Onderzoek van Amsterdam Molecular Therapeutics toont aan dat AAV-aflevering de belangrijkste succesfactor kan zijn voor de therapeutische belofte van RNAi
Persbericht van PR Newswire
AMSTERDAM, May 23, 2011 /PRNewswire/ --
- RNAi-gegevens voor hypercholesterolemie gepresenteerd tijdens
jaarlijkse bijeenkomst ASGCT
Amsterdam Molecular Therapeutics , een vooraanstaand bedrijf op het
gebied van menselijke gentherapie kondigde vandaag de resultaten aan
van studies die de rol van adeno-geassocieerde virale (AAV) vectoren
onderzoeken voor het doeltreffend afleveren van korte en micro RNA om
ziektes door toepassing van RNA te remmen. Gegevens met betrekking tot
de toekomstige ontwikkeling van een RNAi-gentherapie voor
hypercholesterolemie en de ziekte van Huntington werden gepresenteerd
tijdens de onlangs gehouden 14e jaarlijkse bijeenkomst in Seattle,
V.S., van de American Society of Gene and Cell Therapy.
"Onze resultaten vertonen een robuuste afbraak op de lange termijn van
ApoB door AAV-afgeleverde miApoB in de lever van muizen en bieden dus
een uitstekend perspectief voor de ontwikkeling van RNAi-gebaseerde
gentherapie," verklaarde Dr Harald Petry, hoofd van de
onderzoeksafdeling van AMT. "RNAi-gebaseerde therapeutische strategieën
worden beschouwd als zeer veelbelovend binnen de industrie, maar tot
dusverre was doeltreffende aflevering problematisch. Ons onderzoek is
van belang voor verscheidene therapeutische gebieden, zoals
hypercholesterolemie en verwante cardiovasculaire aandoeningen.
Bovendien wordt met in vivo studies snelle vooruitgang geboekt in de
ziekte van Huntington en wij verwachten eind 2011 de
proof-of-conceptgegevens in diermodellen voor deze indicatie."
Hypercholesterolemie
Apolipoproteïne B (ApoB) is een hoofdcomponent van
lage-dichtheid-lipoproteïne cholesterol (LDL-C). LDL-C serumniveaus
hebben een direct verband met het risico op artherosclerotische
vasculaire aandoeningen. AMT heeft in vivo proof-of-conceptstudies
uitgevoerd met AAV-aflevering van zowel korte haarspeld RNA
(AAV-shApoB) als microRNA (AAV-miApoB) om ApoB genexpressie te
verminderen, waardoor de cholesterolniveaus in het serum met succes
teruggebracht worden.
AMT ontwikkelde en testte in eerste instantie 19 shRNAs gericht op
geconserveerde sequenties in ApoB mRNAs (shApoB) in mensen, muizen en
makaken. Vervolgens werd de concentratie gericht op één kandidaat,
shApoB10, voor in vivo onderzoek naar de remmende werking hiervan. Om
de intrinsieke remmende eigenschappen en doeltreffendheid op lange
termijn van shRNA en miRNA te vergelijken, brachten wij shApoB10 tot
expressie uit een miRNA scaffold (miApoB) met gebruik van de
leverspecifieke LP1 promotor. Een zelfcomplementaire
adeno-geassocieerde virale vector van serotype 8 (scAAV8) werd gebruikt
voor langdurige transductie van de muizenlever met shApoB en miApoB.
In een vergelijkend onderzoek was ApoB-expressie aanzienlijk
gereduceerd in muizenlevers die getransduceerd zijn met AAV-shApoB en
AAV-miApoB. Expressie van de AAV-shApoB en AAV-miApoB resulteerde in
afbraak van 90% van de ApoB-proteïne, samen met een afname van 80% van
cholesterol in muizenplasma gedurende de eerste 6 weken. Echter, na 6
weken begon het remmende effect van AAV-shApoB uit te werken, terwijl
AAV-miApoB een stabieler remmend profiel behield. ApoB en
plasmacholesterol waren 27 weken na de injectie nog steeds verminderd
tot 50% van de basislijn. AMT hoopt met het lopende onderzoek het
mechanisme te bloot te leggen dat ten grondslag ligt aan de verschillen
tussen de doeltreffendheid op de lange termijn van AAV-shApoB en
AAV-miApoB in muizenlevers met gebruik van verschillende AAV-doses. Het
remmende effect op de lange termijn van AAV-miApoB kan verband houden
met de lagere toxiciteit en andere eigenschappen in vergelijking met
AAV-shApoB omdat expressie van miApoB specifiek beperkt is tot
hepatocyten.
Ziekte van Huntington (HD)
Een bijzonder veelbelovende focus van AMT in de ontwikkeling van
kunstmatige en cellulaire miRNAs is gericht op verscheidene genen die
betrokken zijn bij HD, een zeldzame en ongeneesbare neurodegeneratieve
aandoening die veroorzaakt wordt door poly-CAG-uitbreiding in het
Huntington-gen (Htt). Initiële studies richten zich op het
optimaliseren van de remmende RNA-moleculen om de hoogste
allelspecificiteit en effectiviteit tegen het gemuteerde Htt-gen te
bereiken. Indien de voorlopige resultaten bevestigd worden door de
proof-of-conceptdata, dan is het HD-programma een uitstekende kandidaat
om te ontwikkelen met een partner.
Over Amsterdam Molecular Therapeutics
AMT is een wereldleider op het gebied van de ontwikkeling van
therapieën die gebaseerd zijn op menselijke genen. Het hoofdproduct van
het bedrijf, Glybera(R), een gentherapie voor de behandeling van
lipoproteïnelipase- deficiëntie (LPLD), wordt momenteel gekeurd door
het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Indien dit wordt goedgekeurd
zal Glybera het eerste product voor gentherapie zijn dat in Europa op
de markt gebracht wordt. AMT heeft ook een productassortiment van
verscheidene producten voor gentherapie voor hemofilie B, Duchenne
spierdystrofie, acute intermitterende porfyrie en de ziekte van
Parkinson. Met het gebruik van adeno-geassocieerde virale (AAV)
afgeleide vectoren als gekozen transportmiddel voor therapeutische
genen kon het bedrijf het eerste stabiele en schaalbare
AAV-productieplatform van de wereld ontwerpen en valideren. Dit
gepatenteerde platform kan toegepast worden op een groot aantal
zeldzame (wees)ziekten die veroorzaakt worden door één verkeerd
functionerend gen en het stelt AMT in staat door te gaan met de
strategie om zich te richten op deze sector van de industrie. AMT is
opgericht in 1998 en gevestigd in Amsterdam. Meer informatie kan
gevonden worden op http://www.amtbiopharma.com.
Bepaalde verklaringen in dit persbericht zijn "vooruitziende
verklaringen" met inbegrip van de verklaringen die refereren aan
plannen van het bestuur en verwachtingen voor toekomstige operaties,
vooruitzichten en financiële voorwaarden. Woorden zoals "strategie,"
"verwacht," "plant," "anticipeert," gelooft," "zal," "blijft," "schat,"
"bedoelt," "projecten," "doelstellingen," "doelen" en andere woorden
met soortgelijke betekenis zijn bedoeld om deze vooruitziende
verklaringen aan te duiden. Zulke verklaringen zijn uitsluitend
gebaseerd op de huidige verwachtingen van het bestuur van AMT. Er moet
geen overmatig vertrouwen gehecht worden aan deze verklaringen, omdat
deze van nature onderhevig zijn aan bekende en onbekende risico's en
zij kunnen beïnvloed worden door factoren die buiten de macht van AMT
vallen. Werkelijke resultaten kunnen wezenlijk verschillen van huidige
verwachtingen als gevolg van een aantal factoren en onzekerheden die de
aangelegenheden van AMT beïnvloeden. AMT verwerpt uitdrukkelijk enige
intentie of verplichting om enige vooruitziende verklaringen hierin bij
te werken, behalve zoals wettelijk vereist.
PRN NLD
Amsterdam Molecular Therapeutics B.V
CONTACT:
Razende Robot Reporter