Vrije Universiteit Amsterdam

De rol van biotransformatie in de estrogeniciteit van xenobiotica


* Startdatum: 12-10-2010


* Tijd: 15.45


* Locatie: Aula


* Titel: The role of biotransformation in the estrogenicity of xenobiotics


* Spreker: J. Reinen


* Promotor: prof.dr. N.P.E. Vermeulen


* Onderdeel: Faculteit der Exacte Wetenschappen


* Wetenschapsgebied: Exacte wetenschappen


* Evenementtype: Promotie

Jelle Reinen onderzocht de ontwikkeling en validatie van methodes om de rol van biotransformatie (chemische reacties die in het lichaam verlopen waardoor de structuurformules van moleculen worden veranderd) in de estrogeniciteit van xenobiotica. Dit zijn stoffen die in een organisme gevonden wordt, maar onder gewone omstandigheden niet door dat organisme wordt gemaakt of waarvan niet verwacht wordt dat de stof aanwezig is in dat organisme.

De eerste twee eiwitten waar Reinen zich op richtte waren de humane estrogeen receptor alpha (ERa) en het sulfotransferase 1E1 (SULT1E1) enzym, omdat beide eiwitten een belangrijke rol spelen in de regulering van het endocriene systeem en gerelateerd zijn aan toxische effecten. Reinen kreeg meer inzicht in de effecten die "endocrine disrupting compounds" (EDCs) kunnen hebben op de biotransformatie processen die gereguleerd worden door SULT1E1 en hij ontwikkelde nieuwe methodes om de rol van door P450s gereguleerde biotransformaties van xenobiotica en de mogelijke ERa affiniteiten van de gevormde metabolieten te onderzoeken. Het derde eiwit dat hij onderzocht was het bacteriële cytochroom P450 BM3 (CYP102A) enzym. P450 BM3 is een van de meest actieve P450s waarvan Reinen aantoont dat de substraatselectiviteit en activiteit kunnen worden gemanipuleerd met behulp van diverse genetische modificatietechnieken.

Reinen toonde het grote potentieel van BM3 mutanten om geneesmiddelen te metaboliseren aan en paste het toe voor biocatalytische doeleinden om te helpen bij de risicoschatting van xenobiotica. Dit kan een zeer interessante toepassing zijn voor de farmaceutische industrie omdat BM3 mutanten niet alleen van toegevoegde waarde kunnen zijn voor de productie van belangrijke metabolieten voor toxicologische studies, maar ook kunnen worden gebruikt in de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen omdat ze mogelijkerwijs moleculen kunnen bioactiveren op nieuwe posities.

Het volledige proefschrift is te downloaden via VU-dare
© Copyright Vrije Universiteit Amsterdam