VU medisch centrum

Yolande Appelman, interventiecardioloog: "Dotteren is een onnatuurlijk proces"

Onderzoek naar verbetering dotterbehandeling

20 december 2010

Met een dotterbehandeling kunnen interventiecardiologen dichtgeslibde kransslagaderen weer openmaken. Maar als een vat weer open is, blijkt het leed meestal nog niet geleden. `Met nieuwe medicijnen willen we proberen de schade aan de vaten ná het dotteren te voorkomen', zeggen interventiecardiologen dr. Yolande Appelman en dr. Niels van Royen.

'Dotteren is een onmisbare techniek in de cardiologie!' Dr. Yolande Appelman en dr. Niels van Royen, interventiecardiologen aan VUmc, willen het maar even duidelijk gezegd hebben. Maar toen de Amerikaanse arts Charles Dotter in 1967 voor het eerst een bloedvat in het been van een patiënt met behulp van een klein ballonnetje oprekte, kon hij natuurlijk niet weten dat hij daarmee weer nieuwe problemen zou oproepen. Kleinere problemen, maar toch.
Jaarlijks worden er in VUmc ongeveer 1.400 dotterbehandelingen uitgevoerd. Daarvan zijn er 400 voor mensen die met een acuut hartinfarct naar het ziekenhuis zijn gebracht. 'Als je er niet voor zorgt dat die mensen binnen ongeveer zes uur weer bloed door hun kransslagaderen krijgen treedt er onherstelbare schade op aan de hartspier', benadrukt Van Royen. 'Zonder bloed gaat het achterliggende weefsel dood. Punt.'

'No reflow is soms een ronduit frustrerend fenomeen'

Raadsel
Sinds enkele jaren is bekend dat er ook in de fase na het heropenen van het vat schade kan optreden, vertelt Appelman.
'Je kunt dan verschillende effecten zien. Kleinere stolsels dan de originele verstopping kunnen stroomafwaarts, in haarvaatjes vastraken en daar voor bijvoorbeeld afsluiting zorgen. Er kunnen ook buitensporig veel witte bloedcellen naar de plaats van het infarct komen, waardoor er schadelijke ontstekingsreacties optreden en oedeem. Oxidatieve schade is een ander gevaar, omdat de enzymen die normaal gesproken zuurstofradicalen opruimen, door de tijdelijke afsluiting inactief zijn geworden. En er kan ook zogenoemde apoptose optreden, de geprogrammeerde vorm van celdood die het lichaam normaal inzet om schade te voorkómen. Na een infarct kan die apoptose juist voor éxtra schade zorgen.'
Veel van de negatieve effecten na het dotteren kunnen de cardiologen al direct na het openen van het vat op hun beeldschermen constateren als zogenoemde 'no reflow'. 'Dat is soms een ronduit frustrerend fenomeen', vertelt Appelman. 'Het kan gebeuren dat je naar een angiogram kijkt van een infarct en dat je naar jouw smaak nog net niet genoeg verbetering ziet na het openen van het vat met het ballonnetje en een stent. Dan besluit je om nog net iets meer druk te geven met de ballon, en vervolgens zie je dat de stroming in het geopende vat helemaal stokt. Wat daar precies achter zit is meestal een raadsel.'

Moderne catheterisatiekamers
Sinds kort beschikt VUmc over drie nieuwe catheterisatiekamers die aan de hoogst mogelijke standaard voldoen, de zogenoemde OK-2 standaard. 'Alle patiënten worden van binnenkomst tot vertrek volgens deze hoge kwaliteitsstandaard behandeld', zegt Yolande Appelman, hoofd van de afdeling invasieve cardiologie. 'Er is maar een handjevol cathkamers van deze hoge klasse in Nederland. In Noord-Holland zijn we zelfs de enige.'
De extra cathkamer komt ook goed van pas bij klinisch onderzoek. 'Met een patiënt die we in het kader van het exenatide-onderzoek behandelen ben je hoe dan ook meer tijd kwijt. Het is goed dat we dus extra capaciteit hebben, zodat de andere werkzaamheden daar niet onder hoeven te lijden.'

Niet van Moeder Natuur
Op zichzelf is het niet zo vreemd dat er juist in de 'herstelfase' na het openen van een verstopt vat nog extra schade wordt aangericht, vertelt Van Royen. 'Dotteren is immers iets van de medische wetenschap, niet van Moeder Natuur. Het is in wezen een onnatuurlijk proces dat we met medicijnen of andere technieken zullen moeten proberen te verbeteren.' Voor een eerste serieuze poging daartoe loopt op dit moment een pilotstudie in VUmc: de zogenoemde EXAMI-studie. Appelman: 'We hebben inmiddels 25 mensen met een acuut hartinfarct opgenomen in een gerandomiseerde studie met het middel exenatide (zie kader), een promotieonderzoek van assistent cardiologie Martijn Scholten. Kort voor het dotteren krijgen de patiënten óf exenatide, óf een placebo. Vervolgens kijken we in de dagen na het dotteren of de restschade die je aan de hartspier kunt meten, dus de doorstroming met bloed en ook de output van de hartspier, beter wordt onder invloed van die behandeling. De eerste ervaringen met dit middel in proefdieronderzoek waren al positief en ook een vergelijkbare studie uit Denemarken geeft hoopvolle resultaten.'

'Vreemd genoeg zie je bij dit soort studies doorgaans nauwelijks vrouwelijke patiënten'

Fysiologische verschillen
Al is het fenomeen van de schade na dotteren nog maar relatief kort bekend, toch is exenatide niet het eerste middel dat voor dit doel wordt getest. Er zijn al diverse kandidaten van de spreekwoordelijke bench naar de bedside gebracht, dus van het laboratorium naar de kliniek. En ook al waren sommige middelen succesvol bij muizen of varkens, dan nog kon het gebeuren dat ze bij echte patiënten niets deden. Van Royen is daarom erg opgetogen over de samenwerking van kliniek en prekliniek in het onderzoeksinstituut ICaR-VU, het instituut voor cardiovasculair onderzoek dat studies doet op het gebied van hart en vaten. Van Royen: 'Soms is het beter om eerst van het bed naar de bench te gaan. Dan moet je eerst biopten of genetische testen van echte patiënten mee naar het lab nemen. Wat is bijvoorbeeld het genetische verschil tussen mensen die spontaan een soort natuurlijke bypass ontwikkelen na een infarct en mensen die dat niet doen? Of wat is het fundamentele verschil tussen mensen die in meer of mindere mate 'no-reflow' laten zien na dotteren? Misschien dat je uit die fysiologische verschillen weer aanknopingspunten kunt vinden voor nieuwe medicijnen, die je vervolgens op de bench, bijvoorbeeld in proefdieren, kunt uittesten.'

Vrouwen
Interventiecardioloog Appelman heeft goede hoop dat de studie met exenatide iets zal opleveren. Zij zal ook met extra veel aandacht kijken naar de eventuele vrouwen onder de patiënten uit de studie. 'Vreemd genoeg zie je bij dit soort studies doorgaans nauwelijks vrouwelijke patiënten. Dat komt omdat vrouwen zich sowieso minder vaak presenteren als een patiënt met een acuut infarct. Kijk maar in de leerboeken: het is altijd dat plaatje van die man van middelbare leeftijd die naar zijn borst grijpt. Wat bijna niemand zich realiseert is dat hart- en vaatlijden onder vrouwen doodsoorzaak nummer één is; bij de mannen komt het op twee. Voor mij alle reden om vrouwen ook in dit soort onderzoek te includeren en extra goed in de gaten te houden.'

Nieuwe toepassing voor een oud medicijn
In de jaren tachtig werd een klein eiwit (peptide) ontdekt in de darm, dat een belangrijke rol heeft in de glucosehuishouding. Van dit kortlevende Glucagon-like protein GLP werd vervolgens een synthetische variant geproduceerd (exenatide) die veel langer actief blijft in het bloed; wel zo praktisch wanneer je er een medicijn van wilt maken. Dat middel wordt sindsdien toegepast als therapie bij type 2 diabetes. Exenatide bleek ook een gunstig effect te hebben op apoptose. Deze 'geprogrammeerde celdood' treedt onder andere op wanneer een kransslagader enige tijd afgesloten is geweest en vervolgens door bijvoorbeeld een dotterbehandeling weer bloed doorlaat. Die apoptose kan dan voor extra schade aan de hartspier zorgen, juist nadat de doorbloeding weer is hersteld. Daarom wordt nu het effect van exenatide op die ongewenste apoptose na een dotterbehandeling getest. Van een middel dat op zo veel verschillende fysiologische niveaus werkt, zou je kunnen verwachten dat het dus ook veel bijwerkingen kent. Toch zijn interventiecardiologen Appelman en Van Royen daar niet bang voor. 'Je geeft het middel maar heel kort, alleen rond de dotterbehandeling, dus je hoeft niet bang te zijn dat mensen bijvoorbeeld chronische problemen met hun bloedsuiker ontwikkelen', zegt Van Royen. 'Uit de eerste ervaringen blijkt ook niet dat mensen extreem misselijk worden van dit oorspronkelijke darmhormoon', aldus Appelman.

Tekst Rob Buiter
bron: Synaps