UMC St Radboud
Gen voor Schinzel-Giedion syndroom supersnel gevonden
03-05-2010
Nature Genetics publiceert succesvolle zoektocht met Next Generation
Sequencing
Onderzoekers van het UMC St Radboud hebben als eerste met Next
Generation Sequencing direct een gen voor een dominante ziekte
gevonden. Het gaat om het gen voor Schinzel-Giedion syndroom. Ouders
van de patiënt zijn geen drager, maar de mutatie - zo blijkt nu -
ontstaat pas in hun zaad- of eicellen. Het artikel is vandaag online
gepubliceerd in Nature Genetics.
Kinderen met het Schinzel-Giedion worden meestal niet ouder dan tien
jaar. Ze zijn verstandelijk gehandicapt, hebben een karakteristiek
schedelvorm en kampen vaak met afwijkingen aan hart en botten. De
aandoening is bijzonder zeldzaam; wereldwijd zijn minder dan vijftig
patiënten beschreven. Over de oorzaak was niets bekend. Het is geen
familiair syndroom, dus genetisch onderzoek op basis van
stamboomgegevens was niet mogelijk. In Nature Genetics publiceren
Alexander Hoischen en Joris Veltman, genetici van het UMC St Radboud,
hoe ze met Next Generation Sequencing (NGS) bijzonder snel het
verantwoordelijke gen hebben opgespoord. Nooit eerder werd een gen
voor een dominante ziekte op deze manier gevonden.
Mutatie in zaad- of eicel
Hoischen over de aanpak: "We brachten van vier patiënten met het
Schinzel-Giedion syndroom het hele exoom in kaart. Het exoom bestaat
uit alle genen die tot expressie kunnen komen - dat is ongeveer één
procent van het totale genoom. Onze verwachting was dat genetische
veranderingen in het exoom vaak tot ziekte leiden omdat ze direct tot
veranderingen in eiwitten leiden. Toch zagen we nog altijd 12.000
varianten per exoom. Daar hebben we alle variaties vanaf gehaald die
in de normale bevolking niet tot een ziekte leiden. Zo hielden we per
patient driehonderd varianten over. Uiteindelijk bleek dat er maar 1
gen was waarin alle vier de patiënten een mutatie hadden. Dus hadden
we het ziektegen te pakken. Wat jarenlang niet was gelukt, kregen we
nu binnen enkele weken voor elkaar."
Het Nijmeegse onderzoek wijst ook uit waarom het syndroom niet in de
familie zit. Het gaat om zogeheten de novo mutaties die niet aanwezig
zijn in de ouders, maar die pas ontstaan in hun zaad- of eicellen.
Schinzel-Giedion syndroom is een dominante ziekte. Een mutatie in het
SETBP1 gen in de eicel of zaadcel is al voldoende. "Over dit SETBP1
gen weten we nog vrijwel niets", zegt Veltman. "Waarschijnlijk speelt
het een rol in tumorvorming, omdat patiënten met Schinzel-Giedion soms
ook al heel vroeg kanker krijgen. Ook een link met hart- en
botproblemen ligt voor de hand. Maar welke functie het precies heeft,
moet nog worden uitgezocht."
Zeldzame ziekten, brede betekenis
Al gaat het om een gen van een zeer zeldzame ziekte, de ontdekking is
om meerdere reden van belang. Veltman: "Op de eerste plaats omdat dit
voorbeeld illustreert hoe krachtig Next Generation Sequencing is. We
hebben met deze techniek inmiddels de verantwoordelijke genen ontdekt
voor enkele andere zeldzame syndromen; de publicaties volgen
binnenkort. Maar het betekent ook dat je ouders en kinderen zekerheid
kunt bieden over de oorzaak van de ziekte. Je kunt nu prenatale
screening aanbieden in families met deze ziekte".
Hoischen onderstreept het bredere belang van het ophelderen van de
oorzaak van zeldzame ziekten: "Tel al die zeldzame aandoeningen bij
elkaar op en je hebt een onvoorstelbaar grote groep patiënten.
Bovendien krijgen we door de ontdekking van de oorzaak van deze
zeldzame ziekten ook meer zicht op algemene biologische principes die
ook van belang zijn bij veel voorkomende ziekten zoals hart- en
vaatziekten, kanker, diabetes en neurodegeneratieve ziekten."
Reactie VSOP
Ook Cor Oosterwijk, directeur van de VSOP (http://www.vsop.nl/), een
organisatie waarbij veel patiëntenorganisaties voor genetische,
aangeboren en zeldzame aandoeningen zijn aangesloten, is blij met deze
ontdekking: "Voor ouders die een kind met een zeldzame aandoening
krijgen is de toekomst heel onzeker. Als met behulp van de genetica
sneller en nauwkeuriger de juiste diagnose kan worden gesteld, neemt
dat een stuk onzekerheid en onduidelijkheid weg. Daarnaast dragen
dergelijke ontdekkingen in de toekomst misschien bij aan betere
behandelmethoden. De VSOP is daarom nauw betrokken bij allerlei vormen
van genetisch onderzoek en de vragen - ethische bijvoorbeeld - die
zich daarbij vaak voordoen."