellen. Met behulp van zo'n model kunnen, door middel van vragenlijsten, binnen een branche of bedrijf werknemers worden onderverdeeld in groepen met een hoog en laag risico. Afhankelijk van het risico zou dan bijvoorbeeld op indi- vidueel niveau wel of geen periodieke screening kunnen worden aangeboden. Op dit moment worden voor proefdiermedewerkers en bakkers prognostische modellen ontwikkeld en onderzocht op hun voorspellende waarde en effectivi- teit.169-171
Een onderwerp dat nogal eens terugkeert in de discussie over het risico van ziekte door beroepsmatige blootstelling is het opsporen van een groep extra kwetsbare mensen nog voordat zij hun eerste stap op de werkplek hebben gezet, bijvoorbeeld tijdens een aanstellingskeuring, en deze vervolgens voor te lichten over hun arbeidsrisico of te weren. Volgens Nederlandse richtlijnen kunnen aan- stellingskeuringen alleen onder bepaalde voorwaarden worden uitgevoerd. Eén daarvan is als het risico van een schadelijk gezondheidseffect niet kan worden voorkomen door bestaande maatregelen. Dit betekent dat in de eerste plaats het risico zoveel mogelijk moet worden verkleind door het nemen van preventieve maatregelen.
Verder betwijfelt de commissie op wetenschappelijke gronden of het opspo- ren van persoonlijke risicofactoren, bijvoorbeeld het atopisch zijn, wel vol- doende effectief is om het aantal gevallen van allergische sensibilisatie op de werkplek te verminderen.59,246,255 Er zijn bijvoorbeeld veel niet-atopische mensen die toch gesensibiliseerd kunnen raken, en er zijn atopici die uiteindelijk niet gesensibiliseerd raken voor het allergeen in kwestie. Het voorspellende vermo- gen van atopie op het toekomstige ontstaan van allergische sensibilisatie voor een specifiek allergeen is daarom laag. Volgens de commissie is daarom bij het opsporen van dergelijke risicofactoren, met als doel het uitsluiten van werk, een voorzichtige benadering op zijn plaats.
114 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

9.5 Andere preventieve middelen in de arbozorg

De commissie geeft in overweging dat in die gevallen dat secundaire preventie door het vroegtijdig opsporen van allergische sensibilisatie niet mogelijk is, bij- voorbeeld doordat er geen geschikte immunologische tests beschikbaar zijn, ter- tiaire preventie als vertrekpunt kan worden gekozen. Het opsporen van nieuwe gevallen van (a)specifieke symptomen, in bedrijven waar blootstelling aan aller- genen aan de orde is, en die wijzen op een mogelijke allergische luchtwegaan- doening, zal in de regel tot een betere prognose leiden. Vooropgesteld natuurlijk dat een helder diagnostisch traject beschikbaar is. Of daarbij actieve opsporing of het aanbieden van een laagdrempelig spreekuur (opportunistische screening), waar de juiste instrumenten beschikbaar zijn om luchtwegklachten te kunnen vaststellen, het meeste oplevert is onduidelijk, omdat daar geen goed vergelij- kingsonderzoek naar is gedaan. In ieder geval zullen artsen zich voldoende bewust moeten zijn van het bestaan van beroepsgebonden allergische luchtweg- klachten in bepaalde bedrijfstakken.
Verder wil de commissie erop wijzen dat binnen de arbozorg ook nog andere middelen beschikbaar zijn die een bijdrage kunnen leveren of die als randvoor- waarde nodig zijn ­ al dan niet in combinatie met periodieke screening. Deze middelen en de volgorde van uitvoering zijn vastgelegd in de arbeidshygiënisti- sche strategie, met als hoogste prioriteit het wegnemen of reduceren van de bron- nen die de problemen veroorzaken. Als tweede en derde stap worden in de strategie technische maatregelen, zoals ruimtelijke scheiding tussen mens en bron of het installeren van afzuigingsystemen, en collectieve organisatorische en/ of procedurele maatregelen voorgesteld. Als laatste mogelijkheid zijn er de per- soonlijke beschermingsmaatregelen, zoals het dragen van maskers. 9.6 Conclusie
De commissie vindt het periodiek screenen op allergische sensibilisatie een zin- vol uitgangspunt, onder de voorwaarde dat blootsgestelde werknemers goed wor- den geïnformeerd over de mogelijke consequenties bij een positieve uitslag. De commissie plaatst wel enkele kanttekeningen bij de uitvoering, omdat voor een goede uitvoering een aantal criteria gelden, waaraan niet altijd aan wordt voldaan. Eén daarvan is de beperkte beschikbaarheid van betrouwbare immunologische tests. In de praktijk zal dat betekenen dat, zolang deze tests niet beschikbaar zijn, de screening zich moet richten op de vroegdiagnostiek van de Periodieke screening 115

door de allergie veroorzaakte klachten en afwijkingen. Een ander is dat er voor de Nederlandse situatie geen gegevens zijn over de kosteneffectiviteit. De commissie leidt uit voorgaande af dat het de moeite waard is om perio- dieke screening te overwegen als aanvulling op al bestaande beheersingsmaatre- gelen. Op dit moment kan echter het beste per situatie worden beoordeeld of de uitvoering van een periodieke screening op allergische sensibilisatie een kans van welslagen heeft. De screening zou kunnen worden ingepast in het al bestaande en wettelijk gereguleerde periodiek arbeidsgezondheidskundig onder- zoek.
Het blijft verder van belang om oog te houden voor andere preventiemidde- len die de overheid en het bedrijfsleven ter beschikking staan om de risico's op gezondheidsschade op de werkplek te beheersen.

116 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Hoofdstuk 10

Beantwoording van de gestelde
vragen en aanbevelingen

In dit hoofdstuk worden de belangrijkste conclusies op een rij gezet en de vragen zoals de minister die heeft gesteld puntsgewijs beantwoord. Het hoofdstuk sluit af met aanbevelingen voor onderzoek.

10.1 Welke werkwijze en methode voor het afleiden van een norm voor ingeademde allergene stoffen kan het beste worden gebruikt bij het voorkomen of beheersen van risico's op het ontstaan van allergie bij werknemers die beroepsmatig blootstaan? Sensibilisatie is de beste basis voor het afleiden van advieswaarden Wat betreft het voorkómen van allergische luchtwegaandoeningen vindt de com- missie de gegevens over allergische sensibilisatie het beste uitgangspunt voor het afleiden van die advieswaarden. De reden daarvoor ­ en dat de commissie de luchtwegklachten minder relevant vindt ­ is dat het optreden van sensibilisatie door blootstelling aan een allergeen een cruciaal moment en een noodzakelijke voorwaarde is voor het ontstaan van allergische luchtwegklachten. Vanuit gezondheidskundig oogpunt zullen dus geen allergische klachten ontstaan als iemand niet is gesensibiliseerd. Dit argument, samen met het gegeven dat de commissie ervan uitgaat dat bij voortdurende blootstelling nagenoeg iedereen die gesensibiliseerd is voor een allergeen, luchtwegklachten zou kunnen ontwikke- len, is doorslaggevend voor deze aanbeveling. Beantwoording van de gestelde vragen en aanbevelingen 117

Een gezondheidskundige advieswaarde

Een gezondheidskundige advieswaarde geeft aan bij welk concentratieniveau in de lucht, ook wel aangeduid als de drempelwaarde, de kans op optreden van een schadelijk effect op de gezondheid naar redelijke verwachting nul is. Op grond van de huidige wetenschappelijk kennis en inzichten kan worden aangenomen dat zo'n drempelwaarde voor allergenen bestaat. Dit betekent dat in principe dezelfde werkwijze en afleidingsmethoden kunnen worden gebruikt als voor alle andere niet-kankerverwekkende stoffen. Dat wil zeggen dat in de eerste plaats beoordeeld moet worden of een gezondheidskundige advieswaarde kan worden afgeleid, bijvoorbeeld met de gangbare no-observed-adverse-effect-level- methode of met de benchmark-dosismethode en daarmee vergelijkbare statische modellen voor humane gegevens.
Op basis van dezelfde werkingsmechanismen concludeert de commissie daarnaast dat een mogelijke drempelwaarde erg laag kan liggen; zo laag dat zij zich kan voorstellen dat die met de huidige stand der techniek in de meeste gevallen niet waargenomen kan worden. Om een indruk te krijgen op welk con- centratieniveau deze drempelwaarden zijn te verwachten heeft de commissie een aantal blootstellings- en responsgegevens afkomstig van observationeel en dier- experimenteel onderzoek nader bestudeerd en geëvalueerd. Daarbij constateert zij dat gezien de grote verscheidenheid aan allergenen die op de werkplek voor- komen er relatief weinig degelijke gegevens zijn gepubliceerd. De gegevens die er wel zijn geven een wisselend beeld. Zo is voor (tarwe)meelstof geen drempel waargenomen, ondanks de grote hoeveelheid gegevens die zijn verzameld, en lijkt voor oplosbare platinazouten wel een drempel waarneembaar. Gezien de gezondheidsproblemen die werknemers ondervinden door bloot- stelling aan allergenen baart het de commissie zorgen dat voor een deel van de allergenen geen gezondheidskundige advieswaarde kan worden afgeleid, omdat geen drempel is waargenomen, terwijl er wel voldoende gegevens zijn verzameld in het wat hogere blootstellingsgebied. Er zou dan belangrijke informatie onge- bruikt blijven.
Referentiewaarden bieden uitkomst als alternatieve benadering Daarom is zij nagegaan of voor deze groep allergenen een alternatieve benade- ring kan worden gevolgd. Zo'n alternatief is ervan uit te gaan dat praktisch gezien er geen drempelwaarde bestaat. In dat geval kan een bestaande methode, gebruikt voor een bepaalde groep kankerverwekkende stoffen, uitkomst bieden (lineaire extrapolatie of benchmark-dosismethode). Deze benadering heeft als 118 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

uitkomst referentiewaarden die de grondslag kunnen vormen voor een grens- waarde. De referentiewaarde is een concentratieniveau die overeenkomt met een vooraf bepaalde en aanvaarde extra kans op het optreden van sensibilisatie. De commissie stelt daarbij voor de te aanvaarden extra kans in relatie te zetten met de achtergrondprevalentie. Omdat verder bij de beslissing over te aanvaarden extra kansen ook beleidsmatige en maatschappelijke overwegingen een rol spe- len, onthoudt de commissie zich van een uitspraak over de hoogte ervan. De commissie benadrukt dat een norm op basis van referentiewaarden niet voorkómt dat er mensen zijn die door blootstelling aan allergenen op de werk- plek toch gesensibiliseerd raken en luchtwegaandoeningen ontwikkelen. Er wordt namelijk gerekend met een aanvaard risico, waarbij het aantal gevallen wordt beperkt, maar niet tot nul wordt teruggebracht. Het is altijd mogelijk dat een werknemer alsnog gesensibiliseerd raakt en een allergische luchtwegaandoe- ning zal ontwikkelen.
De bijdrage van persoonlijke en omgevingsfactoren op het ontstaan van allergie
Een noodzakelijke voorwaarde voor het optreden van specifieke sensibilisatie en het ontstaan van allergische luchtwegaandoeningen is de blootstelling aan het inhalatie-allergeen. Maar er zijn nog andere factoren die de kans op sensibilisatie door blootstelling kunnen verhogen of verkleinen. Het gaat om persoonlijke fac- toren, zoals genetisch predispositie, en om omgevingsfactoren, zoals de bloot- stellingsomstandigheden en gemengde blootstellingen. Hoewel enkele van die persoonlijke kenmerken en omgevingsfactoren redelijk goed in kaart zijn gebracht, is onduidelijk in welke mate zij het ontstaan van een allergie kunnen beïnvloeden. Daar is nog onvoldoende onderzoek naar gedaan. Dat laat onverlet dat het benoemen van deze extra risicofactoren niet alleen belangrijk is om de advieswaarden goed te kunnen schatten, maar ook om een goed inzicht te krijgen in het bestaan van risicofactoren. Met deze factoren kan dan rekening worden gehouden bij het verbeteren van de werkomstandigheden. Beoordelen van het kritische schadelijke gezondheidseffect Dit advies is volledig gericht op luchtwegallergie. Dat neemt niet weg dat het inademen van een allergeen ook nog andere schadelijke gevolgen voor de gezondheid kan hebben. Te denken valt bijvoorbeeld aan irritatie, kanker of neu- rotoxiciteit. Normaal worden bij de risico-evaluatie alle mogelijke schadelijke effecten in kaart gebracht, dus ook dergelijke effecten. Van geval tot geval zal Beantwoording van de gestelde vragen en aanbevelingen 119

blijken welk effect als kritisch moet worden beschouwd. De bedoeling is dan een advieswaarde af te leiden voor dat kritisch effect, waarmee ook wordt voorko- men dat andere schadelijke effecten kunnen optreden. Het kan dus zijn dat gege- vens van andere effecten dan allergische sensibilisatie een betere basis vormen voor een advieswaarde.
10.2 Als inademing van allergenen, ongeacht de hoogte van de blootstel- ling, het risico met zich meebrengt dat werknemers gesensibiliseerd kunnen raken of allergisch kunnen worden, is het dan zinvol en effectief de ziekte of de voorlopers ervan vroegtijdig op te sporen door een periodieke screening, om zo erger te voorkomen? In de praktijk moet er rekening mee worden gehouden dat een werknemer bij blootstelling aan een allergeen gesensibiliseerd kan raken en zelfs bij voortdu- rende blootstelling allergische luchtwegklachten kan ontwikkelen. Eén van de andere maatregelen ­ naast de grenswaarde ­ die aan het bedrijfsleven geadvi- seerd kan worden is het vroegtijdig opsporen van werknemers die door blootstel- ling aan een allergeen gesensibiliseerd zijn, en wel door middel van periodieke screening.
Gezien het ziekteverloop bij voortdurende blootstelling en het feit dat in sommige beroepsgroepen veel luchtwegaandoeningen voorkomen als gevolg van blootstelling aan allergenen vindt de commissie het periodiek screenen op aller- gische sensibilisatie een zinvol uitgangspunt, onder de voorwaarde dat werkne- mers goed worden geïnformeerd over de mogelijke consequenties bij een positieve uitslag.
De commissie plaatst wel enkele kanttekeningen bij de uitvoering. Voor een goede uitvoering zijn namelijk criteria opgesteld, waaraan voldaan moet worden. Eén van die criteria is dat er accurate en betrouwbare tests beschikbaar moeten zijn, waarmee allergische sensibilisatie voor een bepaald allergeen kan worden aangetoond. Voor een groep veelbesproken allergenen, zoals die voorkomen in latex, meelstof, schimmel alfa-amylase en in de urine van ratten en muizen zijn die beschikbaar. Voor andere allergenen moeten die nog ontwikkeld worden. Het gaat dan onder andere om allergenen die een niet IgE-gemedieerde immuunres- pons opwekken. In dat geval kan, zolang er geen immunologische tests zijn, de screening zich richten op de vroegdiagnostiek van de door de allergie veroor- zaakte klachten en afwijkingen.
Een ander criterium is dat wordt nagegaan of de investering van een perio- dieke screening aanvaarbaar is. Uit het feit dat in sommige beroepsgroepen aller- gische sensibilisatie en luchtwegklachten in een substantieel deel van de 120 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

werknemers voorkomen valt af te leiden dat er veel gezondheidswinst kan wor- den behaald, die opwegen tegen de kosten die ontstaan door invoering van zo'n screening. Er is echter geen gedegen onderzoek gedaan naar de kosteneffectivi- teit voor deze situaties, waardoor de commissie niet kan aangeven of op dit moment een periodieke screening op allergische sensibilisatie daadwerkelijk kosteneffectief is.
De commissie vindt het kortom de moeite waard om periodieke screening te overwegen als aanvulling op al bestaande beheersingsmaatregelen. De screening zou kunnen worden ingepast in het al bestaande en wettelijk gereguleerde perio- diek arbeidsgezondheidskundig onderzoek. Er zal echter per situatie moeten worden beoordeeld of periodieke screening op allergische sensibilisatie doelma- tig genoeg is en wat eventueel nog nodig is om aan de belangrijkste criteria te kunnen voldoen.
10.3 Beantwoording vragen van de minister
Antwoorden op de vragen van de minister zijn verspreid in de eerdere hoofdstuk- ken al gegeven. Voor de goede orde zijn hieronder de oorspronkelijke vragen weergegeven met de antwoorden van de commissie. Wat is de gemiddelde ernst en prognose van sensibilisatie en van aandoeningen (met name beroepsastma) die door allergenen worden veroorzaakt? Allergische sensibilisatie is op zich geen gezondheidsklacht. Maar als sensibili- satie is opgetreden zal dat bij voortdurende blootstelling leiden tot ernstige en onomkeerbare gezondheidsproblemen, zoals allergische rhinitis en beroepsas- tma. Dit kan leiden tot permanente veranderingen in de luchtwegen, waarvan de klachten in sommige gevallen blijven voortbestaan na het stopzetten van de blootstelling.
Is er een kritisch effect waarop een beheersingssystematiek gebaseerd zou moe- ten zijn en kunt u dit beargumenteren?
Vanuit gezondheidskundig oogpunt kan de beheersingssystematiek het beste gericht zijn op het voorkomen van allergische sensibilisatie. De argumenten daarvoor zijn dat sensibilisatie een cruciale biologische rol speelt en een noodza- kelijke voorwaarde is bij het ontstaan van allergische klachten, en dat de com- missie veronderstelt dat bij voortdurende blootstelling nagenoeg iedereen, die gesensibiliseerd is voor een bepaald allergeen, klachten zou kunnen ontwikkelen. Beantwoording van de gestelde vragen en aanbevelingen 121

Welke systematieken van normering zijn mogelijk voor het voorkomen of beheer- sen van overgevoeligheid en allergische aandoeningen door werkgerelateerde blootstellingen aan allergenen? Wat zijn de voor- en nadelen van deze systema- tieken en hoe verhouden deze zich ten opzichte van elkaar? Welke ervaringen, ontwikkelingen en richtlijnen zijn er op dit gebied in het buitenland? Wat betreft de arbeidssituatie kunnen normen of grenswaarden voor allergenen worden vastgesteld op grond van gezondheidskundige advieswaarden of referen- tiewaarden op allergische sensibilisatie. Daarvoor bestaan werkwijzen en aflei- dingsmethoden die al uitvoerig worden toegepast voor werkgerelateerde blootstelling aan stoffen.
Het belangrijkste verschil tussen een gezondheidskundige advieswaarde en een referentiewaarde is dat in het eerste geval een concentratieniveau kan wor- den afgeleid, waaronder geen noemenswaardige nadelige gezondheidseffecten zijn te verwachten. In het tweede geval kan niet zo'n concentratieniveau worden afgeleid, omdat zelfs bij de laagste blootstelling nog effecten kunnen optreden. In die gevallen wordt een grenswaarde gebaseerd op aanvaarde extra kansen op allergische sensibilisatie.
Voor zover bekend is in het buitenland geen grondige evaluatie uitgevoerd naar de beste systematiek van normering voor allergenen. In de regel worden grenswaarden afgeleid volgens een methodiek, die vergelijkbaar is met de methodiek voor gezondheidskundige advieswaarden. Daarbij wordt dan vermeld dat de grenswaarde mogelijk onvoldoende bescherming biedt. Het SCOEL van de Europese Unie houdt voor sensibiliserende stoffen ook de mogelijkheid open dat grenswaarden worden gebaseerd op referentiewaarden. In het Verenigd Koninkrijk wordt het beheersen van allergische sensibilisatie en luchtwegaan- doeningen gebaseerd op wat technisch haalbaar is, het ALARA-principe (As Low As Reasonably Achievable), en staan gezondheidskundige overwegingen op de tweede plaats.
Naast normering hanteren veel Europese landen een sensibilisatienotatie als waarschuwing dat een bepaalde stof kan sensibiliseren en dat werkgevers en werknemers maatregelen moeten nemen om allergische sensibilisatie te voorko- men.
Welke systematiek adviseert u, gegeven de uitgangspunten van het Nederlandse en internationale stoffenbeleid?
122 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

In de eerste plaats dient beoordeeld te worden of normeringen voor allergenen kunnen worden gebaseerd op gezondheidskundige advieswaarden. Deze kunnen volgens de daarvoor gangbare werkwijze en methoden worden afgeleid. Voor allergenen, waarvoor met de huidige stand der techniek geen gezond- heidskundige advieswaarde kan worden afgeleid stelt de commissie voor refe- rentiewaarden af te leiden.
Als ook daarvoor onvoldoende gegevens beschikbaar zijn, dan zal aanvul- lend onderzoek gedaan moeten worden om alsnog aan de benodigde gegevens te komen. Bij gebrek aan beter zouden normeringen tijdelijk kunnen worden geba- seerd op allergische luchtwegklachten, maar de commissie benadrukt dat dit van- uit gezondheidskundig oogpunt niet de ideale situatie is. Ervan uitgaande dat in ieder geval bij sommige allergene stoffen (zoals bij meel- stof) geen gezondheidskundige veilige waarde te bepalen zal zijn, is het mogelijk en zinvol om aanvullend voorschriften voor periodieke screening van de risico- groep op relevantie gezondheidsparameters op te stellen? Zo ja, in welke geval- len? Welke vorm moet de periodieke screening dan krijgen en hoe (kosten)effectief zal deze zijn?
De commissie vindt het periodiek screenen op allergische sensibilisatie een zin- vol uitgangspunt. In sommige beroepsgroepen komen allergische sensibilisatie en allergische luchtwegklachten namelijk in een substantieel deel van de werkne- mers voor. In die beroepsgroepen valt dus veel gezondheidswinst te behalen. De voorwaarde is wel dat blootgestelde werknemers goed worden geïnformeerd over de mogelijke consequenties bij een positieve uitslag. De commissie plaatst echter wel enkele kanttekeningen bij de uitvoering ervan. Om een succesvolle uitvoering te garanderen zijn namelijk een aantal cri- teria opgesteld. Eén van die criteria stelt dat betrouwbare immunologische tests beschikbaar moeten zijn. Voor enkele allergenen zoals voor meelstof, latex en allergenen in urine van proefdieren bestaan dergelijke tests wel, maar voor de overige allergenen moeten die nog ontwikkeld worden. Zolang die tests nog niet beschikbaar zijn, zou de screening nog gericht kunnen zijn op de vroegdiagnos- tiek van de door de allergie veroorzaakte klachten en afwijkingen, maar dit is vanuit gezondheidskundig oogpunt een minder ideale situatie. Een ander crite- rium is dat inzichtelijk wordt gemaakt wat de effecten van periodieke screening zijn op de gezondheid tegen welke kosten en opbrengsten. In Nederland is dat voor blootstelling aan allergenen op de werkplek nog niet uitgezocht. Het is dus onduidelijk hoe kosteneffectief een periodieke screening is. Beantwoording van de gestelde vragen en aanbevelingen 123

De commissie vindt het kortom de moeite waard om periodieke screening te overwegen als aanvulling op al bestaande beheersingsmaatregelen. De screening zou kunnen worden ingepast in het al bestaande en wettelijk gereguleerde perio- diek arbeidsgezondheidskundig onderzoek. Er zal echter per situatie moeten worden beoordeeld of periodieke screening op allergische sensibilisatie doelma- tig genoeg is en wat eventueel nog nodig is om aan de belangrijkste criteria te kunnen voldoen.
10.4 Aanbevelingen voor onderzoek
De commissie heeft geconstateerd dat op het gebied van beroepsmatige bloot- stelling en het optreden van specifieke sensibilisatie en allergische luchtweg- klachten relatief weinig degelijke gegevens voorhanden zijn. Voor slechts enkele allergenen kunnen op dit moment betrouwbare gezondheidskundige advieswaar- den of referentiewaarden worden afgeleid. Dit baart de commissie zorgen, omdat het probleem van allergie op de werkplek in sommige beroepsgroepen groot is, en het beheersen van risico's van blootstelling door middel van alleen grenswaar- den op dit moment voor veel allergenen niet goed mogelijk is. Nader onderzoek op verschillende vlakken is daarom nodig. Er moet vooral een hoge prioriteit worden gegeven aan het vergaren van blootstellings- en res- ponsgegevens in met name het lagere blootstellinggebied. Onlosmakelijk daar- van is het ontwikkelen van gestandaardiseerde en valide blootstellingsmethodieken en immunologische tests, die bruikbaar zijn voor de bedrijfsgezondheidszorg. Dit laatste kan niet zonder het in kaart brengen van de immunologische werkingsmechanismen voor met name allergenen met een laag molecuulgewicht.
Ten slotte is informatie nodig, die inzicht verschaft in effecten en doelmatig- heid in termen van gezondheidswinst bij de invoering van periodieke screening.

124 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Literatuur


1 Ahern DJ, Robinson DS. Regulatory T cells as a target for induction of immune tolerance in allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5(6): 531-536.
2 Alexopoulos EC, Burdorf A. Prognostic factors for respiratory sickness absence and return to work among blue collar workers and office personnel. Occup Environ Med 2001; 58(4): 246-252.
3 Allmers H, Brehler R, Chen Z, Raulf-Heimsoth M, Fels H, Baur X. Reduction of latex aeroallergens and latex-specific IgE antibodies in sensitized workers after removal of powdered natural rubber latex gloves in a hospital. J Allergy Clin Immunol 1998; 102(5): 841-846.
4 Allmers H, Schmengler J, Skudlik C. Primary prevention of natural rubber latex allergy in the German health care system through education and intervention. J Allergy Clin Immunol 2002; 110(2): 318-323.

5 Ameille J, Descatha A. Outcome of occupational asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5(2): 125-128.

6 American Conference of Governmental Industrial Hygienists. TLVs and BEIs. Based on the documentation of the Threshold Limit Values for chemical substances and physical agents, and Biological Exposure Indices. ACGIH, Cincinnati, OH, USA; 2006.
7 Andersson E, Toren K. Consequences of reported occupational asthma . Eur Respir J 2001; 18 Suppl. 33: 509s.

8 Arbejdstilsynet. At-Vejledning stoffer og materialer - C.0.1. Graensevaerdier for stoffer og materialer. ArbejdstilsynetCopenhagen, Denmark; 2005.
9 Arbetsmiljöverkets författningssamling. Hygieniska gränsvärden och atgärder mot luftföroreningar. Arbetsmiljöverket, Stockholm, Sweden, Report no. AFS 2005:17; 2005. Literatuur 125


10 Archambault S, Malo JL, Infante-Rivard C, Ghezzo H, Gautrin D. Incidence of sensitization, symptoms, and probable occupational rhinoconjunctivitis and asthma in apprentices starting exposure to latex. J Allergy Clin Immunol 2001; 107(5): 921-923.
11 Arts J, de KM, Bloksma N, Kuper C. Respiratory allergy to trimellitic anhydride in rats: concentration-response relationships during elicitation. Inhal Toxicol 2004; 16(5): 259-269.
12 Arts JH, Frieke KC. Approaches to induce and elicit respiratory allergy: impact of route and intensity of exposure. Toxicol Lett 2003; 140-141: 213-222.
13 Arts JH, Kuper CF. Animal models to test respiratory allergy of low molecular weight chemicals: a guidance. Methods 2007; 41(1): 61-71.

14 Arts JH, Kuper CF, Spoor SM, Bloksma N. Airway morphology and function of rats following dermal sensitization and respiratory challenge with low molecular weight chemicals. Toxicol Appl Pharmacol 1998; 152(1): 66-76.

15 Arts JHD, Mommers C, de Heer C. Dose-response relationships and threshold levels in skin and respiratory allergy. Crit Rev Toxicol 2006; 36: 219-251.
16 Baars AJ, Pelgrom SMGJ, Hoeymans FHMG, Van Raaij MTM. Gezondheidseffecten en ziektelast door blootstelling aan stoffen op de werkplek - een verkennend onderzoek. RijksInstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven, RIVM rapport 320100001/2005 ; 2005.
17 Bach JF. Six questions about the hygiene hypothesis. Cell Immunol 2005; 233(2): 158-161.
18 Balmes J, Becklake M, Blanc P, Henneberger P, Kreiss K, Mapp C e.a. American Thoracic Society Statement: Occupational contribution to the burden of airway disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167(5): 787-797.

19 Bardana EJ, Jr. 8. Occupational asthma and allergies. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2 Suppl): S530-S539.

20 Barker RD, van Tongeren MJ, Harris JM, Gardiner K, Venables KM, Newman Taylor AJ. Risk factors for sensitisation and respiratory symptoms among workers exposed to acid anhydrides: a cohort study. Occup Environ Med 1998; 55(10): 684-691.
21 Baur X. I are we closer to developing threshold limit values for allergens in the workplace? Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90(5 Suppl 2): 11-18.
22 Baur X, Chen Z, Liebers V. Exposure-response relationships of occupational inhalative allergens. Clin Exp Allergy 1998; 28(5): 537-544.

23 Beach J, Rowe BH, Crumlev E, Hooton N, Russell, K. e.a. Diagnosis and management of work- related asthma. Evidence Report/Technology Assessment No. 129 (prepared by the University of Alberta Evidence-based Practice Center, under Contract No. 290-02-0023). AHRQ Publication No. 06-E003-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, November; 2005.
24 Beach JR. Immunologic versus toxicologic mechanisms in airway responses. Occup Med 2000; 15(2): 455-470.

25 Bernstein DI. Allergic reactions to workplace allergens. JAMA 1997; 278(22): 1907-1913.
26 Bernstein DI. Occupational asthma caused by exposure to low-molecular-weight chemicals. Immunol Allergy Clin North Am 2003; 23(2): 221-34, vi. 126 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


27 Bernstein DI, Ott MG, Woolhiser M, Lummus Z, Graham C. Evaluation of antibody binding to diisocyanate protein conjugates in a general population. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97(3): 357-364.

28 Blanc PD, Toren K. How much adult asthma can be attributed to occupational factors? Am J Med 1999; 107(6): 580-587.

29 Blanc PD, Trupin L, Eisner M, Earnest G, Katz PP, Israel L e.a. The work impact of asthma and rhinitis: findings from a population-based survey. J Clin Epidemiol 2001; 54(6): 610-618.
30 Bloomfield SF, Stanwell-Smith R, Crevel RW, Pickup J. Too clean, or not too clean: the hygiene hypothesis and home hygiene. Clin Exp Allergy 2006; 36(4): 402-425.
31 Bogdanovic J, Wouters IM, Sander I, Zahradnik E, Joanne HR, Rodrigo MJ e.a. Airborne exposure to wheat allergens: optimised elution for airborne dust samples. J Environ Monit 2006; 8(10): 1043- 1048.

32 Boot C. Sick leave in asthma and COPD; the role of the disease, adaptation, work, psychosocial factors and knowledge . Radboud University Nijmegen, Nijmegen, the Netherlands: 2004.

33 Botham PA, Rattray NJ, Woodcock DR, Walsh ST, Hext PM. The induction of respiratory allergy in guinea-pigs following intradermal injection of trimellitic anhydride: a comparison with the response to 2,4-dinitrochlorobenzene. Toxicol Lett 1989; 47(1): 25-39.
34 Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108(5 Suppl): S147-S334.

35 Boyd R, Cowie H, Hurley F, Ayres J. The true cost of occupational asthma in Great Britain. Health & Safety Executive, Suffolk, the UK, Research Report 474; 2006.
36 Brant A, Nightingale S, Berriman J, Sharp C, Welch J, Newman Taylor AJ e.a. Supermarket baker's asthma: how accurate is routine health surveillance? Occup Environ Med 2005; 62(6): 395-399.
37 Brant A, Zekveld C, Welch J, Jones M, Taylor AN, Cullinan P. The prognosis of occupational asthma due to detergent enzymes: clinical, immunological and employment outcomes. Clin Exp Allergy 2006; 36(4): 483-488.

38 Brisman J, Nieuwenhuijsen MJ, Venables KM, Putcha V, Gordon S, Taylor AJ. Exposure-response relations for work related respiratory symptoms and sensitisation in a cohort exposed to alpha- amylase. Occup Environ Med 2004; 61(6): 551-553.
39 Bufe A. The biological function of allergens: relevant for the induction of allergic diseases? Int Arch Allergy Immunol 1998; 117(4): 215-219.

40 Burney P, Malmberg E, Chinn S, Jarvis D, Luczynska C, Lai E. The distribution of total and specific serum IgE in the European Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1997; 99(3): 314-322.

41 Bush RK, Stave GM. Laboratory animal allergy: an update. ILAR J 2003; 44(1): 28-51.
42 Busse WW, Gern JE, Dick EC. The role of respiratory viruses in asthma. Ciba Found Symp 1997; 206: 208-213.
Literatuur 127


43 Campo P, Wisnewski AV, Lummus Z, Cartier A, Malo JL, Boulet LP e.a. Diisocyanate conjugate and immunoassay characteristics influence detection of specific antibodies in HDI-exposed workers. Clin Exp Allergy 2007; 37(7): 1095-1102.

44 Casale TB, Amin BV. Allergic rhinitis/asthma interrelationships. Clin Rev Allergy Immunol 2001; 21(1): 27-49.

45 Centrum Volksgezondheid Toekomstverkenningen van het RIVM. Nationaal Kompas Volksgezondheid. www.nationaalkompas.nl, RIVM, Bilthoven, versie 3.7, 14 september 2006
46 Chan-Yeung M. Occupational asthma. Environ Health Perspect 1995; 103 Suppl 6: 249-252.
47 Chan-Yeung M, Malo JL. Natural history of occupational asthma. In: Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, editors. Asthma in the workplace. Marcel Dekker, Inc, New York; 1993: 299- 322.

48 Chan-Yeung M, Malo JL. Aetiological agents in occupational asthma. Eur Respir J 1994; 7(2): 346- 371.

49 Cote J, Kennedy S, Chan-Yeung M. Outcome of patients with cedar asthma with continuous exposure. Am Rev Respir Dis 1990; 141(2): 373-376.
50 Crevel RW, Briggs D, Hefle SL, Knulst AC, Taylor SL. Hazard characterisation in food allergen risk assessment: the application of statistical approaches and the use of clinical data. Food Chem Toxicol 2007; 45(5): 691-701.

51 Cullinan P, Brown R, Field A, Hourihane J, Jones M, Kekwick R e.a. Latex allergy. A position paper of the British Society of Allergy and Clinical Immunology. Clin Exp Allergy 2003; 33(11): 1484- 1499.

52 Cullinan P, Cook A, Gordon S, Nieuwenhuijsen MJ, Tee RD, Venables KM e.a. Allergen exposure, atopy and smoking as determinants of allergy to rats in a cohort of laboratory employees. Eur Respir J 1999; 13(5): 1139-1143.

53 Cullinan P, Harris JM, Newman Taylor AJ, Hole AM, Jones M, Barnes F e.a. An outbreak of asthma in a modern detergent factory. Lancet 2000; 356(9245): 1899-1900.
54 Cullinan P, Lowson D, Nieuwenhuijsen MJ, Sandiford C, Tee RD, Venables KM e.a. Work related symptoms, sensitisation, and estimated exposure in workers not previously exposed to flour. Occup Environ Med 1994; 51(9): 579-583.

55 Cullinan P, Newman Taylor A. Asthma: environmental and occupational factors. British Medical Bulletin 2003; 68: 227-242.

56 Cullinan P, Tarlo S, Nemery B. The prevention of occupational asthma. Eur Respir J 2003; 22(5): 853-860.

57 Custovic A, Murray C, Simpson A. Allergy and infection: understanding their relationship. Allergy 2005; 60 Suppl 79: 10-13.

58 De Jong WH, Van Och FM, Hartog Jager CF, Spiekstra SW, Slob W, Vandebriel RJ e.a. Ranking of allergenic potency of rubber chemicals in a modified local lymph node assay. Toxicol Sci 2002; 66(2): 226-232.
128 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


59 de Kort W, van Dijk F. Preventive effectiveness of pre-employment medical assessments. Occup Environ Med 1997; 54(1): 1-6.

60 De Meer G., Postma DS, Heederik D. Bronchial responsiveness to adenosine-5'-monophosphate and methacholine as predictors for nasal symptoms due to newly introduced allergens. A follow-up study among laboratory animal workers and bakery apprentices. Clin Exp Allergy 2003; 33(6): 789-794.
61 De Zotti R, Bovenzi M. Prospective study of work related respiratory symptoms in trainee bakers. Occup Environ Med 2000; 57(1): 58-61.

62 Dearman RJ, Betts CJ, Humphreys N, Flanagan BF, Gilmour NJ, Basketter DA e.a. Chemical allergy: considerations for the practical application of cytokine profiling. Toxicol Sci 2003; 71(2): 137-145.
63 Deutsche Forschungsgemeinschaft. List of MAK and BAT values 2006. Commission for the Investigation of Health Hazards of Chemical Compounds in the Work Area. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, Report no. 42.; 2006: 40.
64 Diamant Z, Tarasevych S, Chandoesing P, van Wijk RG, de Groot H. [Allergic rhinitis and asthma: pathophysiological relationship and implications for treatment]. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150(2): 77-82.

65 Drake-Lee A, Ruckley R, Parker A. Occupational rhinitis: a poorly diagnosed condition. J Laryngol Otol 2002; 116(8): 580-585.

66 Driscoll T, Nelson DI, Steenland K, Leigh J, Concha-Barrientos M, Fingerhut M e.a. The global burden of non-malignant respiratory disease due to occupational airborne exposures. Am J Ind Med 2005; 48(6): 432-445.

67 Droste J, Myny K, Van Sprundel M, Kusters E, Bulat P, Braeckman L e.a. Allergic sensitization, symptoms, and lung function among bakery workers as compared with a nonexposed work population. J Occup Environ Med 2003; 45(6): 648-655.
68 Droste J, Vermeire P, Van Sprundel M, Bulat P, Braeckman L, Myny K e.a. Occupational exposure among bakery workers: impact on the occurrence of work-related symptoms as compared with allergic characteristics. J Occup Environ Med 2005; 47(5): 458-465.
69 Ebo DG, Stevens WJ. IGE-mediated natural rubber latex allergy: an update. Acta Clin Belg 2002; 57(2): 58-70.

70 Eisner MD, Yelin EH, Trupin L, Blanc PD. The influence of chronic respiratory conditions on health status and work disability. Am J Public Health 2002; 92(9): 1506-1513.
71 European Union. The MOCALEX project: Measurement of occupational allergen exposure. EU, Research on Environment and Health. Results from projects funded by the Fifth Framework Programme.; 2002.

72 Europese Commissie: Directoraat-generaal Werkgelegenheid Industriële Betrekkingen en Sociale Zaken. Methodologie voor het afleiden van grenswaarden voor beroepsmatige blootstelling: basisdocumentatie. Luxemburg: bureau voor officiële publicaties der Europese Gemeenschappen, Verslag EUR 19253 NL; 1999.

73 Fink JN, Ortega HG, Reynolds HY, Cormier YF, Fan LL, Franks TJ e.a. Needs and opportunities for research in hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(7): 792-798. Literatuur 129


74 Foley SC, Prefontaine D, D'Antoni M, Hamid Q. Images in allergy and immunology: regulatory T cells in allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2007; 120(2): 482-486.
75 Gautrin D, Ghezzo H, Infante-Rivard C, Malo JL. Incidence and determinants of IgE-mediated sensitization in apprentices. A prospective study. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(4 Pt 1): 1222-1228.

76 Gautrin D, Ghezzo H, Infante-Rivard C, Malo JL. Natural history of sensitization, symptoms and occupational diseases in apprentices exposed to laboratory animals. Eur Respir J 2001; 17(5): 904- 908.

77 Gautrin D, Ghezzo H, Infante-Rivard C, Malo JL. Host determinants for the development of allergy in apprentices exposed to laboratory animals. Eur Respir J 2002; 19(1): 96-103.
78 Gautrin D, Infante-Rivard C, Ghezzo H, Malo JL. Incidence and host determinants of probable occupational asthma in apprentices exposed to laboratory animals. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163(4): 899-904.

79 Gendo K, Larson EB. Evidence-based diagnostic strategies for evaluating suspected allergic rhinitis. Ann Intern Med 2004; 140(4): 278-289.

80 Gern JE, Busse WW. The effects of rhinovirus infections on allergic airway responses. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152(4 Pt 2): S40-S45.

81 Gern JE, Busse WW. Association of rhinovirus infections with asthma. Clin Microbiol Rev 1999; 12(1): 9-18.

82 Gerth vW, van Cauwenberge PB, Johansson SG. [Revised terminology for allergies and related conditions]. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146(48): 2289-2293.
83 Gezondheidsraad. Risico, meer dan een getal. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatienr. 1996/03; 1996.

84 Gezondheidsraad. Toxicologische advieswaarden voor blootstelling aan stoffen. Den Haag, Gezondheidsraad; publicatienr. 1996/12; 1996.
85 Gezondheidsraad. Onderzoek gezondheidsrisico's stoffen: een gerichtere benadering. Den Haag, Gezondheidsraad; publicatienr. 2001/24; 2001.
86 Gezondheidsraad. Benchmark dose method: derivation of health-based recommended exposure limits in new perspective. Den Haag, Gezondheidsraad; publicatienr. 2003/06E; 2003.
87 Gezondheidsraad. Kostenutiliteitsanalyse. Den Haag, Gezondheidsraad; publicatienr. A03/01; 2003.
88 Gezondheidsraad. Astma, allergie en omgevingsfactoren. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatienummer 2007/15; 2007.

89 Gezondheidsraad. Maten voor milieugezondheidseffecten. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatienr. 2007/21; 2007.

90 Gezondheidsraad. Voedselallergie. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatienummer 2007/07; 2007.
91 Gezondheidsraad: Commissie WBO. Wet bevolkingsonderzoek: de toetsing van vergunningaanvragen. Rijswijk: Gezondheidsraad, publicatie nr 1996/09; 1996. 130 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


92 Gezondheidsraad: Dutch Expert Committee on Occupational Standards. Platinum and platinum compounds - Health based recommended occupational exposure limit. Den Haag, Gezondheidsraad, in press; 2008.

93 Gezondheidsraad: Dutch Expert Committee on Occupational Standards (DECOS). Calculating cancer risk . Den Haag, Gezondheidsraad, publicatie no. 1995/ 06WGD; 1995.

94 Girard M, Israel-Assayag E, Cormier Y. Pathogenesis of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4(2): 93-98.

95 Godnic-Cvar J. How to confirm occupational asthma. Int Arch Occup Environ Health 1995; 67(2): 79-84.

96 Gordon S. Laboratory animal allergy: a British perspective on a global problem. ILAR J 2001; 42(1): 37-46.

97 Grammer LC, Shaughnessy MA, Hogan MB, Lowenthal M, Yarnold PR, Watkins DM e.a. Study of employees with anhydride-induced respiratory disease after removal from exposure. J Occup Environ Med 1995; 37(7): 820-825.

98 Granum B, Lovik M. The effect of particles on allergic immune responses. Toxicol Sci 2002; 65(1): 7-17.

99 Groenewoud GC, de Jong NW, Burdorf A, de Groot H, van Wyk RG. Prevalence of occupational allergy to Chrysanthemum pollen in greenhouses in the Netherlands. Allergy 2002; 57(9): 835-840.
100 Groenewoud GC, de Jong NW, van Oorschot-van Nes AJ, Vermeulen AM, van Toorenenbergen AW, Mulder PG e.a. Prevalence of occupational allergy to bell pepper pollen in greenhouses in the Netherlands. Clin Exp Allergy 2002; 32(3): 434-440.
101 Groenewoud GCM. Occupational allergy in horticulture. Tijdschrift voor toegepaste Arbowetenschap 2005; 45-47.

102 Guarner F, Bourdet-Sicard R, Brandtzaeg P, Gill HS, McGuirk P, van Eden W e.a. Mechanisms of disease: the hygiene hypothesis revisited. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3(5): 275-284.
103 Health and Safety Executive. EH40/2005 Workplace exposure limits. Containing the list of workplace exposure limits for use with the Control of Substances Hazardous to Health Regulations 2002 (as amended). Health and Safety Executive, the United Kingdom; 2005.
104 Health Council of the Netherlands.Dutch Expert Committee on Occupational Standards. Wheat and other cereal flour dusts. The Hague: Health Council of the Netherlands; publication no. 2004/02OSH; 2004.

105 Heederik D, Tjoe Nij E, De pater N, Le Feber M, Brouwer D. Allergie en astma als gevolg van het werken met enzymen. Arboconvenant, Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid, Den Haag; 2004.

106 Heederik D, Doekes G, Nieuwenhuijsen MJ. Exposure assessment of high molecular weight sensitisers: contribution to occupational epidemiology and disease prevention. Occup Environ Med 1999; 56(11): 735-741.
Literatuur 131


107 Heederik D, Houba R. An exploratory quantitative risk assessment for high molecular weight sensitizers: wheat flour. Ann Occup Hyg 2001; 45(3): 175-185.
108 Heederik D, Meijer E, Doekes G. Beroepsgebonden allergische luchtwegaandoeningen. Literatuurstudie in opdracht van het Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid; 1999.
109 Heederik D, Thorne PS, Doekes G. Health-based occupational exposure limits for high molecular weight sensitizers: how long is the road we must travel? Ann Occup Hyg 2002; 46(5): 439-446.
110 Heederik D, Venables KM, Malmberg P, Hollander A, Karlsson AS, Renstrom A e.a. Exposure- response relationships for work-related sensitization in workers exposed to rat urinary allergens: results from a pooled study. J Allergy Clin Immunol 1999; 103(4): 678-684.
111 Hellgren J, Karlsson G, Toren K. The dilemma of occupational rhinitis: management options. Am J Respir Med 2003; 2(4): 333-341.

112 Hellings P, Hens G. Allergische rhinitis: van muis tot mens. Ned T Allergie 2006; 6(4): 113-119.
113 Hollander A, Gordon S, Renstrom A, Thissen J, Doekes G, Larsson PH e.a. Comparison of methods to assess airborne rat and mouse allergen levels. I. Analysis of air samples. Allergy 1999; 54(2): 142- 149.

114 Hollander A, Heederik D, Doekes G. Respiratory allergy to rats: exposure-response relationships in laboratory animal workers. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155(2): 562-567.
115 Hollander A, Van Run P, Spithoven J, Heederik D, Doekes G. Exposure of laboratory animal workers to airborne rat and mouse urinary allergens. Clin Exp Allergy 1997; 27(6): 617-626.
116 Hoogendoorn E, Feenstra TL, Rutten van-Molken MP. Inventarisatie van het gebruik en de kosten van zorg voor astma en COPD in Nederland. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven, RIVM rapport 260604001/2004; 2004.
117 Houba R. Occupational respiratory allergy in bakery workers. Relationships with wheat and fungal alfa-amylase aeroallergen exposure. . Wageningen: Landbouwuniversiteit Wageningen; 1996.

118 Houba R, Doekes G, Heederik D. Occupational respiratory allergy in bakery workers: a review of the literature. Am J Ind Med 1998; 34(6): 529-546.
119 Houba R, Heederik D, Doekes G. Wheat sensitization and work-related symptoms in the baking industry are preventable. An epidemiologic study. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158(5 Pt 1): 1499-1503.

120 Houba R, Heederik DJ, Doekes G, van Run PE. Exposure-sensitization relationship for alpha- amylase allergens in the baking industry. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154(1): 130-136.
121 Huby RD, Dearman RJ, Kimber I. Why are some proteins allergens? Toxicol Sci 2000; 55(2): 235- 246.

122 International Programme on Chemical Safety. Principles and methods for assessing allergic hypersensitization associated with exposure to chemicals. World Health Organization, Vammala, Finland; Environmental Health Criteria 212; 1999.
123 International Rhinitis Management Working Group. International Consensus Report on the diagnosis and management of rhinitis. Allergy 1994; 49(19 Suppl): 1-34. 132 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


124 Janeway CAJ, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology. The immune system in health and disease. Garland Science Publishing (Taylor & Francis Group), New York and London. 6th Edition; 2005.

125 Jeal H, Draper A, Harris J, Taylor AN, Cullinan P, Jones M. Modified th2 responses at high-dose exposures to allergen: using an occupational model. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174(1): 21-25.
126 Jeal H, Draper A, Jones M, Harris J, Welsh K, Taylor AN e.a. HLA associations with occupational sensitization to rat lipocalin allergens: a model for other animal allergies? J Allergy Clin Immunol 2003; 111(4): 795-799.

127 Jiang H, Chess L. Regulation of immune responses by T cells. N Engl J Med 2006; 354(11): 1166- 1176.

128 Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedman PS, Lanier BQ, Lockey RF e.a. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the nomenclature review committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 832-836.
129 Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T e.a. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56(9): 813-824.

130 Johnsen CR, Sorensen TB, Ingemann LA, Bertelsen SA, Andreasen E, Kofoed GS e.a. Allergy risk in an enzyme producing plant: a retrospective follow up study. Occup Environ Med 1997; 54(9): 671- 675.

131 Jones MG, Floyd A, Nouri-Aria KT, Jacobson MR, Durham SR, Taylor AN e.a. Is occupational asthma to diisocyanates a non-IgE-mediated disease? J Allergy Clin Immunol 2006; 117(3): 663-669.
132 Kapsenberg ML. Chemicals and proteins as allergens and adjuvants. Toxicol Lett 1996; 86(2-3): 79- 83.

133 Karjalainen A, Kurppa K, Martikainen R, Klaukka T, Karjalainen J. Work is related to a substantial portion of adult-onset asthma incidence in the Finnish population. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(4): 565-568.

134 Karjalainen A, Martikainen R, Klaukka T, Saarinen K, Uitti J. Risk of asthma among Finnish patients with occupational rhinitis. Chest 2003; 123(1): 283-288.
135 Karol MH. Survey of industrial workers for antibodies to toluene diisocyanate. J Occup Med 1981; 23(11): 741-747.

136 Karol MH. Concentration-dependent immunologic response to toluene diisocyanate (TDI) following inhalation exposure. Toxicol Appl Pharmacol 1983; 68(2): 229-241.
137 Kerkhof M, Droste JH, de Monchy JG, Schouten JP, Rijcken B. Distribution of total serum IgE and specific IgE to common aeroallergens by sex and age, and their relationship to each other in a random sample of the Dutch general population aged 20-70 years. Dutch ECRHS Group, European Community Respiratory Health Study. Allergy 1996; 51(11): 770-776.
138 Kimber I, Bernstein IL, Karol MH, Robinson MK, Sarlo K, Selgrade MK. Workshop overview. Identification of respiratory allergens. Fundam Appl Toxicol 1996; 33(1): 1-10. Literatuur 133


139 Kimber I, Dearman RJ. Chemical respiratory allergy: role of IgE antibody and relevance of route of exposure. Toxicology 2002; 181-182: 311-315.
140 Kimber I, Kerkvliet NI, Taylor SL, Astwood JD, Sarlo K, Dearman RJ. Toxicology of protein allergenicity: prediction and characterization. Toxicol Sci 1999; 48(2): 157-162.
141 Kirchner DB. The spectrum of allergic disease in the chemical industry. Int Arch Occup Environ Health 2002; 75 Suppl: S107-S112.

142 Kogevinas M, Zock JP, Jarvis D, Kromhout H, Lillienberg L, Plana E e.a. Exposure to substances in the workplace and new-onset asthma: an international prospective population-based study (ECRHS- II). Lancet 2007; 370(9584): 336-341.

143 Kremer A, Van den Heuvel S, Jettinghof K, Van Putten D. WAO-instroom door beroepsgebonden aandoeningen van de huid, longen en luchtwegen. Arboconvenant, Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid, Den Haag; 2002.

144 Kremer B. Quality of life scales in allergic rhinitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4(3): 171- 176.

145 Krop EJ, Stapel SO, De Vrieze H, Van der Zee JS. Immunoglobulin E and G4 antibody responses in occupational airway exposure to bovine and porcine plasma proteins. Int Arch Allergy Immunol 2006; 139(3): 237-244.

146 Labrecque M, Khemici E, Cartier A, Malo JL, Turcot J. Impairment in workers with isocyanate- induced occupational asthma and removed from exposure in the province of Quebec between 1985 and 2002. J Occup Environ Med 2006; 48(10): 1093-1098.
147 Lachowksy F, Lopez M. Occupational allergens. Curr Allergy Asthma Rep 2001; 1: 587-593.
148 LaMontagne AD. Cost effectiveness of surveillance for isocyanate asthma: finding an occupational health policy framework. Occup Environ Med 2005; 62(11): 741-742.
149 Larsen AI, Johnsen CR, Frickmann J, Mikkelsen S. Incidence of respiratory sensitisation and allergy to enzymes among employees in an enzyme producing plant and the relation to exposure and host factors. Occup Environ Med 2007; 64(11): 763-768.
150 Lemiere C. Persistence of bronchial reactivity to occupational agents after removal from exposure and identification of associated factors. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90(5 Suppl 2): 52-55.
151 Levetin E, Van de WP. Environmental contributions to allergic disease. Curr Allergy Asthma Rep 2001; 1(6): 506-514.

152 Levine SP. Critical review of methods for sampling, analysis, and monitoring of vapor-phase toluene diisocyanate. Appl Occup Environ Hyg 2002; 17(12): 878-890.
153 Leynaert B, Soussan D. Monitoring the quality-of-life in allergic disorders. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3(3): 177-183.

154 Lieutier-Colas F, Meyer P, Pons F, Hedelin G, Larsson P, Malmberg P e.a. Prevalence of symptoms, sensitization to rats, and airborne exposure to major rat allergen (Rat n 1) and to endotoxin in rat- exposed workers: a cross-sectional study. Clin Exp Allergy 2002; 32(10): 1424-1429.
155 Lillienberg L, Baur X, Doekes G, Belin L, Raulf-Heimsoth M, Sander I e.a. Comparison of four methods to assess fungal alpha-amylase in flour dust. Ann Occup Hyg 2000; 44(6): 427-433. 134 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


156 Liss GM, Bernstein D, Genesove L, Roos JO, Lim J. Assessment of risk factors for IgE-mediated sensitization to tetrachlorophthalic anhydride. J Allergy Clin Immunol 1993; 92(2): 237-247.
157 Little DC, Dolovich J. Respiratory disease in industry due to B. subtilis enzyme preparations. Can Med Assoc J 1973; 108(9): 1120-1125.

158 Liu AH, Redmond AH. Endotoxin: friend or foe? Allergy Asthma Proc 2001; 22: 337-340.
159 Liu AH. Endotoxin exposure in allergy and asthma: reconciling a paradox. J Allergy Clin Immunol 2002; 109(3): 379-392.

160 Loddenkemper R, Gibson G, Sibille Y. European lung white book. The first comprehensive survey on respiratory health in Europe. European Respiratory Society, European Lung Foundation, the UK; 2003.

161 Lombardo LJ, Balmes JR. Occupational asthma: a review. Environ Health Perspect 2000; 108 Suppl 4: 697-704.

162 MacGlashan D, Jr., Gauvreau G, Schroeder JT. Basophils in airway disease. Curr Allergy Asthma Rep 2002; 2(2): 126-132.

163 Madan I. ABC of work related disorders. Occupational asthma and other respiratory diseases. BMJ 1996; 313(7052): 291-294.

164 Maestrelli P, Fabbri L, Mapp C. Pathophysiology. In: In Bernstein,I.L.; Chan-Yeung,M.; Malo,J-L; Bernstein,D. (eds). Asthma in the workplace, 3rd edition, Taylor&Francis, New York. 2006:
165 Malo JL, Lemiere C, Desjardins A, Cartier A. Prevalence and intensity of rhinoconjunctivitis in subjects with occupational asthma. Eur Respir J 1997; 10(7): 1513-1515.
166 Mapp CE. The role of genetic factors in occupational asthma. Eur Respir J 2003; 22(1): 173-178.
167 Mapp CE. Genetics and the occupational environment. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5(2): 113-118.

168 Mapp CE, Boschetto P, Maestrelli P, Fabbri LM. Occupational asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172(3): 280-305.

169 Meijer E, Grobbee DE, Heederik D. A strategy for health surveillance in laboratory animal workers exposed to high molecular weight allergens. Occup Environ Med 2004; 61(10): 831-837.
170 Meijer E, Heederik D. Gezondheidsbewaking bij werknemers blootgesteld aan hoogmoleculaire allergenen. Tijdschrift voor toegepaste Arbowetenschap 2004; 3-7.
171 Meijer E, Heederik D, Grobbee DE. Diagnostiek en preventie van allergische beroepsziekten als gevolg van blootstelling aan hoogmoleculaire allergenen. Een handleiding ten behoeve van de bedrijfsgeneeskundige praktijk. Institute for Risk Assessment Sciences, Division Environmental and Occupational Health, Universiteit Utrecht, en Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, UMC, Universiteit Utrecht. Evertwijn Meijer (ed), PrintPartners Ipskamp BV, Enschede; 2002.

172 Merget P. Occupational platinum salt allergy. Diagnosis, prognosis, prevention and therapy. In: Zercini F, Alt F, eds. Anthropogenic platinum-group element emission. Berlin, FRG: Springer Verlag, pp 257-265; 2000.
Literatuur 135


173 Merget R, Caspari C, Dierkes-Globisch A, Kulzer R, Breitstadt R, Kniffka A e.a. Effectiveness of a medical surveillance program for the prevention of occupational asthma caused by platinum salts: a nested case-control study. J Allergy Clin Immunol 2001; 107(4): 707-712.
174 Merget R, Kulzer R, Dierkes-Globisch A, Breitstadt R, Gebler A, Kniffka A e.a. Exposure-effect relationship of platinum salt allergy in a catalyst production plant: conclusions from a 5-year prospective cohort study. J Allergy Clin Immunol 2000; 105(2 Pt 1): 364-370.
175 Murray CJ. Quantifying the burden of disease: the technical basis for disability-adjusted life years. Bull World Health Organ 1994; 72(3): 429-445.
176 Murray CJ, Lopez AD. The utility of DALYs for public health policy and research: a reply. Bull World Health Organ 1997; 75(4): 377-381.

177 Murray CS, Woodcock A, Custovic A. The role of indoor allergen exposure in the development of sensitization and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1(5): 407-412.
178 Naclerio R, Solomon W. Rhinitis and inhalant allergens. JAMA 1997; 278(22): 1842-1848.
179 National Institute for Occupational Safety and Health. Recommendations for occupational safety and health. Compendium of policy documents and statements. NIOSH, US Department of Health and Human Services, Public Health Services, Cincinnati, OH; 1992.
180 Nederlands Centrum voor Beroepsziekten. Signaleringsrapport Beroepsziekten '03. Coronel Instituut. Academisch Medisch Centrum. Universiteit van Amsterdam: 2003.
181 Nederlands Centrum voor Beroepsziekten. Signaleringsrapport beroepsziekten'05. Coronel Instituut, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam; 2005.
182 Nederlandse Huisartsen Genootschap. NHG-standaarden. NHG. Website: nhg.artsennet.nl
183 Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde. Handelen van de bedrijfsarts bij werknemers met astma en COPD. Geautoriseerde richtlijn, augustus 2003. Pal, T.M., Van Rooy, G.B.G.J. e.a. Utrecht, www.nvab-online.nl; 2003.
184 Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde. Leidraad preventief medisch onderzoek van werkenden. 2005.

185 Nel AE, Diaz-Sanchez D, Ng D, Hiura T, Saxon A. Enhancement of allergic inflammation by the interaction between diesel exhaust particles and the immune system. J Allergy Clin Immunol 1998; 102(4 Pt 1): 539-554.

186 Nemery B. Beroepsastma. Medegedeeld op de themavergadering over astma van 24 oktober 1998. Laboratorium voor Pneumologie. Pneumologie en Arbeids- & Verzekeringsgeneeskunde, KULeuven; 1998.

187 Nemery B, Lenaerts L. Exposure to methylene diphenyl diisocyanate in coal mines. Lancet 1993; 341(8840): 318.

188 Newman Taylor A, Nicholson P, Cullinan P, Boyle C, Burge P. Guidelines for the prevention, identification & management of occupational asthma: Evidence review & recommendations. British Occupational Health Research Foundation, London; 2004.
189 Nguyen B, Ghezzo H, Malo JL, Gautrin D. Time course of onset of sensitization to common and occupational inhalants in apprentices. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(4): 807-812. 136 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


190 Nielsen GD, Hansen JS, Lund RM, Bergqvist M, Larsen ST, Clausen SK e.a. IgE-mediated asthma and rhinitis I: a role of allergen exposure? Pharmacol Toxicol 2002; 90(5): 231-242.
191 Nielsen GD, Olsen O, Larsen ST, Lovik M, Poulsen LK, Glue C e.a. IgE-mediated sensitisation, rhinitis and asthma from occupational exposures. Smoking as a model for airborne adjuvants? Toxicology 2005; 216(2-3): 87-105.

192 Nielsen J, Welinder H, Jonsson B, Axmon A, Rylander L, Skerfving S. Exposure to hexahydrophthalic and methylhexahydrophthalic anhydrides--dose-response for sensitization and airway effects. Scand J Work Environ Health 2001; 27(5): 327-334.
193 Nieuwenhuijsen MJ, Burdorf A. Three centuries of research on baker's asthma: how close are we to prevention? Ann Occup Hyg 2001; 45(2): 85-87.
194 Nieuwenhuijsen MJ, Heederik D, Doekes G, Venables KM, Newman Taylor AJ. Exposure-response relations of alpha-amylase sensitisation in British bakeries and flour mills. Occup Environ Med 1999; 56(3): 197-201.

195 Oostenbrink JH, Tomee JFC, Van der Heide S, Steketee I, Kerkhof M, De Monchy JGR. Aard en omvan van beroepsgebonden klachten bij werknemers in bakkerijen, meelfabrieken en grondstoffenindustrie. Resultaten fase II onderzoek. Verslag onderzoeksprogramma grondstofallergie van het Productschap Granen, Zaden en Peulvruchten, december; 2001.
196 Ortega HG, Weissman DN, Carter DL, Banks D. Use of specific inhalation challenge in the evaluation of workers at risk for occupational asthma: a survey of pulmonary, allergy, and occupational medicine residency training programs in the United States and Canada. Chest 2002; 121(4): 1323-1328.

197 Ott MG. Occupational asthma, lung function decrement, and toluene diisocyanate (TDI) exposure: a critical review of exposure-response relationships. Appl Occup Environ Hyg 2002; 17(12): 891-901.
198 Ott MG, Diller WF, Jolly AT. Respiratory effects of toluene diisocyanate in the workplace: a discussion of exposure-response relationships. Crit Rev Toxicol 2003; 33(1): 1-59.
199 Ott MG, Jolly AT, Burkert AL, Brown WE. Issues in diisocyanate antibody testing. Crit Rev Toxicol 2007; 37(7): 567-585.

200 Padoan M, Pozzato V, Simoni M, Zedda L, Milan G, Bononi I e.a. Long-term follow-up of toluene diisocyanate-induced asthma. Eur Respir J 2003; 21(4): 637-640.
201 Paggiaro PL, Loi AM, Rossi O, Ferrante B, Pardi F, Roselli MG e.a. Follow-up study of patients with respiratory disease due to toluene diisocyanate (TDI). Clin Allergy 1984; 14(5): 463-469.
202 Paggiaro PL, Vagaggini B, Bacci E, Bancalari L, Carrara M, Di Franco A e.a. Prognosis of occupational asthma. Eur Respir J 1994; 7(4): 761-767.
203 Paggiaro PL, Vagaggini B, Dente FL, Bacci E, Bancalari L, Carrara M e.a. Bronchial hyperresponsiveness and toluene diisocyanate. Long-term change in sensitized asthmatic subjects. Chest 1993; 103(4): 1123-1128.

204 Park JW, Kim CW, Kim KS, Choi SY, Kang DB, Ko SH e.a. Role of skin prick test and serological measurement of specific IgE in the diagnosis of occupational asthma resulting from exposure to vinyl sulphone reactive dyes. Occup Environ Med 2001; 58(6): 411-416. Literatuur 137


205 Parnia S, Brown JL, Frew AJ. The role of pollutants in allergic sensitization and the development of asthma. Allergy 2002; 57(12): 1111-1117.

206 Passalacqua G, Ciprandi G, Canonica GW. The nose-lung interaction in allergic rhinitis and asthma: united airways disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1(1): 7-13.
207 Passalacqua G, Ciprandi G, Pasquali M, Guerra L, Canonica GW. An update on the asthma-rhinitis link. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4(3): 177-183.
208 Patel AM, Ryu JH, Reed CE. Hypersensitivity pneumonitis: current concepts and future questions. J Allergy Clin Immunol 2001; 108(5): 661-670.
209 Pater de N, Doekes G, Miedema E, Goede H, Hemmen van J, Heederick D. Expositie aan stof, tarwe- allergenen en schimmel alfa-amylase en stand der techniek in ambachtelijke bakkerijen, meelmaalderijen en bakkerijgrondstoffen leveranciers. Verslag van onderzoeksprogramma Grondstofallergie van het Productschap Granen, Zaden en Peulvruchten. TNO, Zeist, maart; 2002.
210 Pauluhn J. Test methods for respiratory sensitization. Arch Toxicol Suppl 1994; 16: 77-86.
211 Pauluhn J, Eidmann P, Mohr U. Respiratory hypersensitivity in guinea pigs sensitized to 1,6- hexamethylene diisocyanate (HDI): comparison of results obtained with the monomer and homopolymers of HDI. Toxicology 2002; 171(2-3): 147-160.
212 Pauluhn J, Mohr U. Assessment of respiratory hypersensitivity in guinea-pigs sensitized to diphenylmethane-4,4'-diisocyanate (MDI) and challenged with MDI, acetylcholine or MDI-albumin conjugate. Toxicology 1994; 92(1-3): 53-74.
213 Peretz C, de Pater N, de Monchy J, Oostenbrink J, Heederik D. Assessment of exposure to wheat flour and the shape of its relationship with specific sensitization. Scand J Work Environ Health 2005; 31(1): 65-74.

214 Perfetti L, Cartier A, Ghezzo H, Gautrin D, Malo JL. Follow-up of occupational asthma after removal from or diminution of exposure to the responsible agent: relevance of the length of the interval from cessation of exposure. Chest 1998; 114(2): 398-403.
215 Pisati G, Baruffini A, Zedda S. Toluene diisocyanate induced asthma: outcome according to persistence or cessation of exposure. Br J Ind Med 1993; 50(1): 60-64.
216 Platts-Mills T, Vaughan J, Squillace S, Woodfolk J, Sporik R. Sensitisation, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study. Lancet 2001; 357(9258): 752-756.

217 Platts-Mills TA, Erwin E, Heymann P, Woodfolk J. Is the hygiene hypothesis still a viable explanation for the increased prevalence of asthma? Allergy 2005; 60 Suppl 79: 25-31.
218 Portengen L. Risk modification and combined exposures in occupational respiraotry allergy . Utrecht: University of Utrecht, Institute for Risk Assessment Sciences; 2004.
219 Portengen L, de Meer G, Doekes G, Heederik D. Immunoglobulin G4 antibodies to rat urinary allergens, sensitization and symptomatic allergy in laboratory animal workers. Clin Exp Allergy 2004; 34(8): 1243-1250.

220 Post WK, Burdorf A, Bruggeling TG. Relations between respiratory symptoms and sickness among workers in the animal feed industry. Occup Environ Med 1994; 51(7): 440-446. 138 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


221 Pronk A, Preller E, Doekes G, Wouters I, Rooijackers J, Lammers J e.a. Bronchial hyper responsiveness and lung function are related to measured exposure to isocyanates in spray painters. Submitted 2007;

222 Pronk A, Preller L, Raulf-Heimsoth M, Jonkers IC, Lammers JW, Wouters IM e.a. Respiratory symptoms, sensitization, and exposure response relationships in spray painters exposed to isocyanates. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(11): 1090-1097.
223 Rattray NJ, Botham PA, Hext PM, Woodcock DR, Fielding I, Dearman RJ e.a. Induction of respiratory hypersensitivity to diphenylmethane-4,4'-diisocyanate (MDI) in guinea pigs. Influence of route of exposure. Toxicology 1994; 88(1-3): 15-30.
224 Raulf-Heimsoth M, Baur X. Pathomechanisms and pathophysiology of isocyanate-induced diseases-- summary of present knowledge. Am J Ind Med 1998; 34(2): 137-143.
225 Reed SD, Lee TA, McCrory DC. The economic burden of allergic rhinitis: a critical evaluation of the literature. Pharmacoeconomics 2004; 22(6): 345-361.
226 Reijula KE, Kelly KJ, Kurup VP, Choi H, Bongard RD, Dawson CA e.a. Latex-induced dermal and pulmonary hypersensitivity in rabbits. J Allergy Clin Immunol 1994; 94(5): 891-902.
227 Renstrom A. Exposure to airborne allergens: a review of sampling methods. J Environ Monit 2002; 4(5): 619-622.

228 Renstrom A, Malmberg P, Larsson K, Larsson PH, Sundblad BM. Allergic sensitization is associated with increased bronchial responsiveness: a prospective study of allergy to laboratory animals. Eur Respir J 1995; 8(9): 1514-1519.

229 Rodier F, Gautrin D, Ghezzo H, Malo JL. Incidence of occupational rhinoconjunctivitis and risk factors in animal-health apprentices. J Allergy Clin Immunol 2003; 112(6): 1105-1111.
230 Romagnani S. T-cell responses in allergy and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1(1): 73-78.

231 Ruoppi P, Koistinen T, Susitaival P, Honkanen J, Soininen H. Frequency of allergic rhinitis to laboratory animals in university employees as confirmed by chamber challenges. Allergy 2004; 59(3): 295-301.

232 Rutten-van Mölken M, Busschbach J, Rutten F. Van kosten tot effecten. Een handleiding voor evaluatiestudies in de gezondheidssector. Reed Business Information, Maarssen; 2001.
233 Rylander R. Endotoxin and occupational airway disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6(1): 62-66.

234 Sala E, Hytonen M, Tupasela O, Estlander T. Occupational laryngitis with immediate allergic or immediate type specific chemical hypersensitivity. Clin Otolaryngol Allied Sci 1996; 21(1): 42-48.
235 Sander I, Merget R, Degens PO, Goldscheid N, Bruning T, Raulf-Heimsoth M. Comparison of wheat and rye flour skin prick test solutions for diagnosis of baker's asthma. Allergy 2004; 59(1): 95-98.
236 Sander I, Zahradnik E, Bogdanovic J, Raulf-Heimsoth M, Wouters IM, Renstrom A e.a. Optimized methods for fungal alpha-amylase airborne exposure assessment in bakeries and mills. Clin Exp Allergy 2007; 37(8): 1229-1238.
Literatuur 139


237 Sarlo K, Clark ED, Ferguson J, Zeiss CR, Hatoum N. Induction of type I hypersensitivity in guinea pigs after inhalation of phthalic anhydride. J Allergy Clin Immunol 1994; 94(4): 747-756.
238 Savage J, Roy D. Allergic rhinitis: an update. J Royal Soc Promotion Health 2003; 125(4): 172-175.
239 Schmidt-Weber CB, Akdis M, Akdis CA. TH17 cells in the big picture of immunology. J Allergy Clin Immunol 2007; 120(2): 247-254.

240 Senten M, Beckers M, Bloemers M, Kramer R, Sanders N, Janssens M. Preventie loont. Tussenstand van het Programma Preventie van ZonMw. Den Haag; 2006.
241 Siracusa A, Desrosiers M, Marabini A. Epidemiology of occupational rhinitis: prevalence, aetiology and determinants. Clin Exp Allergy 2000; 30(11): 1519-1534.
242 Skoner DP, Doyle WJ, Tanner EP, Kiss J, Fireman P. Effect of rhinovirus 39 (RV-39) infection on immune and inflammatory parameters in allergic and non-allergic subjects. Clin Exp Allergy 1995; 25(6): 561-567.

243 Slavin RG, Lewis CR. Sensitivity to enzyme additives in laundry detergent workers. J Allergy Clin Immunol 1971; 48(5): 262-266.

244 Smits N, Tjoe Nij E, Doekes G, Portengen L, de Meer G, Heederik D. Latexallergie als gevolg van beroepsmatige blootstelling aan latexallergenen. Een literatuuroverzicht en een inschatting van de incidentie in Nederland. Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid, Arboconvenant, Den Haag; 2001.

245 Snippe, RJ, Gijsbers, JHJ, Van Drooge H, Preller E. Chemische allergenen in Nederland. Een onderzoek naar de blootstelling aan diisocyanaten en zuuranhydriden in Nederland. Ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid, Den Haag; 2001.
246 Sorgdrager B, Hulshof CT, van Dijk FJ. Evaluation of the effectiveness of pre-employment screening. Int Arch Occup Environ Health 2004; 77(4): 271-276.
247 Stadler J, Karol MH. Experimental delayed hypersensitivity following inhalation of dicyclohexylmethane-4,4'-diisocyanate: a concentration-response relationship. Toxicol Appl Pharmacol 1984; 74(2): 244-249.

248 Stewart GA, Thompson PJ, McWilliam AS. Biochemical properties of aeroallergens: contributory factors in allergic sensitization? Pediatr Allergy Immunol 1993; 4(4): 163-172.
249 Storaas T, Steinsvag SK, Florvaag E, Irgens A, Aasen TB. Occupational rhinitis: diagnostic criteria, relation to lower airway symptoms and IgE sensitization in bakery workers. Acta Otolaryngol 2005; 125(11): 1211-1217.

250 Tarlo SM, Boulet LP, Cartier A, Cockcroft D, Cote J, Hargreave FE e.a. Canadian Thoracic Society guidelines for occupational asthma. Can Respir J 1998; 5(4): 289-300.
251 Tarlo SM, Liss GM. Occupational asthma: an approach to diagnosis and management. CMAJ 2003; 168(7): 867-871.

252 Tarlo SM, Liss GM, Yeung KS. Changes in rates and severity of compensation claims for asthma due to diisocyanates: a possible effect of medical surveillance measures. Occup Environ Med 2002; 59(1): 58-62.
140 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


253 Toraason M, Sussman G, Biagini R, Meade J, Beezhold D, Germolec D. Latex allergy in the workplace. Toxicol Sci 2000; 58(1): 5-14.

254 Van Cauwenberge P, De Belder, T., Vermeiren, J, Kaplan A. Global resources in allergy (GLORIA): allergic rhinitis and allergic conjunctivitis. Clin Exp All Rev 2003; 3: 46-50.
255 van Dijk FJ, de Kort WL, Verbeek JH. Quality assessment of occupational health services instruments. Occup Med (Lond) 1993; 43 Suppl 1: S28-S33.
256 Van Kampen V, Merget R, Baur X. Occupational airway sensitizers: an overview on the respective literature. Am J Ind Med 2000; 38(2): 164-218.
257 Van Loveren H. Immunotoxiciteit. Een zintuig uit balans. Datawyse: Universitaire Pers Maastricht: 2003.

258 Van Loveren H, Rombout PJA, Fischer PH, Lebret E, Van Bree L. Modulation of host defenses by exposure to oxidant air pollutants. Inhalation Toxicolgy 1995; 7: 405-423.
259 Vandenplas O, Malo J-L. Inhalation challenges with agents causing occupational asthma. Eur Respir J 1997; 10: 2612-2629.

260 Vandenplas O, Toren K, Blanc PD. Health and socioeconomic impact of work-related asthma. Eur Respir J 2003; 22(4): 689-697.

261 Vanhanen M, Tuomi T, Tiikkainen U, Tupasela O, Voutilainen R, Nordman H. Risk of enzyme allergy in the detergent industry. Occup Environ Med 2000; 57(2): 121-125.
262 Vanoirbeek JA, Tarkowski M, Ceuppens JL, Verbeken EK, Nemery B, Hoet PH. Respiratory response to toluene diisocyanate depends on prior frequency and concentration of dermal sensitization in mice. Toxicol Sci 2004; 80(2): 310-321.
263 Venables KM, Chan-Yeung M. Occupational asthma. Lancet 1997; 349(9063): 1465-1469.
264 Verbist KJM, Scheepers PTJ, Poelma F. Monitoring en beoordeling van de blootstelling aan proefdierallergenen. Tijdschrift voor toegepaste Arbowetenschap 2005;(2): 32-37.
265 Vigo PG, Grayson MH. Occupational exposures as triggers of asthma. Immunol Allergy Clin N Am 2005; 25: 191-205.

266 Vohr HW, Pauluhn J, Ahr HJ. Respiratory hypersensitivity to trimellitic anhydride in Brown Norway rats: evidence for different activation pattern of immune cells following topical and respiratory induction. Arch Toxicol 2002; 76(9): 538-544.
267 Walusiak J. Occupational upper airway disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6(1): 1-6.
268 Walusiak J, Hanke W, Gorski P, Palczynski C. Respiratory allergy in apprentice bakers: do occupational allergies follow the allergic march? Allergy 2004; 59(4): 442-450.
269 Warbrick EV, Dearman RJ, Kimber I. IgG and IgE antibody responses following exposure of Brown Norway rats to trimellitic anhydride: comparison of inhalation and topical exposure. Toxicology 2002; 172(3): 157-168.

270 Weeterings J, Heederik D, Doekes G, Tjoe Nij E. Prevalentie van latexallergie bij personeel van drie Nederlandse ziekenhuizen. Tijdschrift voor toegepaste Arbowetenschap 2005;(3): 53-57.
271 Weill H, Waggenspack C, DeRouen T, Ziskind M. Respiratory reactions to B. subtilis enzymes in detergents. J Occup Med 1973; 15(3): 267-271. Literatuur 141


272 Weissman DN, Lewis DM. Allergic and latex-specific sensitization: route, frequency, and amount of exposure that are required to initiate IgE production. J Allergy Clin Immunol 2002; 110(2 Suppl): S57-S63.

273 Welinder H, Nielsen J, Rylander L, Stahlbom B. A prospective study of the relationship between exposure and specific antibodies in workers exposed to organic acid anhydrides. Allergy 2001; 56(6): 506-511.

274 Welinder HE, Jonsson BA, Nielsen JE, Ottosson HE, Gustavsson CA. Exposure-response relationships in the formation of specific antibodies to hexahydrophthalic anhydride in exposed workers. Scand J Work Environ Health 1994; 20(6): 459-465.
275 Wild DM, Redlich CA, Paltiel AD. Surveillance for isocyanate asthma: a model based cost effectiveness analysis. Occup Environ Med 2005; 62(11): 743-749.
276 Wilson J, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization; 1968.

277 Wisnewski AV. Developments in laboratory diagnostics for isocyanate asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7(2): 138-145.

278 Woolhiser MR, Munson AE, Meade BJ. Immunological responses of mice following administration of natural rubber latex proteins by different routes of exposure. Toxicol Sci 2000; 55(2): 343-351.
279 World Health Organization. Criteria for classification of skin- and airway-sensitizing substances in the work and general environments. Copenhagen: 1997.
280 World Health Organization. International Classification of Primary Care (ICPC), and International Classification of Diseases (ICP). WHO. www.who.int/classifications/icd/adaptations/icpc2/en
281 Zhang XD, Fedan JS, Lewis DM, Siegel PD. Asthmalike biphasic airway responses in Brown Norway rats sensitized by dermal exposure to dry trimellitic anhydride powder. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(2): 320-326.

142 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

A De adviesaanvraag

B De commissie
C Openbare commentaarronde
D Prevalenties van beroepsgebonden allergische luchtwegaandoeningen E Lijst met afkortingen

Bijlagen
143

144 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Bijlage A

De adviesaanvraag

Datum aanvraag: 12 april 2005
Briefkenmerk: ARBO/P&G/2005/24294
Geachte heer Knottnerus,
Hierbij vraag ik u mij te adviseren over een systematiek voor normering van beroepsmatige blootstel- ling aan allergene stoffen. Deze adviesaanvraag gebeurt binnen het onderdeel "Gezondheid en Omge- ving: Arbeidsomstandigheden" van uw werkprogramma. Aanleiding
De directe aanleiding tot deze adviesaanvraag is de recente publicatie van uw advies over het bepalen van de gezondheidseffecten van beroepsmatige blootstelling aan meelstof, afkomstig van tarwe en aan tarwe verwante graansoorten (kortgezegd "meelstof")*. Het kritische effect waarop in dit advies de risicoschatting is gebaseerd is overgevoeligheid (sensibilisatie). U heeft voor een speciale manier van risicoschatting gekozen aangezien geen blootstelling viel vast te stellen waaronder geen overge- voeligheid optreedt voor deze allergene stof. Wel is het mogelijk een kwantitatieve risicoschatting te maken van de kans dat iemand overgevoelig raakt bij een bepaalde blootstelling. De meeste mensen die overgevoelig zijn zullen bij voortdurende blootstelling allergische klachten ontwikkelen. Ik heb
* Wheat and other cereal flour dusts. An approach for evaluating health effects from occupational exposure, Gezondheidsraad, Commissie WGD, 2004; publicatie nr. 2004/02OSH. De adviesaanvraag 145

waardering voor de grondigheid en de kritische benadering waarmee te werk is gegaan bij het opstel- len van dit advies.

Wat betreft het ontbreken van een drempelwaarde zijn er meerder aanwijzingen dat meelstof niet op zich zelf staat. In een rapport van IRAS en TNO over allergie en astma als gevolg van werken met enzymen werd bijvoorbeeld geconcludeerd dat ook voor het enzym alfa-amylase geen drempel- waarde is vast te stellen*.
Volgens het Signaleringsrapport Beroepsziekten 2003 van het Nederlands Centrum voor Beroepsziekten (NCvB) zijn contacteczeem en beroepsastma de meest gemelde beroepsziekten als gevolg van blootstelling aan stoffen**. Allergenen zijn een belangrijke oorzaak van deze aandoenin- gen. Het rapport stelt dat "waar met goede voorlichting en huidbescherming huidcontact met allerge- nen in belangrijke mate, zo niet geheel vermeden kan worden, ligt dit bij een aantal inhalatie allergenen een stuk moeilijker. Dit klemt des te meer nu duidelijk wordt dat bij allergenen rekening moet worden gehouden met het ontbreken van een no-effect level. Dit leidt tot problemen bij het vaststellen van grenswaarden". Het NCvB concludeert dat er behoefte is aan het verschaffen van dui- delijkheid over te hanteren uitgangspunten voor aanvaardbare blootstelling en gezondheidsbewaking bij het werken met allergenen. Deze behoefte bestaat bij arboprofessionals die de werkgever onder- steunen bij de bescherming van de gezondheid van werknemers. Ik vraag u mij nader te informeren en adviseren over dit onderwerp. Vragen
Ik verzoek u de volgende vragen te beantwoorden:
1 Wat is de gemiddelde ernst en de prognose van sensibilisatie en van aandoeningen (met name beroepsastma) die door allergenen worden veroorzaakt?
2 Is er een kritisch effect waarop een beheersingsystematiek gebaseerd zou moeten zijn en kunt u dit beargumenteren?

3 Welke systematieken van normering zijn mogelijk voor het voorkomen of beheersen van overge- voeligheid en allergische aandoeningen door werkgerelateerde blootstellingen aan allergenen? Wat zijn de voor- en nadelen van deze systematieken en hoe verhouden deze zich ten opzichte van elkaar? Welke ervaringen, ontwikkelingen en richtlijnen zijn er op dit gebied in het buiten- land?

4 Welke systematiek adviseert u, gegeven de uitgangspunten van het Nederlandse en internatio- nale stoffenbeleid?

* Allergie en astma als gevolg van het werken met enzymen, 2004, Heederik et al, IRAS Universiteit Utrecht en TNO Voeding, Zeist.

** Signaleringsrapport Beroepsziekten, 2003, Nederlands Centrum voor Beroepsziekten. 146 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën


5 Ervan uitgaande dat in ieder geval bij sommige allergene stoffen (zoals bij meelstof) geen gezondheidskundige veilige waarde te bepalen zal zijn, is het mogelijk en zinvol om aanvullend voorschriften voor periodieke screening van de risicogroep op relevante gezondheidsparameters op te stellen? Zo ja, in welke gevallen? Welke vorm moet de periodieke screening dan krijgen en hoe (kosten) effectief zal deze zijn?
Ik verzoek u om bij het advies in ieder geval rekening te houden met de volgende aspecten: · De stand van wetenschap ten aanzien van het optreden van sensibilisatie en allergische aandoe- ningen door beroepsmatige blootstelling aan stoffen in de lucht of door huidcontact, waaronder: · De relatie tussen sensibilisatie en allergische aandoeningen · De invloed van atopie op deze relatie
· Het al dan niet aanwezig zijn van een kwantitatieve relatie tussen de hoogte van de blootstelling en het optreden van sensibilisatie en allergische aandoeningen · Het verschil tussen hoogmoleculaire en laagmoleculaire allergenen · Indien relevant, de invloed van gecombineerde blootstelling met andere allergene stoffen en van `enhancers' en inhibitors'
· De prevalentie in de bevolking van sensibilisatie en allergie U kunt bij het advies rekening houden met de wetenschappelijk zienswijzen binnen de EU, bijvoor- beeld door internationale beraadslagen te houden.
Tot slot verzoek ik u in verband met de voorziene wijzigingen n het grenswaardestelsel om dit advies met prioriteit te behandelen. Ik zou het op prijs stellen het advies uiterlijk april 2007 van u te ontvan- gen.
Hoogachtend,
De Staatssecretaris van Sociale Zaken en Werkgelegenheid, (w.g.)
(H.A.L. van Hoof)

De adviesaanvraag 147

148 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Bijlage B

De commissie

· prof. dr. T. Smid, voorzitter
hoogleraar arbeidsomstandigheden, VUmc, Amsterdam en arbeidshygiënist/epidemioloog, KLM Health Services, Schiphol-Oost · drs. E.C. van den Aker, adviseur
ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid, Den Haag · dr. A. Burdorf
epidemioloog, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam
· prof. dr. R. Gerth van Wijk
allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam
· prof. dr. D.J.J. Heederik
hoogleraar gezondheidsrisico-analyse, Institute for Risk Assessment Sciences, Utrecht
· dr. G.F. Houben
toxicoloog, TNO Kwaliteit van Leven, Zeist · prof. dr. H. Van Loveren
hoogleraar immunotoxicologie, Universiteit van Maastricht; Laboratorium voor Toxicologie, Pathologie en Genetica, RIVM, Bilthoven · dr. T.M. Pal
bedrijfsarts, Nederlands Centrum voor Beroepsziekten, Amsterdam De commissie 149

· drs. G.B.G.J. van Rooy
bedrijfsarts, Nederlands Kenniscentrum Arbeid en Longaandoeningen; Institute for Risk Assessment Sciences, Utrecht; Arbo Unie, Utrecht · dr. J.S. van der Zee
longarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam · dr. J.M. Rijnkels, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
De commissie heeft dr. R. Pieters, die als immunotoxicoloog werkzaam is bij het Institute for Risk Assessment Sciences in Utrecht, geraadpleegd als externe des- kundige.
De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel, wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun- nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond- heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com- missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle- den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur- schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de hoogte zijn.

150 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Bijlage C

Openbare commentaarronde

In juli 2007 is een concept van dit advies uitgebracht voor een openbare com- mentaarronde. De volgende personen en instanties hebben gereageerd: · D. Zumwalde, National Institute for Occupational Safety and Health, VS · H. Greim, Duitse MAK-Kommission, DFG, Duitsland · E. González-Fernández, Spaans Ministerie van Sociale Zaken en Werkgele- genheid, Spanje
· M. Elema, Productschap Granen, Zaden en Peulvruchten, Nederland · S. Cochrane, Unilever, Verenigd Koninkrijk · C. Rodriguez, Procter & Gamble, België · M. Jeffs, ALIPA en ISOPA, België
· J. Arts en F. Kuper, TNO, Nederland
· P.C.L. Leijh, Nederlandse Federatie van Universitair Medisch Centra, Neder- land
· H.D. Levie, VSNU, Vereniging van Universiteiten, Nederland

Openbare commentaarronde 151

152 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Bijlage D

Prevalenties van beroepsgebonden
allergische luchtwegaandoeningen

Tabel D.1 Lijst van sensibiliserende stoffen, geschatte prevalentie astma, rhinitis of specifieke sensibilisatie en de inschatting van de kwaliteit van gepubliceerd onderzoekmateriaal, geschatte omvang van de Nederlandse populatie en de inschatting van de omvang van risicoproblematiek (overgenomen uit Heederik e.a., 1999).108 Allergenen met hoog molecuulgewicht
Klasse Allergeen Prevalentie Kwaliteit Risico Risico (3) Beroepsgroep(en) studies (1) populatie (2) Allergenen Proefdieren 3-12% A B A* Proefdierwerkers, werknemers in van dieren dierentuinen, dierenasiels Koeien, varkens ? C A B/C Boeren, vleesverwerkende industrie Kippen ? C A B/C Boeren, vleesverwerkende industrie Vissen 8% A/B C C Visverwerkende industrie Garnalen, krabben 2-36% A/B B B Visverwerkende industrie, viskwe- kers Wol ? ? C C Textielindustrie Zijde 0,2-34% A/B C C Textielindustrie Allergenen Mijten 12-33% B A B Boeren, bakkers, overslagbedrijven van insecten Meelwormen ? C C C Viskwekers Sprinkhanen 26-60% B C C Proefdierwerkers Fruitvlieg 32% B B B Proefdierwerkers Allergenen Graan (stof) ? B A B Bakkers, maalderijen, overslagbe- van planten drijven Tarwe-, rogge-, soja- 2-7% A A A Bakkers, maalderijen meel
Tabak 69% B B B Tabakverwerkende ind. Thee ? B/C C C Voedingsmiddelen ind. Prevalenties van beroepsgebonden allergische luchtwegaandoeningen 153

Zeewier (alginate 4% ? C C Voedingsmiddelen-, farmaceutische- bindmiddel) en textielindustrie Kruiden (o.a. korian- ? C B/C C Voedingsmiddelenindustrie der, knoflook, kaneel,
saffraan)
Bloemen en planten 7-9% A/B B/C B Plantenkwekers, -verzorgers, farma- (o.a. Gypsophila, Free- ceutische industrie sia, Amaryllis, Wolfs-
klauw, Hondsroos,
Ficus, Paprika)
Groene koffiebonen 9-34% A/B C C Voedingsmiddelen ind. Castorbonen (en olie) 14% A/B C C Producenten van cosmetica, nylon, explosieven, verf, inkt Cacao, chocolade 5% A/B A/B B Bakkers, voedingsmiddelenindustrie Hazelnoot 6% SPT+ B A/B B Bakkers, voedingsmiddelenindustrie Amandel 6% SPT+ B A/B B Bakkers, voedingsmiddelenindustrie Latex (Hevea brasilien- 2-13% A/B A A Werkers in de Gezondheidszorg sis)
Allergenen Aspergillus niger 2-5% A/B C C Biotechnologische industrie van schim- Paddenstoelen (soep- ? C C C Voedingsmiddelenindustrie mels poeder)
Eiwitten en -amylase (van schim- 2-15% A/B A A Bakkers enzymen mels) SPT+/IgE+
Amyloglucosidase en ? C A B/C Bakkers hemicellulase
Melkeitwit 2% IgE+ B A/B B Bakkers Lactase 3% B C C Farmaceutische industrie Trypsine 21% B C C Zuivel-, farmaceutische-, plasticin- dustrie Pancreatine ? C C C Farmaceutische ind. Papaene 29% B B B Farmaceutische- en voedingsmidde- lenindustrie, bakkers, laboratoria Bromeline ("meat ten- 11% B B/C B/C Farmaceutische- en voedingsmidde- derizer") lenindustrie Bacillus subtilis 3% A B B Zeepindustrie enzymen (alcalase,
savinase)
Esperase 5% IgE+ ? ? ? Zeepindustrie Fytase ? ? ? ? Veevoederindustrie Ei-eiwit 7% A/B A/B B Voedingsmiddelen ind. Polysaccha- Acacia (arabische gom) 9-19% B C C Farmaceutische- en voedingsmidde- riden len industrie, kappers, drukkerijen Guar gom (Cypamopsis 2% A/B C C Farmaceutische- en voedingsmidde- tetragonolobus) lenindustrie, tapijtmakers Karaya 4% ? C C Kappers, drukkerijen 154 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Allergenen met laag molecuulgewicht
Klasse Allergeen Prevalentie Kwaliteit Risico Risico (3) Beroepsgroep(en) studies (1) populatie (2) Metalen Platinazouten (vnl. 9-29% A/B B/C B Metaalwerkers, lassers, katalysato- (zouten) halides) ren productie Kobalt 1-5% A C? B/C Metaalwerkers, lassers, diamantslij- pers Nikkelzouten (vnl. sul- ? C A? B/C Metaalwerkers, lassers faten)
Chroomzouten ? C B? B/C Metaalwerkers Anhydriden Ftaalzuur 8-18% A/B A? A Plastic-, kunstof- en farmaceutische anhydyride (PA) industrie Methyltetrahydro- 11% A/B A? A Kunstofindustrie (epoxyharsen) ftaalzuur anhydride
(MTHPA)
Trimellietzuur 2-10% A/B A? A Plastic-, kunstof-, verf-, papier-, en anhydride (TMA) textiel-industrie (epoxhyarsen, PVC, vulstof) Tetrachloorftaalzuur 2% A A? A Kunstofindustrie (alkhyde, anhydride (TCPA) epoxyharsen) Hexahydroftaalzuur 15-28% A/B A? A (HHPA)
Himic anhydride (HA) 15% B ? B Brandvertragers Pyromellietzuur ? C ? C Kunstofindustrie (epoxyharsen) dianhydride
Isocyanaten 2,4- en 2,6-tolueen 1-10% A A A Electronica-, rubber-, kunststof-, diisocyanaat (TDI) metaal- en schuimindustrie, spuiterijen Methyleen difenyl- 13-27% A/B A B Electronica-, rubber, kunststof-, diisocyanaat (MDI) metaal- en PURschuim, spuiterijen Hexamethyleen ? C ? C Spuiterijen diisocyanaat (HDI)
Naftaleen diisocyanaat ? C ? C Spuiterijen (NDI)
Isoforon diisocyanaat ? C ? C Spuiterijen (IPDI)
Amines Ethyleen diamine ? C ? C Fotografische-, plastic-, rubber- en (EDA) vernisindustrie, cosmetica producenten Hexamethyleen- ? C ? C Vernisindustrie, cosmetica tetramine producenten Mono-ethanolamine ? C ? C Cosmetica producenten 3-dimethylamino- 12% B ? B o.a. productie van skies propylamine
Piperazine 11% A/B ? B Farmaceutische- en chemische dihydrochloride industrie N-methylmorfoline 17%BHR+ B ? B p-Fenyleen diamine 37% A/B ? B Bontindustrie, kappers Prevalenties van beroepsgebonden allergische luchtwegaandoeningen 155

Acrylaten Alkyl cyanoacrylaten ? C B B/C Lijmindustrie Methyl-methacrylaat ? C B B/C Gezondheidszorg (o.a. tandheeltechnici), cosmetica producenten Allergenen Western Red Cedar 3-4% A B/C B Zagerijen, houtbewerkers, van bomen (plicaatzuur) meubelmakers (houtstof) Eastern White Cedar 4-7% A C B/C Zagerijen, houtbewerkers, meubelmakers Colofonium 4-21% A/B A/B B Lassers, electronica-industrie Andere boomsoorten ? B/C A B Zagerijen, houtbewerkers, (o.a. Fernambouc, meubelmakers Cedar, Spar?)
Farmaceu- Antibiotica (o.a. peni- 7-29% A/B A/B B Farmaceutische industrie, tische cillines, cephalospo- gezondheidszorg, intensieve producten rines, fenylglycinezuur veehouderij? chloride, spiramycine)
Overige farmaceutica 4-48% A/B A/B B Farmaceutische industrie, (o.a. psyllium, gezondheidszorg ipecacuanha,
cimetidine, opiaten)
Overig Desinfectantia (o.a. 89%? B A B Schoonmakers, gezondheidszorg, glutaaraldehyde, varkensboeren Chloramine T)
Azodicarbonamide 19% B ? B Plastic- en rubberindustrie Diazonium zout 4-56% B ? B Producenten van fotokopieerpapier (en polymeren?) Reactive kleurstoffen 4-8% A ? B Textielindustrie (azaquinon,
anthraquinon,
methylblauw,
blackGR)
Persulfaat 2-17% A/B A/B B Chemische industrie, kappers (1) De kwaliteit van de gebruikte studies is geschat waarbij de volgende categorieën werden gebruikt: A: epidemiologische studie, diagnose beroepsastma met bronchoprovocatietest B: epidemiologische studie, diagnose beroepsastma met vragenlijst/anders C: alleen klinische en/of meerdere case-studies (2) De grootte van de population at risk is ingeschat waarbij de volgende criteria gebruikt werden: A: > 10 000 personen
B: 1 000 - 10 000 personen
C: 1 - 1 000 personen
(3) De laatste kolom geeft de combinatie weer van de omvang van het risico (prevalentie of incidentie), ingeschatte kwaliteit van de informatie en de geschatte omvang van de populatie at risk. Deze uitkomst is gebruikt om de 'prioriteit' in te schatten als resultante van het risico en de omvang van de blootgestelde populatie.
* Proefdieralergenen zijn ondanks de redelijk kleine population at risk toch opgenomen in categorie A, omdat het erg poten- tie allergenen zijn die al bij lage concentraties sensibilisatie van de luchtwegen kunnen veroorzaken. Bovendien is er in de verhouding veel bekend over de situatie in Nederland en is de kwaliteit van de studies hoog. 156 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Tabel D.2 Incidenties en prevalenties per allergeen (overgenomen uit Heederik e.a., 1999).108 Proefdierallergenen
Aantal werknemers in Nederland 4 600 Incidentie beroepsastma (op basis van SWORD; aantal/jaar) 1 Prevalentie sensibilisatie (SPT+, IgE; aantal) 300 - 1 900 Prevalentie allergische klachten (aantal) 500 - 1 500 Prevalentie astmatische klachten (aantal) 150 - 550 Incidentie sensibilisatie (aantal per jaar) 100 - 200 Incidentie allergische luchtwegklachten (aantal per jaar) 100 - 150 Latex
Aantal werknemers in Nederland 200 000 Incidentie beroepsastma (op basis van SWORD; aantal/jaar) 3 Prevalentie sensibilisatie (aantal) 6 000 - 34 000 Prevalentie allergische luchtwegklachten (aantal) 5 000 - 26 000 Incidentie sensibilisatie (aantal per jaar) 1 800 Meel
Aantal werknemers in Nederland 32 000 Incidentie (op basis van SWORD) 9 - 13 Prevalentie sensibilisatie (aantal) 1 600 - 8 000 Prevalentie allergische klachten (aantal) 1 600 - 8 000 Incidentie sensibilisatie (aantal per jaar) 160 - 320 Incidentie allergische klachten (aantal per jaar) 100 - 130 Alfa-amylase
Aantal werknemers in Nederland 32 000 Prevalentie sensibilisatie (aantal) 650 - 5 000 Prevalentie allergische klachten (aantal) 950 - 1 700

Prevalenties van beroepsgebonden allergische luchtwegaandoeningen 157

158 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

Bijlage E

Lijst met afkortingen

Organisaties
ARIA Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma EAACI European Academy of Allergology and Clinical Immunology ICD International Classification of Diseases ICPC International Classification of Primary Care NHG Nederlandse Huisartsen Genootschap NVAB Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde NCvB Nederlands Centrum voor Beroepsziekten RIVM Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu SCOEL Scientific Committee on Occupational Exposure Limits (EU) WAO World Allergy Organization
WHO World Health Organization
Overig
ALARA As Low As Reasonable Achievable
BMD benchmark-dosismethode
CI confidence interval (betrouwbaarheidsinterval) HMG hoog molecuulgewicht allergenen
HPT huidpriktest
Lijst met afkortingen 159

IgE Immunoglobuline E
IgG Immunoglobuline G
LLNA Local Lymph Node Assay
LMG laag molecuulgewicht allergenen
NOAEL no-observed-adverse-effect-level
OEL Occupational Exposure Limit
PAGO Periodiek arbeidsgezondheidskundigonderzoek

160 Preventie van werkgerelateerde luchtwegallergieën

donderdag 13 maart 2008