Bij IVF, reageerbuisbevruchting, krijgen vrouwen de
noodzakelijke hormonen toegediend via injectie. Dat is pijnlijk
en heeft soms nare bijwerkingen. Laura Heitman promoveert 22
april op de ontdekking van stoffen die wèl in een pil verwerkt
zouden kunnen worden.
Laura Heitman
Oom als inspiratie
Heitman is met haar 28 jaar nog jong voor een universitair
docente, maar ze heeft al verschillende prijzen in haar kast
staan en twee patentaanvragen lopen: `Een van mijn ooms had
multiple sclerose, en stierf daaraan toen ik veertien was.
Sinds dat moment wilde ik geneesmiddelen gaan ontwikkelen.' In
Leiden ontdekte ze de studie Biofarmaceutische wetenschappen,
die opleidt tot geneesmiddelonderzoeker. Na twee stages in
Leiden en een aan de School of Pharmacy in Londen werd ze
uitgenodigd naar Leiden terug te komen voor een
promotieonderzoek naar allostere modulatoren voor
voortplantingsreceptoren, in het bijzonder de GnRH- en de
LH-receptor.
Zwangerschap is niet voor iedereen gemakkelijk te bereiken.
IVF verbeteren
Bij de mens worden vruchtbaarheid en voortplanting geregeld
door een driehoek van organen: het hersengebied dat de
hypothalamus genoemd wordt, de hypofyse (een hersengebiedje ter
grootte van een erwt) en de voortplantingsorganen zelf. De
hypothalamus maakt het `gonadotropin releasing hormone', GnRH.
Dit GnRH activeert de zogenaamde GnRH-receptoren in de
hypofyse. Deze geven aan de cellen van de hypofyse het signaal
om luteiniserend hormoon (LH) te gaan produceren, dat de
voortplantingsorganen aanzet tot onder andere de ovulatie. Bij
reageerbuisbevruchting, IVF, worden GnRH-achtige stoffen
ingespoten die het voortplantingshormoonsysteem van de vrouw
tijdelijk lamleggen, en later LH om een superovulatie te
veroorzaken waarbij meerdere eicellen tegelijkertijd vrijkomen.
Maar IVF is niet erg patiëntvriendelijk. Heitman: `GnRH en LH
en hun synthetische varianten zijn eiwitten. Dat betekent dat
je ze niet kunt gebruiken in een pil, omdat eiwitten in de maag
worden afgebroken. Dus moet je ze inspuiten, wat niet prettig
is voor de vrouw en voor infecties kan zorgen bij de
injectieplaats. Bovendien is er een risico op OHSS (Ovarian
Hyperstimulation Syndrome).' OHSS veroorzaakt opzwelling en
buikpijn en kan soms zelfs levensbedreigend zijn.
Hoewel de stof die van nature op een receptor bindt erg groot
kan zijn (het orthostere ligand, OL), is het soms ook mogelijk
de receptor te beïnvloeden met een kleine stof die op een
andere plaats bindt, een allosteer ligand AL.
Allostere modulatie
Heitman's onderzoek was gericht op het vinden van
niet-eiwitten, kleine moleculen die ook de GnRH-receptor en de
LH-receptor zouden beïnvloeden. En dat probeerde ze te bereiken
met allostere modulatie van deze receptoren. `De normale plaats
waarop een stof zoals LH bindt wordt de orthostere
bindingsplaats genoemd, maar veel receptoren hebben ook
alternatieve plekken waarop een stof kan binden, de zogenaamde
allostere bindingsplaatsen. We wilden stoffen vinden die daar
konden binden en zo de werking van de receptoren konden
beïnvloeden.' Deze `allostere modulatoren' doen zelf niets op
de receptor, maar beïnvloeden hoe gevoelig de receptor wordt
voor een signaalstof zoals LH. Allostere stimulatoren maken het
signaal sterker, allostere remmers verzwakken het. Als je een
receptor zou vergelijken met een oor, is een allostere
stimulator als een gehoorapparaat dat geluid versterkt, en een
allostere remmer als een prop watten die het geluid afzwakt.
`Ik heb een methode ontwikkeld waarmee we stoffen konden
testen, en heb van de stoffen die in het verleden in onze
vakgroep gemaakt zijn vijftig zo verschillend mogelijke
uitgezocht. Hoewel geen van deze selectie iets deed op de
GnRH-receptor, bleken twee stoffen te werken op de LH-receptor,
één als allostere stimulator en een ander als allostere remmer.
Op beide stofklassen hebben we toen patent aangevraagd.'
Een eiwit als LH (dat ongeveer even groot is als zijn hier
getoonde verwant hCG) wordt kapotgemaakt door de
eiwitafbrekende enzymen in de maag en is ook te groot om door
de darmwand te kunnen. Daardoor is het ongeschikt voor orale
toediening en moet dus via injectie gegeven worden; een
allosteer bindende stof, zoals ORG 43553, zou wel via een pil
toegediend kunnen worden.
Toekomstplannen
Hoewel haar promotieonderzoek nu afgerond is, blijft Heitman
voorlopig bezig. Ze heeft in afwachting van de officiële
verdediging van haar proefschrift alvast een baan aangeboden
gekregen als tenure-track universitair docent. In het verlengde
van haar promotieonderzoek zal ze zich daarin bezig gaan houden
met hoe lang stoffen op een receptor blijven. `Soms gedragen
kandidaat-geneesmiddelen zich in het lichaam heel anders dan je
zou verwachten. We denken dat dat niet alleen te maken heeft
met hoe sterk een geneesmiddel aan een receptor bindt, maar ook
met de kinetiek, hoe snel het bindt en ervan afgaat. Ook hoop
ik dat ons onderzoek ertoe zal leiden dat er oraal toedienbare
stoffen op de markt komen voor de GnRH en de LH-receptoren.'
Tip
Voor toekomstige promovendi heeft Heitman nog een tip: `Probeer
veel samen te werken in je promotieonderzoek, bijvoorbeeld met
een bedrijf. Aan de universiteit ga je in detail, de industrie
is meer op winst uit. Je leert erg veel van die beide kanten.
Iedereen heeft weer kennis op verschillende gebieden, dat helpt
je om het onderzoek zo goed mogelijk op te bouwen.'
(14 april 2009/Eric-Wubbo Lameijer)
Webredactie - 14/04/2009
Universiteit Leiden