Resultaten van een tussentijdse analyse in een langlopend fase 3-onderzoek na 102 weken behandeling met ONGLYZA^™ (saxagliptine), een experimentele, selectieve, omkeerbare remmer van het enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ontwikkeld in een samenwerkingsverband tussen Bristol-Myers Squibb Company (NYSE: BMY) en AstraZeneca (NYSE: AZN), hebben, indien het middel wordt toegevoegd aan metformine bij personen met onvoldoende gecontroleerde diabetes type 2, een algemeen profiel van bijwerkingen vertoond vergelijkbaar met dat na 24 weken. Daarnaast was er een langdurige verbetering in de glycemie [gemeten door de geglycosyleerde hemoglobine (A1C)]. De resultaten zijn voorgesteld tijdens het 69^ste wetenschappelijk congres van de American Diabetes Association.

“Diabetes type 2 is een progressieve en chronische ziekte. Patiënten hebben het elke dag moeilijk om hun bloedsuikerspiegel te controleren”, aldus dr. Roland Chen, groepsdirecteur Hart- en vaatziekten/metabolica bij Bristol-Myers Squibb.

“Daarom is het belangrijk dat wij begrijpen hoe experimentele diabetesmedicatie over een lange periode werkt”, zei Peter Ohman, directeur Medische wetenschappen voor therapieën voor hart- en vaatziekten en maag-darmaandoeningen bij AstraZeneca.

Het onderzoek: saxagliptine toegevoegd aan metformine over 102 weken

Het betreft een tussentijdse analyse van een 42 maanden durend, langlopend verlengingsonderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en doeltreffendheid van saxagliptine, indien toegevoegd aan metformine, bij personen met onvoldoende gecontroleerde diabetes type 2, in vergelijking met metformine plus een placebo. De huidige gegevens zijn een weergave van de tussentijdse bevindingen na 102 weken in dit gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter- en internationaal onderzoek bij 743 patiënten met diabetes type 2 (leeftijd van 18 tot 77 jaar) van wie het A1C-gehalte ten minste 7 procent en ten hoogste 10 procent was met alleen een stabiele dosis metformine (1500 tot 2500 mg daags). De patiënten waren gerandomiseerd voor een van vier afzonderlijke behandelingsgroepen: saxagliptine 2,5 mg + metformine 1500 à 2500 mg daags (n=192), saxagliptine 5 mg + metformine 1500 à 2500 mg daags (n=191), saxagliptine 10 mg + metformine 1500 à 2500 mg daags (n=181) of de placebo + metformine 1500 à 2500 mg daags (n=179), eenmaal daags toegediend.

Alle patiënten die het 24 weken durende kortlopende onderzoek hadden voltooid, kwamen in aanmerking om zich te registreren voor het langlopende verlengingsonderzoek, inclusief de patiënten die beantwoordden aan de vooraf gespecificeerde glycemische criteria voor reddingsmedicatie tijdens het kortlopende onderzoek en open-label-pioglitazon 15 tot 45 mg + de geblindeerde onderzoeksmedicatie hadden gekregen. Pioglitazon als reddingstherapie was ook beschikbaar tijdens het langlopende verlengingsonderzoek op basis van de vooraf gespecificeerde glycemische criteria.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was de veiligheid en verdraagbaarheid op de lange termijn van saxagliptine indien toegevoegd aan metformine. De eindpunten voor doeltreffendheid in het onderzoek waren veranderingen ten opzichte van de baseline in A1C, plasmaglucose op een nuchtere maag (FGP, fasting plasma glucose) en glucose na de maaltijd (PPG, post-prandial glucose), gemeten tijdens een orale glucosetolerantietest [OGTT], en het aantal patiënten dat het door de American Diabetes Association aanbevolen doel voor A1C van minder dan 7 procent haalde. De onderzoeksresultaten waren gemeten met de LOCF-methode (Last Observation Carried Forward: wanneer een patiënt uit het onderzoek verdwijnt, wordt de laatste waarneming beschouwd als zou die aan het einde van het onderzoek zijn gemeten).

Onderzoeksresultaten

Veiligheid en verdraagbaarheid

Na 102 weken hebben de resultaten van de tussentijdse analyse aangetoond dat het aantal gevallen van bijwerkingen voor saxagliptine 5 mg + metformine vergelijkbaar was met dat van de placebo + metformine. Het aantal gevallen van bijwerkingen lag iets hoger voor saxagliptine 2,5 mg + metformine en voor saxagliptine 10 mg + metformine dan voor de placebo + metformine.

Percentages van bijwerkingen waren: 89,6 procent voor saxagliptine 2,5 mg + metformine, 78 procent voor saxagliptine 5 mg + metformine en 86,7 procent voor saxagliptine 10 mg + metformine. Het aantal gevallen van bijwerkingen bedroeg 78,8 procent voor de placebo + metformine. De vaakst gemelde bijwerkingen (met percentages) voor behandelingsgroepen met saxagliptine 2,5 mg + metformine, saxagliptine 5 mg + metformine, saxagliptine 10 mg + metformine en de placebo + metformine waren: nasofaryngitis [13,0, 11,0, 13,8, 10,6], influenza [10,4, 11,5, 12,7, 12,8], infectie van de bovenste luchtwegen [12,0, 8,9, 10,5, 7,8], infectie van de urinewegen [9,9, 7,9, 9,4, 6,7], bronchitis [6,3, 9,4, 5,0, 6,1], diarree [14,1, 7,3, 9,4, 12,8], rugpijn [7,8, 7,9, 5,0, 8,9] en hoofdpijn [13,5, 8,9, 12,2, 11,2].

Het aantal gemelde gevallen van hypoglycemie was vergelijkbaar voor de vier behandelingsgroepen: 10,4 procent voor saxagliptine 2,5 + metformine, 8,9 procent voor saxagliptine 5 mg + metformine en 11 procent voor saxagliptine 10 mg + metformine. Het aantal gemelde gevallen van hypoglycemie bedroeg 10,1 procent in de groep behandeld met de placebo + metformine. Het aantal gevallen van bevestigde hypoglycemie (symptomen van hypoglycemie getest met vingerprik waarbij de glucosespiegel ten hoogste 50 mg/dl is) lag op ten hoogste 1,1 procent voor alle behandelingsgroepen.

Het aantal patiënten dat het langlopende onderzoek heeft stopgezet wegens het uitblijven van glycemiecontrole, of dat reddingsmedicatie heeft gekregen omdat de vooraf gespecificeerde glycemische criteria waren bereikt, was lager in de groepen behandeld met saxagliptine dan in de groep die de placebo had gekregen: 58,3 procent voor saxagliptine 2,5 mg + metformine, 51,8 procent voor saxagliptine 5 mg + metformine, 56,9 procent voor saxagliptine 10 mg + metformine en 71,5 procent voor de placebo + metformine.

Na 102 weken was het absolute aantal gevallen van aan de huid gerelateerde bijwerkingen hoger in de behandelingsgroepen met saxagliptine + metformine dan in de behandelingsgroep met de placebo + metformine: 15,6 procent voor saxagliptine 2,5 mg + metformine, 13,6 procent voor saxagliptine 5 mg + metformine, 22,7 procent voor saxagliptine 10 mg plus metformine en 11,2 procent voor de placebo plus metformine.

Een lichte afname van het gemiddelde lichaamsgewicht in week 102 (vóór reddingsmedicatie, LOCF) ten opzichte van de baseline is waargenomen voor alle behandelingsgroepen: -1,0 kg, -0,4 kg en -0,5 kg voor respectievelijk saxagliptine 2,5 mg + metformine, saxagliptine 5 mg + metformine en saxagliptine 10 mg + metformine en -0,8 kg voor de placebo + metformine.

Glycemische doeltreffendheid

Na 102 weken is bij patiënten in de behandelingsgroepen met saxagliptine + metformine een via de placebo gecorrigeerde gemiddelde verandering in A1C ten opzichte van de baseline aangetoond van -0,62 procent voor saxagliptine 2,5 mg + metformine, -0,72 procent voor saxagliptine 5 mg + metformine en -0,52 procent voor saxagliptine 10 mg + metformine. Veranderingen in andere maatstaven van glycemische controle kwamen overeen met de waargenomen veranderingen in A1C.

ONGLYZA

ONGLYZA, de handelsnaam van saxagliptine, is een experimentele DPP-4-remmer, gezamenlijk door Bristol-Myers Squibb en AstraZeneca ontwikkeld voor de behandeling van diabetes type 2. Saxagliptine wordt bestudeerd in klinische onderzoeken als een eenmaal daags toe te dienen therapie voor bepaling van de doeltreffendheid en veiligheid van het middel. Saxagliptine was specifiek ontworpen als een selectieve remmer met verlengde binding aan het DPP-4-enzym, met twee wegen voor klaring.

Fase 3-gegevens over saxagliptine zijn voordien voorgesteld voor de monotherapie en voor gebruik van het middel in combinatie met metformine, sulfonylurea en thiazolidinediones, algemeen voorgeschreven orale antidiabetica. Meer dan 5.000 personen hebben deelgenomen aan het algemene klinische ontwikkelingsprogramma – meer dan 4.000 patiënten kregen saxagliptine toegediend.

De bedrijven hebben de aanvraag voor een nieuwe geneesmiddel bij de FDA, het geneesmiddelenbureau in de VS, ingediend op 30 juni 2008 (officieel geregistreerd door de FDA). Zij hebben een aanvraag voor toelating voor het in de handel brengen ingediend bij het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) op 1 juli 2008 (geaccepteerd voor beoordeling door het EMEA).

DPP-4-remmerrs

DPP-4-remmers behoren tot een categorie van stoffen waarvan wordt aangenomen dat ze van invloed zijn op de werking van natuurlijke hormonen in het lichaam, incretines genoemd. Incretines verlagen hoge bloedsuikerspiegels (glucose) door verhoging van het verbruik van suiker door het lichaam, hoofdzakelijk via een verhoogde insulineproductie in de pancreas, en door verlaging van productie van glucose door de lever.

Diabetes type 2

Diabetes (diabetes mellitus) is een chronische ziekte waarbij het lichaam onvoldoende insuline produceert of die niet goed gebruikt. Insuline is een hormoon nodig om suiker, zetmeel (koolhydraten) en andere voedingsstoffen om te zetten in de energie nodig in het dagelijkse leven. Men voert nog altijd onderzoek naar de oorzaak van diabetes. Zowel aangeboren als omgevingsfactoren, zoals obesitas en gebrek aan lichaamsoefening, lijken een rol te spelen. Diabetes wordt in verband gebracht met langdurige complicaties met effect op nagenoeg elk lichaamsdeel. De ziekte kan leiden tot blindheid, hart- en vaatziekten, beroerte, nierfalen, amputaties en beschadiging van de zenuwen.

Twee onderliggende hoofdoorzaken zijn gerelateerd aan diabetes type 2: het lichaam produceert onvoldoende insuline (insulinetekort) of de cellen negeren de insuline (insulineweerstand). Symptomen van diabetes type 2 ontwikkelen zich geleidelijk en de symptomen ontstaan niet zo plots als bij diabetes type 1. Symptomen zijn onder meer vermoeidheid, vaak plassen, meer honger en dorst, gewichtsverlies, wazig gezichtsvermogen en trage genezing van wonden of zweren. Sommigen hebben echter geen symptomen.

Diabetes type 2 is het vaakst gerelateerd aan hoge leeftijd, obesitas, diabetes in de familie, voorgeschiedenis van zwangerschapdiabetes, weinig lichaamsactiviteit en bepaalde etnische groepen. Mensen met diabetes type 2 zijn vaak gekenmerkt door: insulineweerstand, dikke buik, zittend leven, lage HDL-cholesterol (goede cholesterol) en hoge triglyceridewaarden en hoge bloeddruk.

Diabetes type 2 is verantwoordelijk voor circa 90 à 95 procent van alle diabetesgevallen. Dit komt overeen met rond de 221 miljoen mensen met diabetes type 2 wereldwijd en 21,2 miljoen mensen alleen al in de VS.

De American Diabetes Association raadt een hemoglobine-A1C-waarde van minder dan 7 procent aan voor de meeste patiënten met diabetes type 2. Hemoglobine-A1C is de meting van de bloedsuikerspiegel bij iemand over een periode van twee tot drie maanden en wordt beschouwd als een belangrijke marker van langdurige glucosecontrole. Andere belangrijke markers voor diabetes type 2 zijn plasmaglucose op een nuchtere maag (de meting van de bloedglucose na ten minste acht uur niets te hebben gegeten en gedronken) en de bloedglucose gemeten na de maaltijd.

Samenwerking tussen Bristol-Myers Squibb en AstraZeneca

Bristol-Myers Squibb en AstraZeneca zijn een samenwerkingsverband aangegaan in januari 2007 opdat beide bedrijven twee experimentele geneesmiddelen voor type 2 diabetes – ONGLYZA en dapagliflozine - zouden kunnen onderzoeken, ontwikkelen en op de markt brengen. De samenwerking tussen Bristol-Myers Squibb en AstraZeneca inzake diabetes is gericht op algehele verzorging van de patiënt, betere resultaten voor de patiënt en een nieuwe visie voor de behandeling van diabetes type 2.

Over Bristol-Myers Squibb

Bristol-Myers Squibb is een biofarmaceutische multinational en heeft als missie het leven van mensen te verlengen en te verbeteren. Zie voor meer informatie http://www.bms.com.

AstraZeneca

AstraZeneca is een groot internationaal gezondheidszorgbedrijf betrokken bij het onderzoek, de ontwikkeling, de productie en de verkoop van belangrijke geneesmiddelen op recept voor de medische sector. AstraZeneca is een van de grootste farmaceutische bedrijven ter wereld met een omzet in gezondheidszorgproducten van US $ 31,6 miljard. Het bedrijf is toonaangevend op het vlak van geneesmiddelen voor maag-darmziekten, hart- en vaatziekten, neurowetenschappen, longziekten, oncologie en besmettelijke ziekten. Meer informatie over AstraZeneca kunt u lezen op: http://www.astrazeneca.com/.

ONGLYZA^™ is een handelsmerk van de Bristol-Myers Squibb Company.

Deze bekendmaking is officieel geldend in de originele brontaal. Vertalingen zijn slechts als leeshulp bedoeld en moeten worden vergeleken met de tekst in de brontaal welke als enige juridische geldigheid beoogt.