UMC St Radboud
Genetische oorzaak Ter Haar syndroom biedt nieuw inzicht in bot-,
hart- en oogproblemen
06-04-2010
Handjes van cellen haperen door een genmutatie
Steeds meer lichaamscellen blijken in het bezit van podosomen.
Podosomen zijn een soort handen die de cel gebruikt om zich te
verplaatsen en zich aan te passen aan de omgeving. Podosomen zijn
daarom van cruciaal belang voor de vorm en functie van verschillende
organen in ons lichaam. Onderzoekers van het UMC St Radboud hebben als
eerste ter wereld een genmutatie ontdekt, bij patiënten met het Ter
Haar syndroom, die de functie van podosomen verstoort. De vondst -
gepubliceerd in the American Journal of Human Genetics - legt volgens
onderzoeksleider dr. Hans van Bokhoven een heel nieuw onderzoeksveld
bloot. Een onderzoeksveld, dat vanwege de directe relatie met bot-,
hart- en oogziekten, snel aan belang zal winnen.
Patiënten met het Ter Haar syndroom hebben slecht gevormde botten,
aangeboren hartdefecten, oogproblemen (glaucoom) en een huidflapje op
de rug dat in de volksmond vaak een staartje wordt genoemd. Het Ter
Haar syndroom (THS) is een ernstige ziekte: de patiënten overlijden
meestal in hun kinder- of jeugdjaren aan ernstige hart- en vaatziekten
of luchtweginfecties. Deze zeldzame aandoening werd begin jaren 80
voor het eerst beschreven door de kinderarts Ben ter Haar van het UMC
St Radboud. Jaren later zagen Han Brunner en Ben Hamel van de afdeling
Antropogenetica een kind met hetzelfde beeld. Dit kind bleek - als je
acht generaties terugkeek - afkomstig van dezelfde stamboom als de
door Ben ter Haar beschreven familie. Sindsdien heet de aandoening het
Ter Haar syndroom. De oorzaak van het syndroom was tot dusver
onbekend.
Onbekend gen
In the American Journal of Human Genetics presenteren Zafar Iqbal en
Hans van Bokhoven, afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud, de
oorzaak van deze ernstige ziekte. In samenwerking met internationale
onderzoeksgroepen ontdekten ze dat de ziekte veroorzaakt wordt door
een mutatie in het SH3PXD2B gen. Van Bokhoven: "We vonden een onbekend
gen, dat nog met geen enkele ziekte in verband was gebracht en waarvan
ook de functie niet duidelijk was. Via een zoektocht op internet
ontdekten we dat een Amerikaanse groep in het Burnham Institute in La
Jolla aan hetzelfde gen werkte, maar dan bij muizen. Vanuit een hele
andere invalshoek, namelijk om meer te weten te komen over kanker. We
hebben contact gezocht en zijn vanaf dat moment gaan samenwerken."
Steeds meer cellen hebben ´handjes´
De Amerikaanse groep onder leiding van Sara Courtneidge onderzoekt
communicatiepaden (pathways) in de kankercel. Een belangrijk eiwit in
zo´n communicatiepad is het SRC-kinase. Van Bokhoven: "Dit kinase kan
diverse genen activeren, waaronder het gen dat wij hebben ontdekt en
dat zij TKS4 hebben genoemd. Wanneer dit TKS4 (of SH3PXD2B) gen door
het kinase wordt geactiveerd, begint de cel met de aanleg van een
eigen ´handje´, van een podosoom. In kankercellen worden die handjes -
waarmee ze andere cellen binnendringen en waardoor de tumor zich
verder ontwikkelt - invadopodia genoemd. In gezonde cellen noemen we
het podosomen, maar in feite doen podosomen en invadopodia hetzelfde;
ze zijn betrokken bij celmigratie, celsignalering, cel-celinteracties
en de bouw van grotere structuren."
Patiënten met THS hebben ernstige bot-, hart- en oogproblemen.
Kennelijk zijn die problemen te wijten aan podosomen die niet goed
functioneren. Iqbal: "Bij bot bestaat een delicate balans tussen
aanmaak en afbraak en we weten inmiddels dat podosomen bij de afbraak
een essentiële rol spelen. Ook macrofagen - de vreetcellen in ons
lichaam die het afval opruimen - maken gebruik van podosomen. Maar pas
recentelijk is ontdekt dat veel meer cellen van dergelijke handjes
gebruik maken, bijvoorbeeld cellen in het oog, endotheelcellen in de
vaatwand, hersencellen. Die lijst wordt snel langer."
Muismodel
De groep van Van Bokhoven gebruikt nu ook het muismodel van de
Amerikanen om meer inzicht in het Ter Haar Syndroom - én de werking
van podosomen - te krijgen. "THS is een ontwikkelingsstoornis", zeg
Van Bokhoven. "Alle ziektesymptomen ontstaan waarschijnlijk omdat
podosomen op een bepaald moment in de ontwikkeling niet goed
functioneren. Bij de ontwikkeling van de muis hebben we inmiddels
gekeken wanneer ´ons´ podosomen-gen actief is en op welke plaatsen.
Tussen dag 10 en 14 is het heel actief bij de ontwikkeling van het
hart. Dat is een goede verklaring voor de hartproblemen bij patiënten
met THS en het feit dat hartfalen en plotselinge hartdood relatief
vaak voorkomen. Ook andere symptomen van THS kloppen goed met de
activiteit van het TKS4 gen tijdens de embryonale ontwikkeling.".
Iqbal: "We hebben ook aangetoond dat TKS4 actief is in specifieke
gebieden van het ontwikkelend brein. Onlangs is beschreven dat
podosomen ook een rol spelen in de synaptische spleet, een nauwe
ruimte tussen twee zenuwcellen. Op die plaats worden de elektrische
signalen omgezet in biochemische signalen, waarmee de afstand tussen
beide zenuwcellen wordt overbrugd. Het kan toeval zijn, maar bij
diverse THS patiënten is sprake van mentale retardatie. We denken dat
de ontdekking van dit gen de rol van podosomen in diverse belangrijke
ziektebeelden nadrukkelijk op de kaart zet. Een belangrijk nieuw veld
voor onderzoek is nu opengelegd."