Stichting FOM
28 januari 2010, 2010/06
Langzamere diffusie geeft snellere respons in biochemische netwerken
Onderzoekers van het FOM-instituut AMOLF en het Riken Instituut in
Japan hebben een nieuw algoritme ontwikkeld waarmee voor het eerst
signaaltransmissie in levende cellen efficiënt op moleculaire schaal
gesimuleerd kan worden. De simulaties onthullen dat diffusie van
eiwitmoleculen grote invloed heeft op de respons van een cel op een
biochemisch signaal. Dit resultaat publiceren de onderzoekers op 9
februari in de Proceedings of the National Academy of Sciences. Het
artikel is vanaf 25 januari on line te lezen in de Early Online
editie.
Figuur 1: MPAK Snapshot
vergroten Figuur 1: MPAK Snapshot
Snapshot van de simulatie. De nieuwe techniek maakt het mogelijk
biochemische netwerken efficiënt op het niveau van individuele
moleculen in de tijd en in de ruimte te simuleren.
Elke levende cel moet continu reageren op veranderingen in zijn
omgeving. Deze veranderingen worden gedetecteerd en verwerkt door
eiwitten die chemisch en fysisch met elkaar interacteren. Deze
zogenaamde biochemische netwerken zijn de 'computers' van het leven,
en stellen de cel in staat verschillende soorten berekeningen te doen.
Hoewel biochemische netwerken en elektronische circuits dezelfde soort
rekenkundige taken kunnen uitvoeren, zijn hun ontwerpprincipes
wezenlijk anders. Eén belangrijk verschil is dat in een biochemisch
netwerk de componenten, de eiwitmoleculen, bewegen door middel van
diffusie. Dit maakt het moeilijk het gedrag van biochemische netwerken
efficiënt en correct te simuleren, en tot nu toe bestonden er dan ook
geen algoritmes die dit konden. Met als gevolg dat in de conventionele
modellen de ruimtelijke verdeling van de netwerkcomponenten vaak niet
werd meegenomen.
De onderzoekers van AMOLF hebben met hun Japanse collega's een nieuw
algoritme ontwikkeld op basis van een veelgebruikte wiskundige
techniek in de statistische fysica, namelijk die van de Greense
functies. Deze functies maken het mogelijk de bewegingen van de
moleculen analytisch uit te rekenen, waardoor in de simulaties grote
sprongen in de tijd en in de ruimte gemaakt kunnen worden. Met deze
truc kunnen biochemische netwerken nu voor het eerst op moleculair
niveau en op biologisch relevante lengte- en tijdsschalen gesimuleerd
worden.
De onderzoekers hebben hun numerieke techniek toegepast op één van de
best gekarakteriseerde biochemische netwerken, het zogenaamde MAPK
netwerk (Mitogen-Activated Protein Kinase). In dit netwerk moet een
enzym een ander eiwit, het substraat, tweevoudig modificeren om het
actief te maken. De simulaties lieten zien dat een enzymmolecuul dat
een substraatmolecuul zojuist enkelvoudig heeft gemodificeerd,
datzelfde substraatmolecuul snel opnieuw kan binden om het nog een
keer te modificeren, voordat een ander enzymmolecuul dat doet. Dit
'herbinden' heeft verschillende gevolgen voor de respons van het
systeem. Enerzijds maakt het de respons minder scherp, en kan het
leiden tot het verdwijnen van bistabiliteit - het vermogen van een
netwerk om te schakelen tussen twee macroscopische toestanden, wat in
bepaalde systemen van belang kan zijn. Anderzijds leidt herbinden tot
een snellere respons. Omdat de kans op herbinden toeneemt wanneer
diffusie trager wordt, kan langzamere diffusie leiden tot een snellere
respons van het systeem.
Aangezien meervoudige eiwitmodificatie in veel biologische systemen
voorkomt, verwachten de onderzoekers dat hun resultaten ook voor het
begrijpen van andere systemen van belang zal zijn.