Universiteit Leiden

Koffie en de ziekte van Parkinson

Vrijwel iedereen die geneesmiddelen probeert te ontwerpen gebruikte tot nu toe modellen die wel eens ongeschikt zouden kunnen blijken. Dat is de ontnuchterende en tegelijk belangrijke ontdekking die twee Leidse onderzoekers van het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (LACDR) deden. Prof.dr. Ad IJzerman, hoofd van de divisie farmacochemie en senior onderzoeker dr. Rob Lane werkten samen met hun collega's dr. Ray Stevens en dr. Veli-Pekka Jaakola van het Scripps Institute in La Jolla in de Verenigde Staten aan de opheldering van de kristalstructuur van een eiwit - de adenosine A2A receptor. Dit eiwit is het aangrijpingspunt in het menselijk lichaam voor cafeïne én een van de hoofdrolspelers bij de ziekte van Parkinson. De resultaten van het onderzoek, dat mede mogelijk gemaakt werd door het Topinstituut Pharma, stonden afgelopen week in Science Express; de editorial board van Science besloot ze versneld te publiceren.

Cafeïne
Afbeelding: Prof.dr. Ad IJzerman

Uit epidemiologisch onderzoek is gebleken dat koffiedrinkers minder vaak de ziekte van Parkinson hebben; dat heeft alles te maken met de toch al gauw 100 mg cafeïne die er in een kop espresso of cappuccino zit. Bij proefdieren is aangetoond dat cafeïne beschermt tegen pogingen om de ziekte van Parkinson op te wekken. Dat is dan, naast de opwekkende en verfrissende werking van cafeïne, nog een duidelijk voordeel van koffie. Er zijn tenminste twee adenosine-receptoren die door cafeïne worden tegengewerkt. De ene receptor zorgt ervoor dat we in slaap vallen. Cafeïne gaat dit tegen - met een scherper brein als resultaat - maar ook met de hartkloppingen waarvan sommige mensen last hebben als ze een paar koppen koffie drinken. De andere receptor, die IJzerman en Lane onderzochten, is belangrijk bij de ziekte van Parkinson. Vettig
Het bepalen van de kristalstructuur van deze soort receptoren is de beste manier om te weten te komen hoe geneesmiddelen precies werken. 'Decennia lang is men het overal op de wereld al aan het proberen', vertelt IJzerman. 'Die verwoede pogingen zijn begrijpelijk, want deze klasse van eiwitten vormt hét aangrijpingspunt voor zowat de helft van de geneesmiddelen die je in de apotheek kunt krijgen.' De inspanningen leken echter onbegonnen werk. IJzerman: 'Vooral omdat deze eiwitten in de wand van de cel zitten. Ze bevinden zich daardoor in een vetachtige omgeving. Zelf zijn ze ook vettig en vetten kristalliseren nou eenmaal niet eenvoudig.'

Afbeelding: Dr. Rob Lane
Fusieproduct
De onderzoekers in La Jolla hebben een mooie oplossing gevonden voor dit probleem. Door het receptoreiwit te koppelen aan een ander eiwit dat juist heel makkelijk kristalliseert, lukt het hun om toch minuscule kristallen te vormen van het fusieproduct. Dat is voldoende om met zeer geavanceerde apparatuur de code van de bouw van het eiwit te kraken. Dat was ze eerder gelukt voor een andere receptor, en nu was een adenosinereceptor aan de beurt. IJzerman: 'Deze receptoren vormen al jaren het hart van het onderzoek in de divisie farmacochemie van het LACDR. Daarom was het begrijpelijk dat de Amerikaanse onderzoekers contact met ons zochten. We sloegen de handen ineen en daardoor konden wij in Leiden de receptorconstructen biochemisch en farmacologisch karakteriseren, terwijl aan de andere kant van de oceaan de kristallisatiepogingen elkaar in snel tempo opvolgden.'

Afbeelding: De structuur van de adenosine A2A receptor. Bruin: receptor; rood: ZM241385; groen: vetten; geel disulfidebruggen. Supercafeïne
Eind juni 2008 werden de eerste kristallen van voldoende kwaliteit verkregen en geanalyseerd. 'Toen bleek ook de grote verrassing die ongetwijfeld enorme implicaties heeft voor onderzoekers in de farmaceutische industrie: de bindingsplaats voor geneesmiddelen ziet er op deze receptor heel anders uit dan op de twee andere receptoren waarvan we de kristalstructuur inmiddels kennen', zegt Lane. 'In de adenosine A2A receptor is een klein molecuul met de prozaïsche naam ZM241385 meegekristalliseerd, een verbinding waarvan we al wisten dat die grote affiniteit heeft met de receptor. Je kunt dat molecuul goed beschrijven als een soort supercafeïne, stoffen waarmee we in Leiden al eerder succes hebben geboekt. Het molecuul 'zit' echter heel anders in de receptor dan verwacht mocht worden op grond van de andere kristalstructuren. Vrijwel iedereen die geneesmiddelen probeert te ontwerpen gebruikte tot nu toe dus modellen die wel eens onbruikbaar zouden kunnen blijken. Dat is de ontnuchterende en tegelijk belangrijke ontdekking die we gedaan hebben.'

(2 oktober 2008/SH)