`Onzichtbare' kankercellen toch in beeld bij afweersysteem

26 januari 2016 | NIEUWSBERICHT

Kankercellen proberen zich te verstoppen voor het afweersysteem. Dat lukt vaak heel goed. Maar onderzoekers van de afdelingen Medische Oncologie en Immunohematologie en Bloedtransfusie van het LUMC ontdekten een nieuw soort afweercellen die misschien ingezet kunnen worden in de strijd tegen kanker.

Ons immunologische afweersysteem is alert op de aanwezigheid van cellen die door DNA-mutaties zijn veranderd in kankercellen. Hoe het immuunsysteem speurt naar afwijkende cellen is een fascinerend maar ingewikkeld verhaal. Alle lichaamscellen moeten aan cellen van het immuunsysteem op ieder moment hun `paspoort' kunnen laten zien. Op hun oppervlak steken structuren uit (HLA-moleculen) die als presenteerblaadjes kleine fragmenten van willekeurige eiwitten uit de cel laten zien.

Eiwitten worden voor dat doel in stukken geknipt van 9 tot 11 bouwstenen lang, de zogeheten peptiden. Op bepaalde plekken in de cel worden HLA-moleculen met deze peptiden beladen en vervolgens verhuist zo'n HLA-peptide naar het celoppervlak.

Immuuntherapie

Cellen van ons afweersysteem (T-cellen) zijn voortdurend bezig die peptiden te `besnuffelen' en zodra ze iets onregelmatigs bespeuren, dus de aanwezigheid van een peptide afkomstig van een abnormaal eiwit, slaan ze alarm en wordt de betreffende cel uiteindelijk vernietigd. Bij de immunologische afweer tegen kanker gaat het dus om het herkennen van peptiden van gemuteerde (kanker)genen en dit is in feite de basis van immuuntherapie gebaseerd op kankercelspecifieke T-cellen. Deze nieuwe therapievorm is erg effectief bij sommige kankersoorten en kan een revolutie gaan veroorzaken in de behandeling van kanker.

TAP regelt transportproces

Maar kankercellen weten op diverse manieren de dans te ontspringen. Bijvoorbeeld door de aanmaak van HLA-moleculen op een laag pitje te zetten. Of door binnen de cel het transport van peptiden richting HLA te verstoren. De Leidse onderzoekers bestuderen in detail hoe binnen in de cel HLA-moleculen met peptiden worden beladen. Dat transportproces wordt onder andere geregeld door het TAP-eiwit. Opmerkelijk is dat die TAP-functie in kankercellen vaak afwezig is.

Peptiden worden zichtbaar Enige jaren gelden ontdekten de onderzoekers iets heel opmerkelijks: als TAP minder goed functioneert of ontbreekt worden er opeens peptiden gepresenteerd die normaliter nauwelijks voor het immuunsysteem zichtbaar zijn. Het lijkt alsof TAP betrokken is bij een soort veiligheidsdienst die alleen eiwitten schaduwt die potentieel gevaarlijk zouden kunnen worden, en dat zonder TAP bepaalde `huis-tuin-en-keuken' -eiwitten in beeld komen.

Veelbelovende kandidaten

Een nieuwe bevinding is nu dat er T-cellen bestaan die TAP-loze kankercellen opmerken omdat ze peptiden van deze `ongevaarlijke' eiwitten herkennen. Deze peptiden worden aangeduid als `T-cell epitopes associated with impaired peptide processing', ofwel TEIPP. De onderzoekers concentreerden zich op een zo'n TEIPP, afkomstig van het `huis-tuin-en-keuken'-eiwit Trh4. Het wordt zonder tussenkomst van TAP afgeleverd op het HLA. Muizen die door genetische manipulatie TAP missen blijken geen T-cellen te maken tegen deze TEIPP, want aan het celoppervlak gepresenteerde TEIPP wordt gezien als lichaamseigen.

Maar transplanteer TAP-loze kankercellen in normale muizen en het afweersysteem gaat wel degelijk over tot de productie van TEIPP-specifieke T-cellen die in staat zijn om de kankercellen adequaat aan te pakken. Het opvoedprogramma van deze T-cellen vindt in de thymus plaats en is in detail onderzocht. Dat betekent volgens de onderzoekers dat TEIPP-specifieke killer-T-cellen veelbelovende kandidaten zijn voor behandeling van kankers die ongevoelig zijn voor conventionele immuuntherapieen.

Krachtige T-celtherapieDe onderzoekers stelden zich ook de vraag: als het Trh4-TEIPP via die alternatieve route wordt aangeleverd, heeft het dan wellicht een andere structuur dan peptiden die binnenkomen via de TAP-route? Daartoe is het peptide heel goed biochemisch en structureel onderzocht door middel van kristallografie. Hieruit bleek dat TEIPP subtiele kenmerken hebben die noodzakelijk zijn voor de herkenning door T-cellen. Deze kennis is verkregen door intensieve samenwerking met onderzoekers van het Karolinska Instituut in Stockholm en is wellicht bruikbaar voor het ontwikkelen van een krachtige T-celtherapie tegen kankers zonder TAP.

* Elien M. Doorduijn, Marjolein Sluijter, Bianca J. Querido, Claudia C. Oliveira, Adnane Achour, Ferry Ossendorp, Sjoerd H. van der Burg and Thorbald van Hall, TAP-independent self-peptides enhance T cell recognition of immune-escaped tumors, Journal of Clinical Investigation 2016

* Ida Hafstrand, Elien M. Doorduijn, Adil Doganay Duru, Jeremie Buratto, Claudia Cunha Oliveira, Tatyana Sandalova, Thorbald van Hall and Adnane Achour, The MHC Class I cancer-associated neoepitope Trh4 linked with impaired peptide processing induces a unique noncanonical TCR conformer, Journal of Immunology 2016