UMC St Radboud
Oorzaken erfelijke darmkanker steeds verder verfijnd
10-12-2010
De meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker is het Lynch
syndroom, dat wordt veroorzaakt door mutaties in reparatiegenen. In
2008 ontdekten Nijmeegse onderzoekers dat het Lynch syndroom soms ook
ontstaat doordat het EPCAM-gen een `gezond' reparatiegen het zwijgen
oplegt. Beide oorzaken leiden tot een verhoogde kans op
dikkedarmkanker. Hoewel het Lynch syndroom ook gepaard gaat met een
sterk verhoogde kans op baarmoederkanker, is dat bij patiënten met het
EPCAM-gen níet het geval. Dat blijkt uit een online publicatie van de
Nijmeegse groep in the Lancet Oncology. De publicatie is een voorbeeld
van personalized medicine, van geneeskunde op maat, waarbij artsen
steeds verder inzoomen op de exacte ziekteoorzaak van de individuele
patiënt en daar de beste behandeling op afstemmen.
Het UMC St Radboud is gespecialiseerd in onderzoek en behandeling van
erfelijke darmkanker. De meest voorkomende vorm van erfelijke
darmkanker is het Lynch syndroom. Dit syndroom ontstaat door mutaties
in ´reparatiegenen'. Dergelijke reparatiegenen (DNA mismatch repair
genes) corrigeren de kleine foutjes die ontstaan wanneer erfelijk
materiaal wordt gekopieerd, bijvoorbeeld bij een celdeling. Maar hoe
meer van die foutjes er ontstaan, hoe groter de kans wordt op kanker -
in dit geval darmkanker. Mensen met het Lynch syndroom hebben dus een
grotere kans op darmkanker omdat een van de reparatiegenen niet goed
werkt.
Defecte reparateur
Onder leiding van klinisch moleculair geneticus dr Marjolijn
Ligtenberg, moleculair bioloog Roland Kuiper en hoogleraar prof dr
Nicoline Hoogerbrugge ontdekte de Nijmeegse onderzoeksgroep in 2008 een
nieuw mechanisme bij een deel van de patiënten met dit Lynch syndroom.
Ligtenberg: "Deze patiënten hadden géén mutatie in een reparatiegen,
maar toch werden foutjes bij het kopiëren niet gecorrigeerd. We zagen
dat dit komt door het EPCAM-gen, een gen dat net vóór het reparatiegen
MSH2 ligt." Als je van een gen een werkzaam eiwit wilt maken, moet je
nauwkeurig de juiste code van dat gen aflezen. Dat betekent dat je bij
de juiste DNA-letter moet beginnen en precies bij de juiste DNA-letter
moet stoppen. Maar in het EPCAM-gen zit een foutje, waardoor het
aflezen niet aan het eind stopt, maar gewoon doorloopt tot aan het
einde van het reparatiegen. Ligtenberg: "Door die fout worden beide
genen aan elkaar gekoppeld. Twee stukjes vermicelli verliezen bij wijze
van spreken hun normale functie omdat er een spaghettisliert ontstaat
waarvan de functie niet duidelijk is. Het effect is vergelijkbaar met
een mutatie in een reparatiegen: het gen functioneert niet meer en dus
is er sprake van het Lynch-syndroom."
Lagere kans baarmoederkanker
De ontdekking dat een gen zijn buurman het zwijgen kan opleggen - een
nieuwe vorm van gene silencing - werd vorig jaar gepubliceerd in Nature
Genetics. Het leidde ook tot een verfijning van de screening bij
patiënten met het Lynch syndroom, want voortaan wordt bij patiënten met
Lynch syndroom ook standaard naar mogelijke EPCAM-mutaties gekeken.
Tegelijkertijd werd met internationale collega´s een onderzoek opgezet
naar mogelijke verschillen tussen EPCAM-patiënten en de
reparatiegenpatiënten.
Hoogleraar Hoogerbrugge: "Patiënten met Lynch syndroom hebben een
verhoogde kans op dikkedarmkanker die gedurende het leven oploopt tot
zeventig procent. Bij vrouwen neemt ook het risico op baarmoederkanker
aanzienlijk toe, variërend van vijfendertig tot zeventig procent.
Onderzoek bij bijna tweehonderd EPCAM-patiënten maakt nu duidelijk dat
ze inderdaad een vergelijkbare kans op darmkanker hebben, maar dat hun
kans op baarmoederkanker veel lager is." De resultaten van dit
onderzoek zijn zojuist online verschenen in the Lancet Oncology.
Geneeskunde op maat
Met de publicatie in the Lancet Oncology brengen de onderzoekers - op
basis van de verschillende oorzaken van erfelijke darmkanker - een
verdere verfijning aan in de bijbehorende ziektebeelden. Daarmee
leveren ze een bijdrage aan de personalized medicine, aan een
geneeskunde die steeds meer uitgaat van de specifieke ziekte van elke
individuele patiënt. Waardoor het verschil in kans op baarmoederkanker
wordt veroorzaakt, is iets voor vervolgonderzoek. Ligtenberg: "Mogelijk
is het gemuteerde EPCAM-gen in de baarmoeder minder actief. Dan worden
er minder spaghettislierten gevormd en ontstaat er op die manier meer
ruimte en capaciteit voor het aflezen van het reparatiegen. Op deze
manier gaan we stap voor stap verder met het ontrafelen van erfelijke
darmkanker."