Regulation of antibiotic production in Streptomyces coelicolor. A bacterial
hormone receptor variant and the awakening of a cryptic antibiotic
biosynthesis gene cluster
Datum: 07 mei 2010
Gottelt
Cover proefschrift
Promotie: dhr. M. Gottelt, 14,45 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5,
Groningen
Proefschrift: Regulation of antibiotic production in Streptomyces
coelicolor. A bacterial hormone receptor variant and the awakening of a
cryptic antibiotic biosynthesis gene cluster
Promotor(s): prof.dr. L. Dijkhuizen
Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen
Ontdekking methode om bacteriën nieuwe antibiotica te laten produceren
Marco Gottelt is erin geslaagd een bacterieel hormoonsysteem op zo'n
manier te manipuleren dat bepaalde slapende genen ontwaakten en de
bacterie een nieuw antibioticum ging maken. Deze techniek biedt
wellicht mogelijkheden bij de zoektocht naar nieuwe antibiotica.
In de afgelopen jaren is gebleken dat steeds meer ziekteverwekkende
bacteriën resistent worden tegen bestaande antibiotica, terwijl het
aantal werkelijk nieuwe antibiotica juist aan het dalen is. Het zoeken
naar nieuwe antibiotica is dan ook weer in het middelpunt van de
wetenschappelijke belangstelling komen te staan.
Meer dan driekwart van de klinisch gebruikte antibiotica zijn
natuurlijke producten die oorspronkelijk veelal afkomstig zijn van
schimmels en bepaalde bodembacteriën (streptomyceten). In
streptomyceten wordt de synthese van antibiotica aan of uit gezet
afhankelijk van de groeiomstandigheden. Antibioticaproductie in
Streptomyces coelicolor wordt gecontroleerd door zogeheten bacteriële
hormonen. Via deze signaalmoleculen communiceren de miljoenen cellen
van een S. coelicolor kolonie met elkaar waardoor de
antibioticaproductie in al deze cellen tegelijk op gang komt, wellicht
om snel een effectieve antibioticadosis te maken in de concurrentie met
andere bacterien in de bodemomgeving.
Met behulp van moleculair-biologische technieken is Gottelt erin
geslaagd om dit reguleringsysteem uit te zetten. Dit resulteerde prompt
in de synthese van een nieuw antibioticum: door het verwijderen van een
enkel regulatoreiwit (ScbR2), werden een nooit eerder waargenomen geel
pigment (yCPK) en een onbekend antibioticum (abCPK) nieuw gevormd. Dit
nieuwe antibioticum bleek werkzaam te zijn tegen een breed scala aan
potentieel schadelijke bacteriën. Verwijdering van de regulator ScbR2
resulteerde in activatie van een groep van genen, de cpk gencluster.
Dit gen cluster bleek nodig te zijn voor de synthese van zowel yCPK als
abCPK. Na optimalisatie van de groeiomstandigheden produceerde de S.
coelicolor mutant aanzienlijke hoeveelheden van het abCPK antibioticum
molecuul, bruikbaar voor verder onderzoek.
In tal van andere antibioticaproducerende bacterien zijn vergelijkbare
regulatiesystemen en inactieve antibiotica genclusters aanwezig. Het
werk van Gottelt toont aan dat door het uitschakelen van zo'n
regulatiesysteem deze slapende genen actief worden. Een vergelijkbare
aanpak is mogelijk in andere bacteriën en zal potentieel dus kunnen
resulteren in de ontdekking van veel meer nieuwe antibiotica om
resistente ziekteverwekkers te bestrijden.
Marco Gottelt (Duitsland, 1978) studeerde biologie aan de universiteit
van Tübingen. Zijn promotieonderzoek deed hij bij Microbiële fysiologie
van het Groningen Graduate School of Science (GGSS). Het werd
gefinancierd door de Europese Unie.
Laatst gewijzigd: 28 april 2010 12:04
Rijksuniversiteit Groningen