Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek

30 maart 2010

Afwijkend eiwit maakt Huntingtonpatiënten ziek

Een samenklonterend eiwit veroorzaakt veel symptomen van de ziekte van Huntington. Huntington is een ongeneeslijke, veelal dodelijke hersenaandoening. Mozaïekwinnaar Ahmad Aziz ontdekte dat het afwijkende eiwit ook samenklontert in de hypothalamus. Dat deel van de hersenen reguleert het autonome zenuwstelsel en de hormoonhuishouding. Hij promoveert op 31 maart aan de Universiteit Leiden bij prof. Raymund Roos en prof. Hanno Pijl.

Ahmad Aziz onderzocht de ernst en de oorzaken van een aantal minder bekende symptomen van de ziekte van Huntington: vermagering, slaapstoornissen en een slecht werkend autonoom zenuwstelsel. Hij stelde vast dat veel patiënten lijden aan gewichtsverlies en slaapproblemen. De oorzaak daarvan blijkt voor een deel te liggen in afwijkingen in de hypothalamus.

De hypothalamus was voor Aziz een voor de hand liggende verdachte, aangezien dat gebied het autonome zenuwstelsel en de hormoonhuishouding reguleert. Aziz stelde vast dat in een deel van de hypothalamus bepaalde zenuwcellen ontbraken. In die cellen klonterden afwijkende eiwitten samen. De zenuwcellen spelen een belangrijke rol bij het handhaven van het lichaamsgewicht en een normaal slaappatroon.

Slaap en depressie
Veel van de door Aziz onderzochte patiënten slapen te laat in en worden 's ochtends later wakker dan gezonde mensen. Bovendien bleek dat hoe verder het slaapritme verschoven is, hoe depressiever de patiënten zijn. Ook hebben ze meer cognitieve afwijkingen. De verstoring van het slaapritme zou voor een deel kunnen komen door een verschuiving van het ritme van het 'slaaphormoon' melatonine. Dat ritme wordt geregeld door de biologische klok in de hypothalamus. Veel Alzheimerpatiënten hebben ook een afwijkend slaap/waakritme. Dat kan gedeeltelijk worden gecorrigeerd door lichttherapie en melatoninetoediening. Mogelijk hebben Huntingtonpatiënten hier ook baat bij.

Vermagering
Hoewel het gemuteerde Huntington-gen vooral in de hersenen schade aanricht, wordt het in bijna alle weefsels tot expressie gebracht. Maar niet overal richt het schade aan. Aziz toont echter aan dat vermagering in de beginstadia van de ziekte niet het gevolg is van andere symptomen, zoals bijvoorbeeld hyperactiviteit, maar direct door de mutatie wordt veroorzaakt. Dat wijst erop dat de oorzaak voor een deel in perifere weefsels, zoals spier- en vetweefsel, moet liggen. Het defecte gen richt dus waarschijnlijk ook daar schade aan.

Invloed van het normale gen
De oorzaak van de ziekte van Huntington is een mutatie in het huntingtine gen. In het gemuteerde gen herhaalt de DNA-sequentie C-A-G zich te vaak. Uit het onderzoek van Aziz blijkt dat vermagering en het aantal CAG-herhalingen direct met elkaar samenhangen: hoe meer herhalingen, hoe meer gewichtsverlies.

Het aantal CAG-herhalingen in het normale huntingtine gen kan ook de symptomen van de ziekte beïnvloeden. Iedere mens draagt namelijk twee kopieën van het huntingtine gen bij zich. In een normaal gen zitten 35 of minder CAG-herhalingen. Huntingtonpatiënten hebben één normaal gen én een defect gen met 36 of meer herhalingen. Aziz ontdekte dat het aantal CAG-herhalingen in zowel het normale als het defecte gen belangrijk zijn voor de snelheid waarmee de ziekte verloopt. Het effect van het normale gen is echter klein en is met name van belang voor het inzicht in de wijze waarop de ziekte ontstaat en voor een juiste interpretatie van toekomstige medicijnenstudies. Daarin moet men rekening houden met verschillen in het aantal CAG-herhalingen in de beide genen. Mozaïek
Mozaïek is een subsidieprogramma voor allochtone studenten. Met de subsidie kunnen allochtone studenten gaan promoveren. Ahmad Aziz ontving zijn Mozaïeksubsidie van 180.000 euro in 2006. In de wetenschap zijn minderheden slecht vertegenwoordigd. NWO is een groot voorstander van diversiteit, betreurt het geringe aantal rolmodellen en wil met Mozaïek voorkomen dat er nodeloos wetenschappelijk talent verloren gaat.

Over NWO
NWO is dé nationale wetenschapsfinancier en heeft tot taak het wetenschappelijke onderzoek in Nederland te laten excelleren via nationale competitie. Jaarlijks geeft NWO ruim 700 miljoen euro uit aan subsidies voor toponderzoek en toponderzoekers, vernieuwende instrumenten en apparatuur, en aan instituten waar toponderzoek wordt bedreven. NWO financiert het onderzoek van ruim 5300 getalenteerde wetenschappers aan universiteiten en instellingen. Selectie door middel van peer review is in handen van onafhankelijke deskundigen. NWO bevordert de overdracht van kennis naar de maatschappij.


---