Grote Europese subsidie voor membraanfusie
De European Research Council (ERC) heeft chemicus dr. Alexander
Kros geselecteerd voor een Starting Independent Researcher
Grant van 1,4 miljoen euro. Hiermee gaat hij bestuderen hoe
moleculen de natuurlijke barrière van een celmembraan nemen.
Als het lukt voorspelt hij op termijn een revolutie in de
medicijntoediening.
Transport van moleculen tussen en binnenin cellen is van
levensbelang in de natuur. Maar ook ontwikkelaars van
medicijnen willen hun werkzame stofjes graag op de goede plek
krijgen, namelijk middenin het cytoplasma van de cel.
Transport van moleculen
Er is echter een natuurlijke barrière in de vorm van
celmembranen die de verschillende compartimenten in de cel en
de cel en zijn omgeving van elkaar scheiden. Voor veel
moleculen is deze barrière niet te nemen.
Membraanfusie
Hier heeft de natuur iets op gevonden, in de vorm van
membraanfusie. De te vervoeren lading wordt ingepakt in een
klein zakje, een zogenoemd liposoom. Door fusie tussen het
membraan van de cel en het liposoom wordt de inhoud daarvan de
cel ingebracht. Dit gebeurt razendsnel, zo snel dat de
schoonmaakploegen in de cel geen kans krijgen de indringer op
te ruimen.
Omhelzing van eiwitten
Maar twee celmembranen fuseren niet spontaan. `Dat is maar goed
ook', zegt Kros, `anders zouden alle cellen leeglopen.' Een
speciale klasse van eiwitten, SNARE-eiwitten genaamd, brengen
de beide membranen vlak bij elkaar, klampen zich aan elkaar
vast in een innige omhelzing, verstoren lokaal de lipide
vetlaag van de betrokken membranen, en veroorzaken zo hun
samensmelting.
De inhoud van een liposoom verdwijnt in de cel nadat de
membranen van cel en liposoom zijn gefuseerd.
Netwerk van eiwitten
Maar hoe dit precies gebeurt is nog altijd niet bekend. Kros:
ten eerste voltrekt het zich in milliseconden. Bovendien worden
de SNARE-eiwitten gereguleerd door een ingewikkeld netwerk van
andere eiwitten, waarvan de werking slecht uit elkaar te houden
is. Extra complicatie is dat deze membraaneiwitten niet goed in
isolatie kunt bekijken met microscopische technieken, omdat ze
van structuur en daardoor van functie kunnen veranderen als ze
geïsoleerd worden uit het natuurlijke membraan.'
Namaken
Het gevolg is dat er over het exacte mechanisme van
membraanfusie tegenstrijdige theorieën de ronde doen. En wat
doet een van-huis-uit organisch chemicus als een mechanisme
niet in het echt bestudeerd kan worden? Hij maakt het na.
Modelsysteem
Kros: `Onze promovendus Hana Robson Marsden heeft recent een
heel klein modelsysteem gemaakt van twee peptiden. Dat
modelsysteem blijkt membraanfusie zeer efficient voor elkaar te
krijgen. Het proof of principle is geleverd. Waarmee ik
natuurlijk niet wil zeggen dat het in de natuur op precies
dezelfde manier gebeurt.'
Cell Observatory
Door systematisch te experimenteren met variaties op dit
modelsysteem wil Kros twee soorten membraanfusie tot stand
brengen: liposomen met liposomen, en liposomen met een
natuurlijke cel. En dan gaat hij de hele trucendoos van
microscopische technieken opentrekken om de machinerie te
doorgronden. `Interdisciplinairder kan het bijna niet', zegt
hij er zelf over. Hij kan hiervoor onder meer terecht in het
Cell Observatory, waar zeer veel technieken plus bijbehorende
expertise bijeen zijn gebracht om de levende cel in beeld te
brengen.
Restaurants
`De faciliteiten in Leiden zijn de laatste jaren erg goed',
zegt Kros. `En wat even belangrijk is: ze zijn toegankelijk.
Sowieso zijn de technische faciliteiten in Nederland beter dan
in UCLA of Caltech.' Om dit onverwachte compliment in één
moeite door te verpesten met de nuancering dat met name de
restaurants in deze Amerikaanse topinstituten weer stukken
gevarieerder en beter zijn dan bij ons.
Alles wat in water oplosbaar is
Het is high risk, high gain onderzoek, weet Kros. Of het gaat
lukken weet hij niet. Maar als het lukt om het proces te
snappen en te beheersen ligt er op termijn een heel nieuwe weg
open om geneesmiddelen te verpakken en de cel in te dirigeren.
`We hopen op een generieke methode om alles wat je maar wilt in
zo'n zakje te stoppen en direct de cel binnen te loodsen. Zo'n
zakje maken is op zichzelf uiterst simpel. Alles wat in water
oplosbaar is kun je erin stoppen: DNA, boodschapper RNA,
medicijnen...in theorie zijn de mogelijkheden eindeloos.
Eiwitketens met voorkeuren
Juist de eenvoud van het idee sprak de ERC-beoordelaars
waarschijnlijk aan, denkt Kros. `Maar de grote vraag is
natuurlijk: stel dat dit lukt, kun je het dan ooit gebruiken om
mensen en dieren te injecteren met geneesmiddelen? Je hebt
altijd het probleem van specificiteit: hoe krijg je je molecuul
precies in de goede cellen in het lichaam? Maar daar kunnen we
op termijn misschien hulp-eiwitketens voor kunnen ontwikkelen
met specifieke voorkeuren.'
De ERC Starting Independent Researcher Grant is een subsidie
tot twee miljoen euro voor vijf jaar voor jonge onderzoekers
die twee tot negen jaar geleden gepromoveerd zijn en hun
potentieel hebben getoond om leiders te worden in hun
vakgebied.
Universiteit Leiden