UMC St Radboud
Staar door stofwisselingsziekte
20-07-2010
Ontbrekende schakel in de glycosylering ontrafeld
Onderzoekers van het UMC St Radboud hebben een ontbrekende schakel
gevonden in de aansturing van de eiwitglycosylering. Het gaat om een
gen in de zogeheten dolichol cyclus, dat zowel bij de mens als de muis
een cruciale rol speelt in de ontwikkeling van ogen en hersenen. De
baanbrekende ontdekking, gedaan tijdens onderzoek naar erfelijke
ziekten, maakt nieuw onderzoek mogelijk naar de regulatie van het
glycosyleringsproces. De onderzoekers publiceren hun onderzoek vandaag
online in het prestigieuze wetenschapsblad Cell.
Ons erfelijk materiaal bevat de informatie om eiwitten te maken.
Eiwitten zijn de werkpaarden van de cel. Voordat een eiwit optimaal
functioneert, moet het meestal nog worden `bijgeschaafd', bijvoorbeeld
door er op enkele plaatsen suikerketens aan vast te plakken. Door dit
proces van `versuikering', van glycosylering, ontstaat een extra laag
van biologische informatie. Anders gezegd: de toegevoegde suikers
beïnvloeden de functie van het eiwit.
Stofwisselingsziekten
Het enorme belang van dit proces is goed te zien bij patiënten bij wie
de eiwitglycosylering niet goed verloopt vanwege een erfelijke fout.
Veel eiwitten verliezen in zo'n geval hun optimale functie. Eva Morava,
kinderarts metabole ziekten: "Jonge patiëntjes kunnen door een defect
in de glycosylering een ernstig ziektebeeld ontwikkelen met onder meer
hartproblemen, neurologische klachten en problemen met de bloedstolling
en de lever."
De diversiteit aan symptomen ontstaat doordat glycosylering zo'n
fundamenteel proces is. Dirk Lefeber, klinisch biochemisch geneticus:
"Ook al wisten we veel van dit proces, we begrijpen nog steeds niet hoe
het precies wordt aangestuurd. Het antwoord ligt in de zogeheten
dolichol cyclus, de basis van het glycosyleringsproces. Helaas is er
over die dolichol cyclus nog maar weinig bekend."
Aansturing van de glycosylering
De eerste stappen van de glycosylering vinden plaats op een vetachtig
stofje; het lipide dolichol. Nadat de suikerketen van dit lipide is
overgedragen op een eiwit, komt het dolichol weer vrij voor een nieuwe
ronde van glycosylering. Deze dolichol cyclus is ontzettend belangrijk
voor de regulatie van het proces. Tijdens de hersenontwikkeling of
tijdens een infectie is de behoefte aan glycosylering van eiwitten
bijvoorbeeld duidelijk verhoogd. Aan die grotere vraag kan alleen
worden voldaan, als ook de dolichol cyclus ´harder werkt´.
In samenwerking met onderzoekers uit San Diego heeft het Nijmeegse
Glycosyleringsteam (Dr D Lefeber, Dr E Morava, Prof RA Wevers), dat is
ingebed in het onderzoeksinstituut Institute for Genetic and Metabolic
Disease, een nieuwe schakel ontdekt in dit proces. De ontdekking wordt
gepubliceerd op 23 juli in het prestigieuze tijdschrift Cell. Lefeber
over die ontdekking: "Tientallen jaren hebben onderzoeksgroepen naar
het ontbrekende enzym in de dolichol cyclus gezocht, zonder het te
vinden. Door onderzoek van patiënten met een erfelijke stoornis in de
glycosylering hebben we nu geconstateerd dat het gaat om het SRD5A3
gen. Lange tijd werd gedacht dat dit gen een rol speelde in de aanmaak
van steroïden. Dat blijkt niet zo te zijn."
Herkenbaar syndroom
In de laatste tien jaar is het aantal ziekten in de glycosylering fors
gegroeid en is veel bekend geworden over de mechanismen en de klinische
gevolgen. Morava: "Dankzij de specifieke ziektesymptomen bij patiënten
met een defect SRD5A3 gen, kunnen we dit syndroom nu vroeg herkennen en
adequate revalidatie aanbieden. Bovendien is het nu mogelijk om de
families voortaan prenatale diagnostiek aan te bieden".
De ontdekking van deze (defecte) schakel geeft een extra stimulans aan
het onderzoek naar glycosyleringsziekten en draagt bij aan het vinden
van nu nog onbekende schakels in dit complexe proces.