UMC St Radboud
Een dokter in je knie
21-12-2010
Dokter in je knie
Hoewel biologicals de behandeling van reumatoïde artritis enorm hebben
verbeterd, kleven er ook nadelen aan. Jeroen Geurts, biochemicus in het
UMC St Radboud, stelt dat gentherapie de behandeling in de nabije
toekomst verder kan verbeteren. Bijvoorbeeld door plaatselijk een gen
in te bouwen dat uitsluitend geneesmiddelen maakt als het gewricht gaat
ontsteken. Zo'n ontstekingsgevoelige `dokter in de knie' kan
schadelijke bijwerkingen van de huidige middelen terugdringen.
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte die vooral
de gewrichten aantast. De ontsteking ontstaat door een immuunreactie
tegen lichaamseigen stoffen. Zonder behandeling leidt de aandoening tot
onherstelbare schade aan bot en kraakbeen en (ernstige) invaliditeit.
De behandeling is het afgelopen decennium enorm verbeterd door de
introductie van biologicals; geneesmiddelen van natuurlijke eiwitten
die ontstekingsfactoren gericht neutraliseren en zo de ontsteking
dempen.
Moleculaire vrachtwagens
Toch heeft de behandeling met biologicals ook beperkingen, stelt Jeroen
Geurts in zijn proefschrift `De dokter van binnenuit'. Op de eerste
plaats lukt het bij vier van de vijf patiënten niet om de ziekte met
biologicals sterk terug te dringen. Daarnaast onderdrukken biologicals
ook de algemene afweer waardoor infecties meer kans krijgen. En niet in
de laatste plaats: het gebruik van biologicals kost per patiënt
jaarlijks tussen de tien- en twintigduizend euro.
Vandaar dat Geurts op zoek is gegaan naar een alternatieve behandeling
in de vorm van lokale gentherapie. Kortom, wat zijn de kansen om een
dokter in de gewrichten te stoppen? Op de eerste plaats heb je dan een
moleculaire vrachtwagen nodig, die het gewenste gen - de dokter - op de
juiste plaats in de gewrichten brengt. Geurts: ""Daar gebruiken we
zogeheten vectoren voor, dat zijn in feite uitgeklede virussen waar we
dan een gen in stoppen. Ons onderzoek wijst uit dat adenovirale en
lentivirale vectoren uitstekende vrachtwagens zijn. Als we ze inspuiten
in een gewricht, zoeken ze vrijwel allemaal cellen op aan de binnenkant
van het gewrichtskapsel. Voor het daadwerkelijk inbouwen van het gen in
het erfelijk materiaal van de ontvangende cel blijken vooral de
lentivirussen erg geschikt."
Ontstekingsgevoelige dokter
Een dokter, die bijvoorbeeld in de knie is ingebouwd, moet niet
voortdurend actief zijn. Eigenlijk moet hij alleen werken op de
momenten dat het echt nodig is, dus wanneer de ontsteking weer opvlamt.
Met hulp van de bioinformatica vond Geurts een stukje DNA (een
promoter) dat aan die voorwaarden voldoet. Geurts: "Het gaat om een
promoter van het serum amyloid A3 gen - kortweg Saa3. Normaal is die
promoter nauwelijks actief, maar bij een ontsteking gaat hij ongeveer
twintig keer harder werken. Daarmee is Saa3 dus een ideale kandidaat
voor een gedoseerd alarmsignaal, want hij roept alleen om een dokter
als dat ook echt nodig is."
Vervolgens onderzocht Geurts of interleukine-4 (IL-4) een geschikte
dokter is voor deze vorm van gentherapie. IL-4 is een eiwit dat de
aanjagers van kraakbeenschade al in een vroeg stadium afremt. Bij
langdurig gebruik en in hoge doseringen is IL-4 juist schadelijk voor
het gewricht. Om een zo realistisch mogelijk effect van IL-4 te
krijgen, maakte Geurts gebruik van muizen met artritis. Een deel van de
muizen kreeg het gen voor IL-4 ingebouwd in combinatie met de
ontstekingsafhankelijke promoter. Een ander deel kreeg daarentegen een
gen ingebouwd dat voortdurend IL-4 produceerde.
Minder schade
Geurts: "Zowel continue als ontstekingsafhankelijke productie van IL-4
tijdens artritis beschermt goed tegen afbraak van kraakbeen. Maar nog
belangrijker: de ontstekingsafhankelijke methode geeft veel minder
schadelijke bijwerkingen omdat er nauwelijks IL-4 wordt aangemaakt als
het gewricht niet is ontstoken. Het gebruik van ontstekingsafhankelijke
promoters leidt zo tot een veiligere vorm van gentherapie. De techniek
is ontwikkeld voor reumatoïde artritis, maar kan in principe bij
meerdere ziekten worden toegepast."