Universiteit Leiden

Dagnachtritme is anders bij Huntington-patiënt

De hersenen van een Huntington-patiënt (boven) vergeleken met die van een gezond persoon. Veel van het hersenweefsel is verdwenen door de ziekte.

Waarom lijden Huntingtonpatiënten aan slapeloosheid, en waarom vallen ze zo af? Dat zit hem in de hypothalamus en de bijbehorende hormoonhuishouding, zo ontdekte Ahmad Aziz. Woensdag 31 maart promoveert hij, als eerste Leidse promovendus met een Mozaïeksubsidie.

Hypothalamus

De ziekte van Huntington is een neurodegeneratieve aandoening waarbij zenuwcellen afsterven, onder meer in de basale ganglia: het deel van de hersenen dat zorgt voor het coördineren van bewegingen, maar dat ook van belang is voor andere functies, zoals het integreren van cognitieve taken. De ziekte, die zich gemiddeld rond het veertigste levensjaar openbaart, kenmerkt zich dan ook door de overbeweeglijkheid en cognitieve achteruitgang van de patiënten. Aziz legt uit wat de aanleiding tot zijn onderzoek was. 'Patiënten met Huntington hebben echter nog veel meer symptomen, zoals gewichtsverlies en slapeloosheid, die niet te verklaren zijn door het functieverlies in de basale ganglia', 'Dit bracht ons op het idee dat misschien de hypothalamus is aangedaan door de ziekte.' Dit 'orgaantje' onderaan de hersenen is het hoogste regelcentrum van de hormoonhuishouding in het lichaam en regelt via de beïnvloeding van de hormoonproductie onder andere de stofwisseling en het circadiaanse ritme , ofwel het dag-nachtritme van je lichaam.

Herhaalde DNA-fragmenten

Aziz heeft op verschillende manieren de mogelijke invloed van de hypothalamus onderzocht. 'Als eerste hebben we in hypothalamus-weefsel van overleden Huntington-patiënten aangetoond dat één van de celtypen betrokken bij de stofwisseling met 30% was afgenomen. Daarnaast werd een verklaring gezocht voor het gewichtsverlies van de patiënten. Hiervoor werd gekeken naar de specifieke genmutatie van de patiënten: Huntington wordt veroorzaakt door een te groot aantal herhalingen van een DNA-fragment in het huntingtine gen. 'Met de gegevens van een grote Europese studie hebben wij vervolgens kunnen bewijzen dat het aantal van deze zogeheten CAG-repeats samenhangt met de mate van gewichtsverlies: hoe meer repeats een patiënt heeft, hoe hoger zijn stofwisselingssnelheid en dus hoe uitgesprokener het gewichtsverlies.'

Slaapritme

Uit de constatering dat de hypothalamus inderdaad was aangedaan, volgde de vraag of dat dan ook terug te zien was in de hormoonhuishouding van de patiënten, vertelt Aziz. Om afwijkende hormoonconcentraties op te sporen zijn 24-uursmetingen gedaan bij een groep van acht patiënten, waarbij elke tien minuten de concentratie van verschillende hormonen werd gemeten. De gemiddelde concentratie en het verloop hiervan in 24 uur werd vergeleken met een groep gezonde vrijwilligers. Hieruit bleek onder andere dat het hormoon melatonine, het 'slaaphormoon', bij de groep met Huntington een ander ritme heeft: het is verschoven naar later op de dag. Het stresshormoon cortisol vertoonde een verhoogde concentratie en een soortgelijke verschuiving in het circadiaans ritme, waardoor de patiënt dus een vertraging in zijn slaapritme krijgt: slapeloosheid.

Mozaïeksubsidie

Voor dit onderzoek ontving Aziz een Mozaïeksubsidie van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). Deze subsidies zijn bedoeld voor talentvolle studenten van allochtone afkomst om de doorstroom van deze groeiende groep studenten naar het onderzoek en de hogere functies binnen de academie te bevorderen. 'Ik ben op mijn twaalfde vanuit Afghanistan naar Nederland gekomen', vertelt Aziz. En al spreekt hij de taal nu vloeiend: 'De eerste keer dat ik Nederlands hoorde, heb ik me erg verbaasd over hoe vaak de mensen al die g's gebruiken.' In 2005 kregen zeven Leidse studenten kregen toegekend de subsidie en in 2006 nog eens zes. Van die dertien is Aziz de eerste die promoveert. 'De subsidie heeft zeker wel veel mogelijk gemaakt voor dit onderzoek. Fondsen voor onderzoek naar de ziekte van Huntington zijn moeilijk te werven en hoewel we dit onderzoek sowieso zouden hebben uitgevoerd, hebben we het dankzij de Mozaïek uitgebreider kunnen opzetten.'

Toekomst

Op de resultaten van dit onderzoek kan zeker worden voortgeborduurd: naast klinische onderzoeken bij Huntington-patiënten kunnen deze resultaten van belang zijn voor andere neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Parkinson en Alzheimer. 'Zelf ben ik nu één dag in de week bezig met het analyseren van de gegevens van een soortgelijk onderzoek dat we bij patiënten met de ziekte van Parkinson hebben uitgevoerd', zegt Aziz. Hij wilde dat onderzoek in eerste instantie ook voor zijn promotie gebruiken. 'Maar volgens mijn begeleider was Huntington alleen al genoeg', lacht hij. Wat hij daarnaast doet? 'Vanuit het excellentestudententraject ben ik, meteen na het behalen van mijn doctoraal, doorgegaan in het onderzoek voor mijn promotie, dus sinds oktober 2009 loop ik mijn co-schappen om mijn studie Geneeskunde af te ronden.' Zijn promotieonderzoek mag dan klaar zijn, zijn artsenbul laat dus nog even op zich wachten.

Promotie woensdag 31 maart
Ahmad Aziz, Huntington's disease: Hypothalamic, endocrine and metabolic aspects Faculteit der Geneeskunde
Promotoren: prof.dr. R.A.C. Roos en prof.dr. H. Pijl

(27 maart 2010/Marieke Epping)