Selectivity and efficacy in TRAIL-mediated apoptosis
Datum: 16 april 2010
Promotie: dhr. C.R.R. dos Reis, 14.45 uur, Academiegebouw, Broerstraat
5, Groningen
Proefschrift: Selectivity and efficacy in TRAIL-mediated apoptosis
Promotor(s): prof.dr. W.J. Quax
Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen
Nieuwe TRAIL-varianten voor antikankertherapie
Carlos Reis deed onderzoek naar de cytokine TRAIL (Tumour necrosis
factor Related Apoptosis-Inducing Ligand), die de laatste jaren veel
aandacht heeft getrokken vanwege de mogelijke therapeutische
toepassing in antikankertherapie. Deze cytokine behoort tot de
TNF-superfamilie en kan in veel kankercellijnen een bepaald type
celdood (apoptose) induceren zonder de gezonde cellen aan te tasten.
De promiscuïteit van TRAIL, dat aan twee `death receptoren' en drie
blokkerende `decoy receptoren' kan binden, suggereert dat de
introductie van receptorspecificiteit tot verhoogde
apoptose-activiteit kan leiden. Receptorspecificiteit lijkt ook een
voordeel te bieden in het licht van de observatie dat in veel
kankercellen slechts één van de twee death receptoren, DR4 of DR5,
functioneel is. Reis ontwierp met behulp van het `computational
protein design' algoritme FoldX varianten die een verhoogde affiniteit
voor DR4 hebben. Deze nieuwe TRAIL-varianten vertonen deze hoge
affiniteit ook op tumorcellijnen en ze blijken specifiek te binden aan
de DR4 receptoren. Door gebruikmaking van `surface plasmon resonance'
ontwikkelde Reis een nieuwe methode om de binding van het trivalente
TRAIL aan zijn receptor beter te kunnen meten. De gemeten biologische
activiteiten van de nieuwe varianten laten zien dat homotrimerisatie
van de receptor belangrijk is voor een snelle inductie van apoptose.
De toepasbaarheid van deze receptorspecifieke TRAIL varianten wordt
duidelijk geïllustreerd door het ongekend hoge apoptose-percentage in
kankercellen wanneer een combinatie van DR4- en DR5-specifieke
varianten wordt gebruikt.
Carlos Reis (Portugal, 1980) studeerde Biotechnology Engineering aan
de universiteit van Algarve. Zijn promotieonderzoek voerde hij uit bij
de afdeling Farmaceutische biologie van de Rijksuniversiteit
Groningen.
Laatst gewijzigd: 01 april 2010 12:54
Rijksuniversiteit Groningen