Op zoek naar genen met effect op hartritmestoornissen

3 juni 2015 | NIEUWSBERICHT

Dr. Richard Davis (Anatomie en Embryologie) wil met gekweekte hartspiercellen, ontwikkeld uit menselijke stamcellen, achterhalen welke genen de ernst van een aangeboren hartritmestoornis vergroten of juist verkleinen. Met een Vidi-beurs van NWO zet hij hiervoor een eigen onderzoeksgroep op.

Een op de 2000 `a 3000 mensen heeft een aangeboren hartritmestoornis. Bij hen is de overdracht verstoord van elektrische prikkels die de hartslag aandrijven. Het onderzoek van Richard Davis richt zich op een van zulke stoornissen, het lange-QT-syndroom, dat wordt veroorzaakt door een genafwijking. Mensen die zo'n mutatie dragen lopen kans op `kamerfibrilleren', waarbij de hartkamers niet meer efficient kunnen pompen. Maar niet iedereen met een aangeboren mutatie loopt evenveel risico. Er zijn dragers die op jonge leeftijd aan een hartstilstand overlijden, maar er zijn er ook die nauwelijks klachten hebben.

Lange-QT-syndroom

Het grote verschil in symptomen ligt aan genen die het effect van de oorzakelijke mutatie beinvloeden. Een genoomwijde associatiestudie - die verband zocht tussen het elektrocardiogram dat typisch is voor het lange-QT-syndroom en een groot aantal genetische varianten - bracht 150 genen aan het licht die mogelijk bijdragen aan de ernst van de aandoening. Davis wil nu weten welke van deze kandidaatgenen daadwerkelijk invloed hebben, welke varianten van die genen gunstig of ongunstig zijn en hoe ze het effect van de oorzakelijke mutatie beinvloeden.

Gloednieuwe technieken

Als model van het lange-QT-syndroom gebruikt Davis stamcellen die verkregen zijn door cellen uit huid, bloed of urine van patienten met de aandoening te herprogrammeren tot een ongedifferentieerde vorm: geinduceerde pluripotente stamcellen. Vervolgens programmeert hij die tot hartspiercellen. Om precies te zijn: spiercellen van de hartkamers. In hun kweekbakje trekken die zich gecooerdineerd samen dankzij elektrische signalen. De elektrische activiteit van de cellen weerspiegelt het typische elektrocardiogram van de patienten. Om nu in deze cellen de betrokkenheid van de kandidaatgenen te testen zet hij twee gloednieuwe technieken in.

Oplichtende eiwitten

De eerste techniek zal hij zelf mede ontwikkelen. Hij kan een gen in gekweekte hartspiercellen efficient en snel uitschakelen of vervangen, zodat de invloed van dat ene gen duidelijk wordt. Zo wil hij de meest belovende kandidaatgenen een voor een testen. De tweede techniek maakt het mogelijk om de elektrische activiteit van de gekweekte cellen vlot te meten door die in beeld te brengen met zogenoemde optogenetische sensoren: speciaal geconstrueerde eiwitten die in de cellen zijn ingebracht en die oplichten als de cellen zich samentrekken. De techniek is pas vorig jaar beschreven en nog niet helemaal ontwikkeld voor de cardiologie.

Risicovol en Veelbelovend

De nieuwe technieken maken het project zowel risicovol als veelbelovend. Als het plan slaagt kan Davis het mechanisme achter aangeboren hartritmestoornissen verder ontrafelen en de genen die de ernst beinvloeden vinden. Voor individuele patienten kunnen artsen dan het risico op een fatale ontwikkeling vaststellen op grond van de varianten van die genen die de patienten dragen. Zo nodig kan men preventieve maatregelen nemen, zoals medicijntherapie of een inwendige defibrillator.

Richard Davis (1980, Wellington, Nieuw Zeeland) studeerde biochemie aan de universiteit van Otago in Nieuw Zeeland en promoveerde aan de Monash-universiteit in het Australische Melbourne. Als postdoc kwam hij in 2008 naar de afdeling Anatomie en Embryologie van het LUMC met een Rubiconbeurs van NWO. Vorig jaar ontving hij een ERC Starting Grant, een grote Europese subsidie.