Samenvatting productkenmerken geneesmiddel Remicade

College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon Remicade bevat 100 mg infliximab, een chimerisch IgG1 monoclonaal antilichaam bereid uit een cultuur van een recombinante cellijn onder een continue infusie. Na reconstitutie bevat elke ml 10 mg infliximab. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis
Remicade is geïndiceerd voor:

* de vermindering van tekenen en symptomen bij patiënten met een actieve ziekte wanneer de respons op geneesmiddelen die het ziektebeeld wijzigen, waaronder methotrexaat, onvoldoende was.
Alleen in combinatie met methotrexaat werden werkzaamheid en veiligheid aangetoond.

Ziekte van Crohn
Remicade is geïndiceerd voor:

* de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn, bij patiënten die nog niet reageerden ondanks een volledige en adequate therapiekuur met een corticosteroïd en/of een immunosuppressor;

* de behandeling van fistulae bij de ziekte van Crohn door verminderen van het aantal drainerende enterocutane fistulae bij patiënten, die nog niet reageerden ondanks een volledige en adequate therapiekuur met een conventionele behandeling.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Remicade is bestemd voor intraveneuze toediening bij volwassenen. Er is geen onderzoek verricht bij kinderen (0-17 jaar).

De Remicade behandeling moet toegediend worden onder toezicht van gespecialiseerde artsen, die ervaring hebben in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis of inflammatoire darmaandoeningen.

Alle patiënten die Remicade toegediend krijgen, moeten minimaal gedurende 1 à 2 uur na de infusie onder toezicht blijven, met het oog op bijwerkingen. Noodapparatuur moet beschikbaar zijn.

Reumatoïde artritis
Een dosis van 3 mg/kg, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende een periode van 2 uur, gevolgd door bijkomende infusiedoses van 3 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie en daarna om de 8 weken. Remicade moet worden toegediend in combinatie met methotrexaat.

Ernstige, actieve ziekte van Crohn

5 mg/kg toegediend als een intraveneuze infusie gedurende een periode van 2 uur.
Fistulae bij de ziekte van Crohn

2

Een aanvangsdosering van 5 mg/kg toegediend als een infusie gedurende een periode van 2 uur, dient gevolgd te worden door bijkomende infusiedoses van 5 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie.

Herhaalde toediening voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis De veiligheid en werkzaamheid van herhaalde toediening om de acht weken werden vastgesteld voor reumatoïde artritis.
Werkzaamheid op lange termijn van de herhaalde toediening werd niet vastgesteld voor de ziekte van Crohn.

Opnieuw toedienen voor de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis Indien tekenen en symptomen van ziekte zich opnieuw voordoen, kan Remicade weer toegediend worden binnen de 14 weken na de vorige infusie. Opnieuw toedienen van Remicade met een medicatieloos interval van 2 tot 4 jaar na een vorige infusie werd geassocieerd met een uitgestelde overgevoeligheid bij een significant aantal patiënten met de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8: "Uitgesteld overgevoeligheidseffect"). Na een medicatieloos interval van 15 weken tot 2 jaar is het risico van uitgestelde overgevoeligheid na herbehandeling niet bekend. Daarom is een herbehandeling niet aanbevolen na een medicatieloos interval van 15 weken. Dit geldt zowel voor patiënten met de ziekte van Crohn als voor patiënten met reumatoïde artritis.

Zie rubriek 6.6 voor instructies voor bereiding en voor toediening.

4.3 Contra-indicaties

Remicade is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige infecties zoals sepsis, abcessen, tuberculose en opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Remicade mag niet worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor infliximab (zie rubriek 4.8), voor andere muizenproteïnen of voor één van de hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik

Infusiereacties en overgevoeligheid
Infliximab werd geassocieerd met acute infusie-effecten en uitgestelde overgevoeligheidsreactie. Deze verschillen van elkaar door hun tijdstip van optreden.

Acute infusie-reacties kunnen optreden tijdens of gedurende de 2 uur na de infusie en komen het meest voor tijdens de eerste en tweede infusie. Deze effecten kunnen verband houden met de infusiesnelheid van infliximab. Indien acute infusiereacties optreden kan de infusiesnelheid verminderd worden of de infusie tijdelijk stopgezet worden tot de symptomen afnemen, om dan met een tragere snelheid te herstarten. Milde en voorbijgaande effecten vereisen geen medische behandeling of stopzetting van het infuus. Sommige effecten kunnen matig tot ernstig zijn en een symptomatische behandeling vereisen en in dat geval moet het stopzetten van de infusie van infliximab in overweging worden genomen. Noodapparatuur en geneesmiddelen voor de behandeling van deze effecten (b.v. paracetamol, antihistaminica, corticosteroïden en/of adrenaline) moeten voor onmiddellijk gebruik beschikbaar zijn. Het is ook mogelijk patiënten bij voorbaat te behandelen met b.v. antihistaminica en/of paracetamol om milde en voorbijgaande effecten te vermijden.

Antilichamen tegen infliximab (reeds naar verwezen als humane anti-chimerische antilichamen - HACA) zullen zich ontwikkelen bij sommige patiënten en kunnen in zeldzame gevallen ernstige allergische reacties veroorzaken. Patiënten die methotrexaat of andere niet-corticosteroïde immunosuppressors (zoals azathioprine, 6-mercaptopurine) niet verdragen en die geen immunosuppressanten meer toegediend krijgen vóór of tijdens de behandeling met Remicade lopen een groter risico dat ze die antilichamen zullen ontwikkelen (zie rubriek 4.8: "Immunogeniteit"). Deze antilichamen kunnen niet altijd opgespoord worden in serummonsters. Indien ernstige reacties optreden, moet een symptomatische behandeling worden toegediend en moet Remicade worden stopgezet.

Een uitgestelde overgevoeligheidsreactie werd waargenomen bij een significant aantal patiënten met de ziekte van Crohn (25%) die een herbehandeling met infliximab kregen na een periode van 2 tot 4 jaar

zonder infliximab behandeling. Tekenen en symptomen waren myalgie, en/of artralgie met koorts en/of huiduitslag. Sommige patiënten hebben ook pruritis, faciaal, hand- of lipoedeem, dysphagia, urticaria, keelpijn en/of hoofdpijn gehad. Raad patiënten aan onmiddellijk medisch advies in te winnen indien zij een uitgestelde bijwerking ervaren (zie rubriek 4.8: "Uitgestelde overgevoeligheid"). Indien patiënten een herbehandeling krijgen na een langere periode, moeten deze patiënten zorgvuldig worden gevolgd op tekenen en symptomen van uitgestelde overgevoeligheid.

Infecties
Tumor necrose factor alfa (TNF ) komt tussenbeide bij ontstekingen en reguleert cellulaire immuunreacties. Opportunistische infecties werden gemeld bij patiënten die met infliximab behandeld worden, wat erop duidt dat de afweer tegen infecties bij de gastheer gecompromiteerd is. Er wordt op gewezen dat onderdrukking van TNF ook symptomen van infectie zoals koorts kan maskeren.

Patiënten moeten van nabij worden gevolgd op infecties gedurende en na de behandeling met Remicade. Aangezien de eliminatie van infliximab tot zes maanden in beslag kan nemen, is het belangrijk dat de patiënten tijdens deze periode nauwlettend gevolgd worden. De behandeling met Remicade moet stopgezet worden als een patiënt een ernstige infectie of sepsis ontwikkelt.

Gevallen van actieve tuberculose, waaronder miliaire tuberculose en gevallen met ongebruikelijke extrapulmonaire lokatie, werden gemeld bij patiënten die met Remicade behandeld werden. Als actieve tuberculose vermoed wordt, moet de behandeling met Remicade stopgezet worden totdat de diagnose wordt uitgesloten of de infectie behandeld werd volgens de huidige richtlijnen.

Voordat de behandeling met Remicade gestart wordt, dienen de patiënten te worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve ("latente") tuberculose d.m.v. een gedetailleerd medisch dossier met inbegrip van de persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk vroeger contact met tuberculose en het overwegen van toepasselijke vooronderzoeken (röntgenfoto van dethorax, tuberculinetest). Artsen worden er aan herinnerd dat bij patiënten die ernstig ziek zijn of bij wie het immuunsysteem onderdrukt is tuberculinetestresultaten vals-negatief kunnen zijn . Als inactieve ("latente") tuberculose wordt vastgesteld, dienen maatregelen genomen te worden om activatie van tuberculose te voorkomen en dienen de risico's en de voordelen voor de patiënt afgewogen te worden voordat de therapie met Remicade gestart wordt.

Patiënten dienen ook opgedragen te worden medisch advies in te winnen als tekenen en/of symptomen die mogelijk op tuberculose wijzen (b.v. aanhoudende hoest, vermageren/gewichtsverlies, lage koorts) optreden.

Indien een patiënt een chirurgische ingreep moet ondergaan tijdens de behandeling met infliximab, moeten gepaste maatregelen getroffen worden.

Auto-immuunprocessen
De relatieve TNF -deficiëntie ten gevolge van anti-TNF-therapie kan leiden tot het begin van een auto- immuunproces binnen een subgroep van genetisch ontvankelijke patiënten. Als een patiënt na behandeling met Remicade symptomen ontwikkelt die doen denken aan een lupus-achtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengig DNA, dient de behandeling te worden stopgezet (zie rubriek 4.8, "Anti-nucleaire antilichamen (ANA)/dubbelstrengig DNA (dsDNA) antilichamen").

Andere
Behandeling met Remicade bij kinderen van 0-17 jaar met reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn werd niet onderzocht. Totdat veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beschikbaar zijn voor deze groep dient een dergelijke behandeling vermeden te worden.

De farmacokinetiek van infliximab bij bejaarde patiënten werd niet onderzocht. Er werd geen onderzoek uitgevoerd bij patiënten met lever- of nieraandoeningen (zie rubriek 5.2 Farmacokinetische gegevens).

Er zijn niet genoeg preklinische gegevens beschikbaar om conclusies te trekken over de effecten van infliximab op de fertiliteit en de algemene reproductieve functie (zie rubriek 5.3).

Er is beperkte ervaring in verband met de veiligheid van de behandeling met Remicade bij patiënten die artroplastiek ondergaan hebben.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bij patiënten met reumatoïde artritis zijn er aanwijzingen dat de gelijktijdige toediening van methotrexaat de vorming van antilichamen tegen infliximab vermindert en de plasmaconcentraties van infliximab verhoogt. De wijzigingen werden voornamelijk vastgesteld bij een subtherapeutische dosis (1 mg/kg). De resultaten zijn echter niet volledig betrouwbaar vanwege methodologische tekortkomingen bij de analyses van de serumconcentraties van infliximab en van de antilichamen tegen infliximab. Corticosteroïden lijken de farmacokinetiek van infliximab niet in klinisch relevante mate te beïnvloeden. Er is niets bekend over de mogelijke interacties tussen infliximab en andere geneesmiddelen.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Er is geen ervaring in verband met het gebruik van infliximab bij zwangere vrouwen. Aangezien infliximab TNF inhibeert, kan de toediening van infliximab gedurende de zwangerschap de normale immuunreacties van de pasgeborene aantasten. In een toxiciteitsstudie naar de ontwikkeling die uitgevoerd werd op muizen, waarbij een analoog antilichaam werd gebruikt dat de functionele activiteit van muis-TNF selectief inhibeert, was er geen aanwijzing van zwangerschapstoxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniciteit (zie rubriek 5.3).

De toediening van infliximab is niet aanbevolen gedurende de zwangerschap. Vrouwen op vruchtbare leeftijd moeten een adequate contraceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen en moeten dit voortzetten tot ten minste 6 maanden na de laatste Remicade behandeling.

Het is niet bekend of infliximab wordt uitgescheiden in de moedermelk dan wel systemisch wordt opgenomen na voedselinname. Aangezien humane immunoglobulines in moedermelk worden uitgescheiden, moeten vrouwen de borstvoeding onderbreken tot ten minste 6 maanden na de Remicade behandeling.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Niet van toepassing.

4.8 Bijwerkingen

Gedurende klinisch onderzoek met infliximab, werden er bijwerkingen, redelijkerwijze toe te schrijven aan de behandeling, waargenomen bij 57% van de patiënten behandeld met infliximab en bij 36% van de patiënten behandeld met placebo.
De bijwerkingen redelijkerwijze geassocieerd met de behandeling zijn weergegeven in Tabel 1 per orgaansysteem en frequentie (gewoon > 1/100, 1/1000, Tabel 1
Bijwerkingen Tijdens Klinische Studies

Aandoeningen van het
resistentiemechanisme
Gewoon: Virale infecties (b.v. griep, herpesinfecties), koorts Zeldzaam: Abcessen, cellulitis, moniliasis, sepsis, verstoorde genezing, bacteriële infectie, tuberculose, schimmelinfectie Aandoeningen van het immuunstelsel
Zeldzaam: Auto-antilichamen, lupus-achtig syndroom, complementfactor afwijking Bloedaandoeningen
Zeldzaam: Anemia, leukopenie, lymfadenopathie, lymfocytose, lymfopenie, neutropenie, trombocytopenie Psychiatrische aandoeningen
Zeldzaam: Depressie, verwardheid, agitatie, amnesie, apathie, nervositeit, slaperigheid Aandoeningen van het centraal en perifeer
zenuwstelsel
Gewoon: Hoofdpijn, vertigo/duizeligheid Aandoeningen van het oog en het oor
Zeldzaam: Conjunctivitis, endoftalmitis, keratoconjunctivitis Cardiovasculaire aandoeningen
Gewoon: Plotselinge roodheid van gezicht en hals Zeldzaam: Ecchymose/hematoom, hypertensie, hypotensie, syncope, petechie, tromboflebitis, bradycardie, palpitatie, vasospasmen, cyanosis, perifere ischemie, aritmie Respiratoire aandoeningen
Gewoon: Hogere luchtweginfectie, lagere luchtweginfectie (b.v. bronchitis, pneumonia), dyspnoe Zeldzaam: Sinusitis, epistaxis, bronchospasma, pleuresie, allergische reactie van de luchtwegen, pulmonair oedeem Gastro-intestinale aandoeningen
Gewoon: Nausea, diarree, abdominale pijn, dyspepsie Zeldzaam: Constipatie, gastro-esofageale reflux, cheilitis, diverticulitis Lever- en biliaire aandoeningen
Gewoon: Abnormale hepatische functie Zeldzaam: Cholecystitis Huid- en aanhangselaandoeningen Gewoon: Rash, pruritus, urticaria, toegenomen transpiratie, droge huid Zeldzaam: Schimmelachtige dermatitis/onychomycosis, eczema/seborroe, hordeolum, bulleuze eruptie, furunculosis, periorbitaal oedeem, hyperkeratose, rosacea, wratten, abnormale huidpigmentatie/-kleuring, alopecia Musculo-skeletaire aandoeningen Zeldzaam: Myalgie, artralgie Urinaire aandoeningen
Zeldzaam: Urineweginfectie, pyelonefritis Reproductieve aandoeningen
Zeldzaam: Vaginitis Aandoening van het lichaam in het geheel
Gewoon: Vermoeidheid, pijn op de borst Zeldzaam: Oedeem, opvliegers, infusiesyndroom, pijn, (koude) rillingen Toedienings- en toepassingsaandoeningen
Zeldzaam: Reacties op de plaats van injectie

Infusie-gerelateerde effecten: In klinische studies ervoer 19% van de met infliximab behandelde patiënten tegenover 8% van de met placebo behandelde patiënten, een infusie-gerelateerd effect gedurende de infusie of binnen 2 uur na infusie. Ongeveer 3% van de infusies gingen vergezeld met niet-specifieke symptomen zoals koorts en rillingen, 0,7% ging vergezeld met pruritus of urticaria, 1% ging vergezeld met cardiopulmonaire reacties (primaire pijn op de borst, hypotensie, hypertensie of dyspnoe), en 0,1% ging vergezeld met gecombineerde symptomen van pruritus/urticaria en cardiopulmonaire reacties. Bij
1,9% van de patiënten werd de behandeling stopgezet en alle patiënten herstelden met of zonder medische behandeling. Infusie-gerelateerde effecten bij patiënten leken eerder op te treden gedurende de eerste (8%) en minder gedurende de volgende infusies (tweede, 7%; derde, 6%; en vierde, 4%; enz.).

Uitgestelde overgevoeligheid: In een klinische studie met 40 patiënten, herbehandeld met infliximab na een periode van 2 tot 4 jaar zonder infliximab behandeling, ondervonden 10 patiënten bijwerkingen die zich manifesteerden 3 tot 12 dagen na de infusie. Bij 6 van deze patiënten werden de effecten als ernstig beschouwd. Tekenen en symptomen waren myalgie en/of artralgie met koorts en/of rash. Sommige patiënten toonden ook pruritus, faciaal, hand- of lipoedeem, dysfagie, urticaria, keelpijn en/of hoofdpijn. Een zelfde reeks vertraagde bijwerkingen werd in geen enkele andere klinische studie waarbij in totaal 771 patiënten betrokken waren die 4797 infusies toegediend kregen met intervallen van voornamelijk 14 weken of minder, maar die zich uitstrekten over 1 tot 55 weken waargenomen. In verdere studies en post-marketing rapporten werden deze bijwerkingen zelden vermeld en kwamen voor met intervallen van minder dan 1 jaar.

Immunogeniteit: Patiënten die antilichamen ontwikkelden tegen infliximab waren meer ontvankelijk voor infusie-gerelateerde reacties. In klinische studies met eenmalige en meervoudige infliximab doses, gaande van 1 tot 20 mg/kg, werden antilichamen tegen infliximab waargenomen bij 47 van de 199 (24%) patiënten die om het even welke behandeling met immunosuppressanten kregen, en in 33 van de 90 (37%) patiënten die geen behandeling met immunosuppressanten kregen. 6 van de 77 (8%) patiënten met reumatoïde artritis die de aanbevolen doseringen voor de herbehandeling met methotrexaat toegediend kregen, ontwikkelden antilichamen tegen infliximab. Vanwege methodologische tekortkomingen sloot een negatieve analyse de aanwezigheid van antilichamen tegen infliximab niet uit. Bij sommige patiënten die hoge antistoftiters tegen infliximab ontwikkelden, werd een verminderde werkzaamheid vastgesteld.

Infecties: Tijdens klinische studies ontwikkelde 32% van de met infliximab behandelde patiënten infecties, tegenover 22% van de met placebo behandelde patiënten. Ernstige infecties, zoals pneumonie, werden gerapporteerd bij 5% van de met infliximab en met placebo behandelde patiënten (zie rubriek 4.4).
Er is melding gemaakt van opportunistische infecties zoals tuberculose, pneumocystitis carinii pneumonia (PCP), histoplasmose, coccidioidomycose, aspergillose en esofageale candidiasis tijdens post-marketingbewaking.

Lymfoproliferatieve aandoeningen: Tijdens klinische studies met infliximab en tijdens langetermijn-follow- up van drie jaar, wat overeenkomt met 1385 patiëntjaren, werden er vier gevallen van lymphoma en 10 andere maligniteiten vastgesteld tegen één maligniteit bij met placebo behandelde patiënten die gedurende 189 patiëntjaren werden gevolgd. Deze vastgestelde frequentie en incidentie lijken op de waarden die voor de bestudeerde populaties verwacht werden. Het is niet bekend of chronische blootstelling aan infliximab de incidentie van deze aandoeningen kan verhogen. De immunosuppressieve effecten op lange termijn van het gelijktijdig gebruik van methotrexaat en infliximab dienen in overweging genomen te worden.

Antinucleaire antilichamen (ANA)/dubbelstrengig DNA (dsDNA) antilichamen: Tijdens klinische studies bij met infliximab behandelde patiënten nam het percentage dat positief bleek voor ANA toe van 43% voor behandeling tot 57% bij de laatste evaluatie. Bij circa 17% van de met infliximab behandelde patiënten hebben zich anti-dsDNA-antilichamen ontwikkeld. In zeldzame gevallen zijn klinische symptomen waargenomen die consistent zijn met een lupus-achtig syndroom. Normalisatie van anti-dsDNA-niveaus trad op na het staken van de infliximabtherapie.

4.9 Overdosering

7

Eenmalige doses van maximaal 20 mg/kg zijn toegediend zonder toxische effecten. Er bestaat geen klinische ervaring in verband met overdosering.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Selectieve immunosuppressieve agentia, ATC-code: LO4AA12.

Farmacodynamische eigenschappen: Infliximab is een chimerisch humaan-muis monoclonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit bindt aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF maar niet aan lymfotoxine (TNF ). Infliximab inhibeert de functionele activiteit van TNF in een grote verscheidenheid van biologische in vitro testen. Infliximab voorkwam ziekten bij transgenische muizen die polyartritis ontwikkelen als gevolg van de constitutieve uiting van humaan TNF en zorgde ervoor dat versleten gewrichten genazen indien toegediend na het begin van de ziekte. In vivo vormt infliximab snel stabiele complexen met humaan TNF , een proces dat parallel met het verlies van TNF bioactiviteit verloopt.

Verhoogde concentraties aan TNF werden gevonden in de gewrichten van patiënten met reumatoïde artritis, deze concentraties gaan samen met een hoge ziekteactiviteit. Bij reumatoïde artritis verminderde de behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen in ontstoken delen van het gewricht evenals de aanwezigheid van molecules die tussenbeide komen voor cellulaire adhesie, chemoattractie en weefseldegradatie. Na een behandeling met infliximab vertoonden de patiënten veminderde gehalten aan serum interleukine 6 (IL-6) en C-reactive protein (CRP) in vergelijking met het basisgehalte. Perifere bloedlymfocyten hebben bovendien geen significante vermindering in aantal of in proliferatieve reacties aan in vitro mitogenische stimulatie aangetoond in vergelijking met cellen van niet-behandelde patiënten.

Histologische evaluatie van biopten van de dikke darm, verkregen vóór en 4 weken na toediening van infliximab, toonden een aanzienlijke vermindering van aantoonbaar TNF aan. Behandeling met infliximab van patiënten met de ziekte van Crohn is tevens gerelateerd aan een aanzienlijke vermindering van de vaak verhoogde serum-ontstekingsmarker, CRP. Totale perifere witte-bloedcelconcentratie onderging minimale wijziging bij patiënten die met infliximab werden behandeld, hoewel wijzigingen in lymfocyten, monocyten en neutrofielen verschuivingen lieten zien naar de normale grenzen. Perifere bloed- mononucleaire cellen (PBMC) van met infliximab behandelde patiënten tonen onverminderde proliferatieve reacties op stimuli, in vergelijking met niet-behandelde patiënten, en er zijn geen substantiële wijzigingen waargenomen in cytokine-productie door gestimuleerde PBMC na behandeling met infliximab. Analyse van mononucleaire cellen in de lamina propria, verkregen uit biopsie van darmslijmvlies, toonde aan dat behandeling met infliximab een vermindering veroorzaakte van het aantal cellen dat TNF en interferon kan produceren. Aanvullend histologisch onderzoek heeft het bewijs geleverd dat behandeling met infliximab de infiltratie van ontstekingscellen naar aangetaste delen van de darm en de aanwezigheid van ontstekingsmarkers op deze plaatsen vermindert.

Klinische werkzaamheid

Reumatoïde artritis

De veiligheid en werkzaamheid van infliximab werden na 30 en 54 weken geëvalueerd bij 428 patiënten met actieve reumatoïde artritis, ondanks de behandeling met methotrexaat, in een multicentrum, gerandomiseerd, dubbelblind placebo-gecontroleerde studie (ATTRACT studie). Ongeveer 50% van de patiënten waren in functionele Klasse III. Alle patiënten kregen stabiele methotrexaat doses (mediaan 15 mg/wk) gedurende 6 maanden vóór het begin en gedurende de studie. Gelijktijdig gebruik van stabiele doses orale corticosteroïden ( 10 mg/dag) en/of non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen werd toegestaan en folaat supplementen werden toegediend.

Van de 428 patiënten kregen 86 3 mg/kg en 87 10 mg/kg infliximab via een intraveneuze infusie tijdens week 0, 2 en 6 gevolgd door bijkomende infusies om de acht weken daarna. De voornaamste eindpunten

waren de vermindering van tekenen en symptomen volgens de door het American College of Rheumatology opgestelde criteria na 30 weken en de preventie van structurele beschadigingen na 54 weken. Een vermindering van tekenen en symptomen werd vastgelegd op een verbetering van ten minste 20% (ACR 20) zowel bij broze als opgezwollen gewrichten en bij 3 van de volgende 5 criteria: algemene beoordeling van de onderzoeker, algemene beoordeling van de patiënt, functionele-/ invaliditeitsmeting, visuele analoge pijn schaalverdeling en de bezinkingssnelheid van de erytrocyten of het C-reactieve proteïne.

In week 30 hadden zowel de behandelingsgroepen die 3 als 10 mg/kg een hoger percentage patiënten (50% en 52%, p Een toegenomen verbetering van de fysieke functie (HAQ) tijdens week 54 werd waargenomen in beide groepen die met infliximab werden behandeld in vergelijking met methotrexaat alleen (p Werkzaamheid en veiligheid van herhaalde toediening van infliximab om de acht weken na 54 weken werden niet vastgesteld.

De ziekte van Crohn

De veiligheid en werkzaamheid van infliximab zijn geëvalueerd bij 108 patiënten met matige tot ernstige, actieve ziekte van Crohn (Crohn's Disease Activity Index (CDAI) 220 400) in een gerandomiseerde, dubbelblind placebo-gecontroleerde dosis-respons studie. 27 patiënten van de 108 werden behandeld met de aanbevolen dosis infliximab van 5 mg/kg. Alle patiënten hadden een inadequate respons vertoond op eerder toegepaste conventionele therapie. Gelijktijdige toediening van stabiele doses conventionele therapieën was toegestaan en 92% van de patiënten bleef deze middelen ontvangen.

Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een klinische respons vertoonde, gedefinieerd als een vermindering van het CDAI met 70 punten vanaf de normaalwaarde bij de evaluatie na 4 weken en zonder dat de medicatie voor de ziekte van Crohn was verhoogd of dat er operatieve ingrepen naar aanleiding van de ziekte van Crohn hadden plaatsgevonden. Patiënten die in week 4 een reactie hadden vertoond, werden gevolgd tot week 12. Secundaire eindpunten omvatten het percentage patiënten dat in week 4 een klinische remissie vertoonde (CDAI Na een eenmalige toediening van de studiemedicatie vertoonde in week 4 22/27 (81%) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosis kregen van 5 mg/kg een klinische respons, tegenover 4/25 (17%) van de met placebo behandelde patiënten (p De veiligheid en werkzaamheid zijn ook geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblind placebo- gecontroleerde studie bij 94 patiënten met fistulae bij de ziekte van Crohn bij wie fistelvorming was opgetreden en die al minimaal drie maanden lang een fistel hadden. 31 van deze patiënten werden behandeld met infliximab 5 mg/kg. Ongeveer 93% van de patiënten kregen voordien een behandeling met antibiotica of immunosuppressiva.

Gelijktijdig gebruik van stabiele doses conventionele behandelingen was toegestaan en 83% van de patiënten bleef ten minste een van deze middelen ontvangen. De patiënten ontvingen drie doses placebo of infliximab in de weken 0, 2 en 6. De patiënten werden tot 26 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was

het percentage van patiënten dat een klinische respons vertoonde, gedefinieerd als een vermindering met 50% ten opzichte van de normaalwaarde in het aantal fistels dat bij lichte druk draineerde tijdens minimaal twee opeenvolgende artsenbezoeken (met een tussenpoos van 4 weken), zonder dat de hoeveelheid medicatie voor de ziekte van Crohn was vermeerderd of zonder dat er operatieve ingrepen hadden plaatsgevonden naar aanleiding van de ziekte van Crohn.

Achtenzestig procent (21/31) van de met infliximab behandelde patiënten die een dosisbehandeling van 5 mg/kg kregen toegediend vertoonde een klinische respons, tegenover 26% (8/31) van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,002). De gemiddelde tijd tot aan het begin van de respons bedroeg bij de met infiximab behandelde groep 2 weken. De mediaan duur van de respons bedroeg 12 weken. Bovendien werd bij 55% van de met infliximab behandelde patiënten het sluiten van alle fistels bereikt, tegenover 13% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0,001).

5.2 Farmacokinetische gegevens

Eenmalige intraveneuze infusies van 1, 3, 5, 10 of 20 mg/kg infliximab leidde tot een dosis-afhankelijke vermeerdering van de maximale serumconcentratie (Cmax) en het gebied onder de concentratie/tijdcurve (AUC). Het steady state distributievolume (mediaan Vd van 3,0 tot 4,1 liter) was onafhankelijk van de toegediende dosis en gaf aan dat infliximab voornamelijk verdeeld wordt binnen het vaatstelsel. Er werd geen tijdsafhankelijkheid van de farmacokinetiek waargenomen. De eliminatiewegen van infliximab werden niet bepaald. Er werd geen ongewijzigd infliximab in de urine gevonden. Er werden geen belangrijke leeftijds- of gewichtsgerelateerde verschillen waargenomen in klaring of distributievolume bij patiënten met reumatoïde artritis. De farmacokinetiek van infliximab bij bejaarde patiënten werd niet bestudeerd. Er werden geen studies uitgevoerd bij patiënten met lever- of nieraandoeningen.

Bij eenmalige doses van 3, 5 of 10 mg/kg waren de mediane waarden van Cmax respectievelijk 77, 118 en 277 microgram/ml. De mediane terminale halfwaardetijd met deze doses varieerde van 8 tot 9,5 dagen. Bij de meeste patiënten kon infliximab in het serum opgespoord worden gedurende ten minste 8 weken na de aanbevolen eenmalige dosis van 5 mg/kg voor de behandeling van de ziekte van Crohn en na de onderhoudsdosis van 3 mg/kg om de 8 weken voor reumatoïde artritis.

Herhaalde toediening van infliximab (5 mg/kg op 0, 2 en 6 weken in geval van fistelvorming bij de ziekte van Crohn, 3 of 10 mg/kg om de 4 of 8 weken bij reumatoïde artritis) resulteerde in een lichte accumulatie van infliximab in het serum na de tweede dosis. Er werd geen andere klinisch relevante accumulatie waargenomen. Bij de meeste patiënten met fistelvorming bij de ziekte van Crohn kon infliximab 12 weken lang opgespoord worden in het serum (bereik 4-28 weken) na toediening van de kuur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Infliximab vertoont geen kruisreactie met TNF van andere species dan mensen en chimpansees. Daarom zijn de conventionele preklinische veiligheidsgegevens van infliximab beperkt. In een toxiciteitsstudie naar de rontwikkeling die uitgevoerd werd op muizen met een analoog antilichaam, dat de functionele activiteit van muis TNF selectief inhibeert, was er geen indicatie van zwangerschapstoxiciteit, van embryotoxiciteit of van teratogeniciteit. Tijdens onderzoek naar fertiliteit en de algemene reproductieve functie nam het aantal zwangere muizen af na toediening van hetzelfde analoog antilichaam. Het is niet bekend of dat te wijten was aan effecten op de mannelijke en/of de vrouwelijke muizen. Er werden geen lange-termijnstudies uitgevoerd om het carcinogene vermogen van infliximab te bepalen. Studies bij muizen die een tekort aan TNF hadden, vertoonden geen toename van tumoren bij provocatie met gekende tumorinitiators en/of -promotors.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

10

Vanwege het ontbreken van onverenigbaarheidsstudies mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.

6.3 Houdbaarheid

24 maanden.

De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde oplossing is aangetoond voor een duur van 24 uur bij kamertemperatuur (25 °C). Aangezien er geen conserveermiddel aanwezig is, verdient het aanbeveling de toediening van de oplossing voor infusie zo snel mogelijk te starten en zeker binnen 3 uur na reconstitutie en verdunning.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren bij 2 °C 8 °C. Niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Remicade wordt geleverd als gelyofiliseerd poeder (infliximab 100 mg) in glazen injectieflacons (Type 1) voor eenmalig gebruik, met rubber stoppen en aluminium krimpfolie onder plastic kapjes. Remicade is verkrijgbaar in een verpakking met 1, 2 of 3 injectieflacons.

6.6 Instructies voor gebruik en verwerking

1. Bereken de dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remicade. Iedere injectieflacon Remicade bevat 100 mg infliximab. Bereken het totale benodigde volume van gereconstitueerde Remicade-oplossing.

2. Reconstitueer iedere injectieflacon Remicade met 10 ml water voor injecties. Gebruik hierbij een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm) naald of kleiner. Verwijder het plastic kapje van de injectieflacon en ontsmet de bovenzijde met een doekje met 70% alcohol. Steek de injectienaald door het midden van de rubberstop in de injectieflacon en richt de stroom water voor injecties langs de glazen wand van de injectieflacon. Gebruik geen injectieflacon waarin geen vacuüm aanwezig is. Draai de oplossing voorzichtig rond door de injectieflacon te draaien zodat het gelyofiliseerde poeder oplost. Niet langdurig of krachtig bewegen. NIET SCHUDDEN. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing is niet ongewoon. Laat de gereconstitueerde oplossing 5 minuten staan. Controleer of de oplossing kleurloos tot lichtgeel en helder is. De oplossing kan een aantal kleine doorschijnende partikeltjes bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. Niet gebruiken wanneer u ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde partikels ziet.

3. Verdun het totale volume van de gereconstitueerde Remicade-oplossing dosis tot 250 ml met 0,9% g/v natriumchloride-oplossing voor infuus. Dit kan gedaan worden door een volume van de 0,9% g/v natriumchloride-oplossing voor infuus uit de 250 ml glazen fles of infuuszak te halen, gelijk aan het volume van de gereconstitueerde Remicade. Voeg langzaam het totale volume van gereconstitueerde Remicade-oplossing toe aan de 250 ml infuusfles of -zak. Voorzichtig mengen.

4. Dien de infuusoplossing over een periode van niet minder dan 2 uur toe (en niet meer dan 2 ml/min). Gebruik alleen een infuusset met een in-line, steriel, niet-pyrogeen filter met een lage eiwitbinding (poriegrootte 1,2 micrometer of minder). Aangezien er geen conserveringsmiddelen aanwezig zijn, wordt het aanbevolen om de toediening van de oplossing voor infusie zo spoedig mogelijk te laten aanvangen en binnen 3 uur na reconstitutie en verdunning. Resterende oplossing voor infusie niet bewaren voor nieuw gebruik.

6. Inspecteer visueel parenterale geneesmiddelen vóór toediening op deeltjes of verkleuring. Gebruik de oplossing niet, als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn.

7. Gooi resterende oplossing weg.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Centocor B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Nederland

8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER

EU/1/99/116/001
EU/1/99/116/002
EU/1/99/116/003

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

13 augustus 1999.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

12

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

13

A. ETIKETTERING

14

DOOS MET 1 INJECTIEFLACON

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:

1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Infliximab

2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Bevat 10 mg/ml infliximab na reconstitutie met 10 ml water voor injecties.

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

1 injectieflacon 100 mg

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneuze infusie na reconstitutie en verdunning Lees vóór reconstitutie en gebruik de ingesloten bijsluiter.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.

7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP:

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren bij 2°C 8°C (in de koelkast).
Niet in de vriezer bewaren.

10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Ongebruikte oplossing weggooien.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Registratiehouder: Centocor B.V., Leiden, Nederland

12. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER

15

EU/1/99/116/001

13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT

Charge:

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING

Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

Verdun de gereconstitueerde oplossing verder met 0,9% g/v natriumchloride-oplossing voor infusie. Voor eenmalig gebruik.

16

DOOS MET 2 INJECTIEFLACONS

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:

1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Infliximab

2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Bevat 10 mg/ml infliximab na reconstitutie met 10 ml water voor injecties.

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

2 injectieflacons 100 mg

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)

Intraveneuze infusie na reconstitutie en verdunning Lees vóór reconstitutie en gebruik de ingesloten bijsluiter.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.

7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP:

9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren bij 2°C 8°C (in de koelkast).
Niet in de vriezer bewaren.

10. ZO NODIG, BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Ongebruikte oplossing weggooien.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Registratiehouder: Centocor B.V., Leiden, Nederland

12. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER

EU/1/99/116/002

13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT

Charge:

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING

Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

Verdun de gereconstitueerde oplossing verder met 0,9% g/v natriumchloride-oplossing voor infusie. Voor eenmalig gebruik.

18

DOOS MET 3 INJECTIEFLACONS

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:

1. BENAMING VAN HET GENEESMIDDEL

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Infliximab

2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Bevat 10 mg/ml infliximab na reconstitutie met 10 ml water voor injecties.

3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat

4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

3 injectieflacons 100 mg

5. WIJZE VAN GEBRUIK EN, INDIEN NODIG TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneuze infusie na reconstitutie en verdunning Lees vóór reconstitutie en gebruik de ingesloten bijsluiter.

6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen.

12. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER

19

EU/1/99/116/003

13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT

Charge:

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE LEVERING

Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

Verdun de gereconstitueerde oplossing verder met 0,9% g/v natriumchloride-oplossing voor infusie. Voor eenmalig gebruik.

20

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN, ZO NODIG, TOEDIENINGWEG(EN)

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. WIJZE VAN TOEDIENING

Voor intraveneuze infusie na reconstitutie en verdunning

3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP:

4. PARTIJNUMMER

Charge:

5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg

Bewaren bij 2°C 8°C.
Niet in de vriezer bewaren.

Centocor B.V.
Leiden, Nederland

21

B. BIJSLUITER

22

BIJSLUITER

Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel te gebruiken. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. - Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven. In deze bijsluiter:

1. Wat is Remicade en waarvoor wordt het gebruikt?
2. Wat u moet weten voordat u Remicade gebruikt
3. Hoe wordt Remicade gebruikt?

4. Mogelijke bijwerkingen

5. Hoe bewaart u Remicade?

Remicade 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

- De werkzame stof is infliximab.
- De andere bestanddelen zijn sucrose, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaat en dibasisch natriumfosfaat.

[De naam en het adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte, indien verschillend]

Centocor B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Nederland

1. WAT IS REMICADE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT?
Remicade is beschikbaar als poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Het is verkrijgbaar in een verpakking met 1, 2 of 3 injectieflacons. Voordat Remicade aan u gegeven kan worden, moet het eerst gemengd worden met water voor injecties en verder ook met een 0,9% oplossing van natriumchloride. De aldus voorbereide oplossing zal via een infuus in een ader in uw arm worden toegediend gedurende een periode van 2 uur. Elke injectieflacon (glazen flesje) bevat 100 mg infliximab.

Remicade kan gebruikt worden voor de behandeling van twee verschillende ziekten, namelijk de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis.

Remicade is een type geneesmiddel dat het ontstekingsproces onderbreekt. Het actieve bestanddeel, infliximab, is een humaan-muis monoclonaal antilichaam. Monoclonale antilichamen zijn eiwitten die andere unieke eiwitten herkennen en eraan binden.
Infliximab bindt met een specifiek eiwit (tumor necrosis factor alpha) waarvan men denkt dat het de oorzaak is van reumatoïde artritis als het zich in uw gewrichten concentreert of van de ziekte van Crohn als het de darm aanvalt.

De hoeveelheid van het natuurlijk voorkomend eiwit, tumor necrosis factor alfa (TNF ), is verhoogd bij zowel reumatoïde artritis als de ziekte van Crohn. Remicade (infliximab) is een antilichaam tegen TNF en kan de schadelijke effecten van TNF voorkomen.

Reumatoïde artritis:

* Reumatoïde artritis is een ontsteking van de gewrichten. Wanneer u actieve reumatoïde artritis heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen tegen de symptomen krijgen. Als u niet goed genoeg

reageert op deze geneesmiddelen, zult u Remicade krijgen om de tekenen en symptomen van uw ziekte te verminderen. U zult dan ook methotrexaat krijgen.

De ziekte van Crohn:
De ziekte van Crohn is een ontsteking van de darmen. Remicade wordt gebruikt bij patiënten met de ziekte van Crohn om:

* ernstige, actieve ziekte die niet kon worden beheerst met behulp van corticosteroïden en/of geneesmiddelen ter onderdrukking van het immuunsysteem te behandelen;
* het aantal drainerende enterocutane fistels (abnormale door de huid heenbrekende openingen vanuit de darm), die niet te verhelpen waren met andere geneesmiddelen of een chirurgische ingreep, te verminderen.

2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U REMICADE GEBRUIKT
Gebruik Remicade niet:
als u een voorgeschiedenis heeft van ernstige overgevoeligheid of allergie voor één van de bestanddelen van het product of voor muis- (muis- en rat-)eiwitten of indien u een infectie of abces heeft, moet dit met uw arts besproken worden.

Pas goed op met Remicade:
Er is geen onderzoek verricht naar toediening van Remicade aan kinderen (0-17 jaar) met reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn. Zolang er geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij kinderen beschikbaar zijn, mogen zij niet met Remicade behandeld worden.

Specifieke studies met Remicade werden niet uitgevoerd bij bejaarde patiënten of bij patiënten met een lever- of een nieraandoening.

Sommige patiënten kregen allergische reacties binnen 2 uur na de toediening van Remicade. Deze reacties waren in het algemeen mild tot matig, echter; in zeldzame gevallen waren zij ernstiger. De symptomen van zulke reacties waren meestal huidreacties, netelroos, vermoeidheid, piepend ademhalen of moeilijk ademhalen en/of lage bloeddruk. De symptomen zullen het meest optreden bij de eerste en tweede toediening van het geneesmiddel. Als u deze symptomen waarneemt, informeer dan uw arts. Indien deze symptomen optreden tijdens de infusie kan uw arts de snelheid van de infusie verminderen zodat het langer duurt voordat u het geneesmiddel krijgt. Uw arts kan de toediening van het geneesmiddel ook stopzetten totdat de symptomen verdwijnen en dan opnieuw met de toediening beginnen. Uw arts kan uw symptomen ook behandelen met andere geneesmiddelen (paracetamol, antihistaminica, corticosteroïden, bronchodilatatoren en/of adrenaline). Meestal kunt u nog wel Remicade krijgen, ook al treden deze symptomen op. Nochtans kan uw arts in sommige gevallen besluiten dat het het beste is voor u, u geen Remicade meer te geven.

Remicade opnieuw gebruiken na een periode van meer dan 14 weken zonder geneesmiddelen is niet aanbevolen.

Indien u uw laatste dosis Remicade 2 jaar of langer geleden hebt gekregen en u krijgt nu opnieuw Remicade, dan is het mogelijk dat u 3 tot 12 dagen na uw infusie een allergische reactie vertoont. Deze reactie kan ernstig zijn. Tekenen en symptomen zijn zwakheid of pijn in de spieren, huiduitslag, koorts, pijn in gewrichten of kaken, zwelling van gezicht of handen, moeilijkheden bij het slikken, jeuk, keelpijn en/of hoofdpijn. Raadpleeg uw arts onmiddellijk voor de behandeling van deze symptomen.

Het is mogelijk dat u gemakkelijker een infectie oploopt Enkele gevallen van tuberculose werden gemeld bij patiënten die behandeld werden met Remicade. Voordat u de behandeling met Remicade start, is het belangrijk dat u uw arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad of ermee in aanraking bent geweest. Als symptomen van tuberculose (aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, futloosheid, koorts) of van een andere infectie zich voordoen tijdens de therapie, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.

In zeldzame gevallen kunt u tekenen en symptomen ontwikkelen van de ziekte "lupus" (aanhoudende huiduitslag, koorts, pijn in de gewrichten en vermoeidheid). Indien deze symptomen optreden en bloedtesten zouden aantonen dat dit aan het gebeuren zou zijn, zal uw behandeling met Remicade stopgezet worden. De symptomen zullen normaal verdwijnen door een gepaste behandeling.

In het algemeen nemen patiënten met reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn meerdere geneesmiddelen die zelf ook bijwerkingen kunnen veroorzaken. Indien u bijkomende bijwerkingen of enig ander, nieuw symptoom ervaart, vertel dat aan uw arts.

Zwangerschap
De toediening van Remicade is niet aanbevolen als u zwanger bent. Als u Remicade wordt gegeven, dient u zwangerschap te voorkomen door het gebruik van geschikte voorbehoedsmiddelen tijdens de behandeling en tot minimaal zes maanden na het laatste Remicade-infuus.

Borstvoeding
Het is niet bekend of infliximab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Als u borstvoeding geeft, zal uw arts u adviseren de borstvoeding te stoppen na behandeling met Remicade.

Rijvaardigheid en bediening van machines:
Niet van toepassing.

Gebruik van Remicade samen met andere geneesmiddelen: Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft waarvoor geen recept noodzakelijk is. Remicade kan samen met methotrexaat, azathiopine of 6-mercaptopurine gebruikt worden.

3. HOE WORDT REMICADE GEBRUIKT?

Reumatoïde artritis:
De aanbevolen aanvangsdosering is een infusie van 3 mg/kg lichaamsgewicht gedurende een periode van 2 uur. U zult bijkomende doses krijgen tijdens de 2de en 6de week na uw eerste infusie en vervolgens om de 8 weken daaropvolgend.
U zult ook methotrexaat krijgen als onderdeel van uw behandeling.

De ziekte van Crohn:
De aanbevolen dosis voor ernstige, actieve ziekte van Crohn is een infusie van 5 mg/kg lichaamsgewicht. Ook voor het sluiten van enterocutane fistels bedraagt de aanbevolen dosis 5 mg/kg lichaamsgewicht: u zult twee extra doses van 5 mg/kg krijgen op 2 en 6 weken na het eerste infuus.

Na verdunning wordt Remicade via een ader toegediend. Gewoonlijk zal dat in uw arm zijn.

Reumatoïde artritis
Uw aanvangsdosis zal worden gevolgd door bijkomende infusies met doses van 3 mg/kg 2 en 6 weken na de eerste infusie en daarna om de 8 weken.

De ziekte van Crohn:

25

Indien u een ernstige, actieve ziekte heeft, zult u een enkelvoudige behandeling met Remicade krijgen. Indien u fistels heeft, zult u normaal bijkomende doses krijgen 2 en 6 weken na de eerste dosis. Indien tekenen en symptomen van uw ziekte opnieuw optreden, kunt u herbehandeld worden. Er bestaat een risico op allergische reactie als de herbehandeling na een periode van meer dan 14 weken toegediend wordt. Uw arts zal dit met u bespreken.

Bij elke behandeling zal het minstens 2 uur duren om Remicade via uw ader aan u toe te dienen. Na de toediening van Remicade moet u ook nog minimaal 1-2 uur blijven voordat u mag gaan. Uw behandeling zal gebeuren onder toezicht van een arts die gespecialiseerd is in de behandeling van reumatoïde artritis of darmziektes.

Uw arts zal vooral ervaring hebben in de observatie van patiënten met reumatoïde artritis gedurende hun lange behandelingskuren.

Wat moet u doen als u meer van Remicade heeft gebruikt dan u zou mogen: Eenmalige toedieningen van maximaal 20 mg/kg hebben plaatsgevonden zonder toxische effecten. Er bestaat geen geval van overdosering.

4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals alle geneesmiddelen kan Remicade bijwerkingen hebben. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig. Nochtans kunnen sommige ernstig zijn en een behandeling vereisen. Bijwerkingen kunnen optreden tot zes maanden na de laatste infusie.

Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u iets van het volgende merkt:
* pijn of zwakheid in borst, spieren, gewrichten of kaken
* zwelling van handen, voeten, enkels, aangezicht, lippen, mond of keel, waardoor ademen of slikken moeilijk wordt

* koorts

* huiduitslag

* jeuk
Raadpleeg uw arts zo snel mogelijk indien u iets van het volgende merkt:
* tekenen van infectie

* kortademigheid

* problemen om te urineren

* wijzigingen in de manier waarop uw hart klopt, bijvoorbeeld als u merkt dat het sneller klopt
* een licht gevoel in het hoofd

* vermoeidheid

* heesheid

* hoesten

* hoofdpijn

Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts in.

5. HOE BEWAART U REMICADE?

Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.

Bewaren bij 2°C 8°C (in de koelkast).
Niet in de vriezer bewaren.

26

De gereconstitueerde, verdunde oplossing voor infusie is stabiel gedurende 24 uur bij kamertemperatuur (25°C), maar wegens bacteriologische redenen verdient het aanbeveling ze zo snel mogelijk te gebruiken. Start de infusie binnen 3 uur na reconstitutie en verdunning.

Niet gebruiken na de uiterste op etiket en doos vermelde gebruiksdatum.

Remicade zal niet aan u toegediend worden als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuringen of andere vreemde partikels aanwezig zijn.

Deze bijsluiter werd voor de laatste keer goedgekeurd op

Aanvullende informatie
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg 73, rue de Stalle/Stallestraat 73 Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles/Brussel B-1180 Bruxelles Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11 Belgique/Belgien Tél: + 32-(0)2 370 92 11

Danmark Nederland Hvedemarken 12 Maarssenbroeksedijk 4 DK-3520 Farum NL-3606 AN Maarssen Tlf: + 45-44 95 50 66 Tel: + 31-(0)30 240 88 88

Deutschland Österreich Thomas-Dehler-Straße 27 Badener Strasse 23 D-81737 München A-2514 Traiskirchen Tel: + 49-(0)89 627 31-0 Tel: + 43-(0)2252 502-0

????da Portugal ? ???? ??µ?t???? 63 Casal do Colaride GR-174 55 ???µ?? Agualva ???: +30-1 98 97 300 P-2735 Cacém Tel: +351-21 433 93 00

España Suomi/Finland Km. 36, Ctra. Nacional I PL 3/PB 3 E-28750 San Agustín de Guadalix - Madrid FIN-02201 Espoo/Esbo Tel: + 34-91 848 85 00 Puh/Tln: + 358-(0)9 613 55 51

France Sverige 92 rue Baudin Box 27190 F-92300 Levallois-Perret S-102 52 Stockholm Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00 Tln: + 46-(0)8 522 21 500

Ireland United Kingdom Shire Park Shire Park Welwyn Garden City Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Hertfordshire AL7 1TW - UK United Kingdom Tel: + 44-(0)1 707 363 636 Tel: +44-(0)1 707 363 636

Italia
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano)
Tel: + 39-02 21018.1

28

INSTRUCTIES VOOR CORRECT GEBRUIK DOOR ARTSEN, APOTHEKERS EN ANDER VERPLEGEND PERSONEEL

Instructies voor gebruik en verwerking reconstitutie, verdunning en toediening

1. Bereken de dosis en het benodigde aantal injectieflacons Remicade. Iedere injectieflacon Remicade bevat 100 mg infliximab. Bereken het totale benodigde volume van gereconstitueerde Remicade-oplossing.

2. Reconstitueer iedere injectieflacon Remicade met 10 ml water voor injecties. Gebruik hierbij een injectiespuit met een 21-gauge (0,8 mm) naald of kleiner. Verwijder het plastic kapje van de injectieflacon en ontsmet de bovenzijde met een doekje met 70% alcohol. Steek de injectienaald door het midden van de rubberstop in de injectieflacon en richt de stroom water voor injecties langs de glazen wand van de injectieflacon. Gebruik geen injectieflacon waarin geen vacuüm aanwezig is. Draai de oplossing voorzichtig rond door de injectieflacon te draaien zodat het gelyofiliseerde poeder oplost. Niet langdurig of krachtig bewegen. NIET SCHUDDEN. Schuimen bij reconstitutie van de oplossing is niet ongewoon. Laat de gereconstitueerde oplossing 5 minuten staan. Controleer of de oplossing kleurloos tot lichtgeel en helder is. De oplossing kan een aantal kleine doorschijnende partikeltjes bevatten, aangezien infliximab een eiwit is. Niet gebruiken wanneer u ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of andere vreemde partikels ziet.

5. Er is geen physisch biochemisch compatibiliteitsonderzoek verricht naar de gelijktijdige toediening van Remicade en andere agentia. Dien Remicade dan ook niet gelijktijdig toe met andere agentia via dezelfde intraveneuze lijn.

6. Inspecteer visueel parenterale geneesmiddelen vóór toediening op deeltjes of verkleuring. Gebruik de oplossing niet, als er ondoorzichtige deeltjes, verkleuring of vreemde deeltjes te zien zijn.

7. Gooi resterende oplossing weg.

29

donderdag 11 januari 2001