1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dynastat 40 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
40 mg injectieflacon: Elke injectieflacon bevat 40 mg parecoxib (aanwezig als 42,36 mg
parecoxibnatrium) om te reconstitueren. Na reconstitutie bedraagt de eindconcentratie parecoxib
20 mg/ml.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Wit tot gebroken wit poeder.
Oplosmiddel: heldere, kleurloze oplossing.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Voor kortdurende behandeling van postoperatieve pijn.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosis is 40 mg intraveneus (i.v.) of intramusculair (i.m.), gevolgd door 20 mg of 40 mg
elke 6 tot 12 uur, naargelang de behoefte, met een maximale dosering van 80 mg per dag. De i.v.
bolusinjectie kan snel en rechtstreeks in een ader worden toegediend of via een bestaande i.v.
infusielijn. De i.m. injectie dient langzaam en diep in de spier te worden toegediend (zie rubriek 6.6
voor instructies voor reconstitutie).
Ouderen: In het algemeen is het niet nodig de dosering aan te passen bij oudere patiënten ( 65 jaar).
Start echter de behandeling van oudere patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg, met de
helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot
40 mg (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen: In het algemeen is het niet noodzakelijk de dosering aan te passen bij
patiënten met milde leverfunctiestoornissen (Child-Pugh 5-6). Start de behandeling met Dynastat bij
patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh 7-9) met voorzichtigheid en met de helft van
de gebruikelijke aanbevolen dosis, en verlaag de maximale dagelijkse dosis tot 40 mg. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh > 9) en het gebruik
bij deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierfunctiestoornissen: Gebaseerd op de farmacokinetiek is het niet noodzakelijk de dosering aan te
passen bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 30-80 ml/min),
noch bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring
Kinderen en adolescenten: Dynastat is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar. Het gebruik bij
deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen.
1/11
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor sulfonamiden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Patiënten bij wie bronchospasmen, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergische reacties zijn opgetreden na het gebruik van acetylsalicylzuur of NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) of andere cyclo-oxygenase-2 (COX-2) selectieve remmers.
Derde trimester van de zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubrieken 4.6 and 5.3).
Ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh > 9).
Actieve peptische ulcera of gastro-intestinale bloedingen.
Inflammatoire darmziekten.
Ernstig congestief hartfalen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is beperkte klinische ervaring bij behandeling met Dynastat gedurende meer dan twee dagen.
Dynastat is bestudeerd in tandheelkundige, orthopedische, gynaecologische (hoofdzakelijk hysterectomie) en coronaire bypass chirurgie. Er is weinig ervaring met andere types chirurgische ingrepen, zoals gastro-intestinale of urologische chirurgie.
Overgevoeligheidsreacties (anafylaxie en angio-oedeem) werden gerapporteerd bij post-marketing ervaringen met valdecoxib, en kunnen niet uitgesloten worden voor parecoxib (de prodrug van valdecoxib zie rubriek 4.8). Sommige van deze reacties traden op bij patiënten met een voorgeschiedenis van reacties van het allergische type op sulfonamiden (zie rubriek 4.3).
Dynastat dient met voorzichtigheid te worden toegepast om pijn na een coronaire bypassoperatie te behandelen, omdat deze patiënten, vooral deze met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire aandoeningen of met een body mass index > 30 kg/m2, een hoger risico kunnen hebben op bijwerkingen, zoals cerebrovasculair accident, nierfunctiestoornissen of een sternale wondcomplicatie (infectie, openbarsten van de wonde) (zie rubriek 4.8).
Omdat inhibitie van de prostaglandinesynthese kan leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en tot vochtretentie, is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat wordt toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2) of hypertensie, of aan patiënten met verminderde hart- of leverfunctie of met andere condities die voorbestemmen tot vochtretentie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met Dynastat wordt gestart bij gedehydrateerde
patiënten. Het is raadzaam in dit geval patiënten eerst te rehydrateren, alvorens de behandeling met
Dynastat te starten.
Dynastat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen
(Child-Pugh 7-9) (zie rubriek 4.2).
Dynastat kan koorts maskeren (zie rubriek 5.1). In geïsoleerde gevallen werd een verergering van
infecties van zachte weefsels beschreven, in verband met het gebruik van NSAIDs en in niet-klinische
studies met Dynastat (zie rubriek 5.3). Men moet bij patiënten die behandeld worden met Dynastat na
chirurgie opmerkzaam zijn voor tekenen van infectie bij de controle van de operatiewond.
2/11
Gastro-intestinale perforaties, ulcera of bloedingen (PUBs) zijn waargenomen bij patiënten die met
Dynastat zijn behandeld. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis
van PUBs.
Door het ontbreken van een effect op de bloedplaatjes is Dynastat geen substituut voor
acetylsalicylzuur voor cardiovasculaire profylaxe.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met warfarine (zie rubriek
4.5).
Het gebruik van Dynastat, zoals met ieder geneesmiddel waarvan bekend is dat het COX-2 remt,
wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.6 en 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Bij patiënten die met warfarine of vergelijkbare anticoagulantia worden behandeld, moet de
anticoagulerende behandeling worden gecontroleerd, in het bijzonder gedurende de eerste dagen na
aanvang van een behandeling met Dynastat, omdat deze patiënten een hogere kans hebben op
bloedingscomplicaties.
Dynastat had geen effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming van de
bloedplaatjesaggregatie of de bloedingstijd. Klinische studies tonen aan dat Dynastat kan worden
gecombineerd met lage doses acetylsalicylzuur ( 325 mg).
Gelijktijdige toediening van parecoxibnatrium met heparine beïnvloedde de farmacodynamiek van heparine (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) niet, in vergelijking met heparine alleen.
NSAIDs kunnen de werking van diuretica en antihypertensiva verminderen. Zoals geldt voor NSAIDs, kan het risico op acute nierinsufficiëntie zijn toegenomen, wanneer tegelijkertijd met parecoxibnatrium ACE-remmers of diuretica worden toegediend.
Er is gesuggereerd dat de gelijktijdige toediening van NSAIDs en cyclosporine of tacrolimus het
nefrotoxisch effect van cyclosporine en tacrolimus zou kunnen verhogen. Wanneer parecoxibnatrium
samen met één van deze geneesmiddelen wordt toegediend, dient de nierfunctie gecontroleerd te
worden.
Dynastat kan in combinatie met opioïde analgetica toegediend worden. Wanneer Dynastat in
combinatie met morfine werd toegediend, kon een lagere dosis (28-36% minder) morfine gebruikt
worden om hetzelfde klinische niveau van analgesie te bereiken.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van parecoxib (of het actieve bestanddeel
valdecoxib)
Parecoxib wordt snel gehydrolyseerd tot de actieve stof valdecoxib. Studies hebben aangetoond dat het
metabolisme van valdecoxib bij de mens voornamelijk gemedieerd wordt via CYP3A4- en 2C9-iso-
enzymen.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 62% en 19%),
bij gelijktijdige toediening van fluconazol (voornamelijk een CYP2C9-remmer), wat aangeeft dat de
dosis van parecoxibnatrium verlaagd moet worden bij patiënten die behandeld worden met fluconazol.
De plasmablootstelling (AUC en Cmax) aan valdecoxib was verhoogd (respectievelijk 38% en 24%), bij gelijktijdige toediening van ketoconazol (een CYP3A4-remmer); in het algemeen zal het echter niet nodig zijn om de dosering bij patiënten die met ketoconazol worden behandeld aan te passen.
3/11
Het effect van enzyminductie werd niet bestudeerd. Het metabolisme van valdecoxib kan verhogen bij
gelijktijdige toediening van enzyminductoren, zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine of
dexamethason.
Effecten van parecoxib (of het actieve bestanddeel valdecoxib) op de farmacokinetiek van andere
geneesmiddelen
Behandeling met valdecoxib (40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) resulteerde in een
drievoudige toename in plasmaconcentraties van dextromethorfan (CYP2D6-substraat). Daarom is
voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met geneesmiddelen die vooral
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en die een smalle therapeutische index hebben (bijvoorbeeld
flecaïnide, propafenon, metoprolol).
Plasmablootstelling aan omeprazol (CYP2C19-substraat), 40 mg éénmaal daags was toegenomen met
46% na toediening van valdecoxib 40 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen, terwijl de
plasmablootstelling aan valdecoxib onveranderd bleef. Deze resultaten geven aan dat alhoewel
valdecoxib niet gemetaboliseerd wordt door CYP2C19, het toch een remmer van dit iso-enzym kan
zijn. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Dynastat tegelijk toegediend wordt met
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn van CYP2C19 (bijvoorbeeld fenytoïne,
diazepam of imipramine).
In interactiestudies bij patiënten met reumatoïde artritis die wekelijks werden behandeld met
methotrexaat intramusculair, had oraal toegediende valdecoxib (40 mg tweemaal daags) geen klinisch
significant effect op de plasmaconcentraties van methotrexaat. Een adequate controle van
methotrexaat-gerelateerde toxiciteit moet echter overwogen worden als deze twee geneesmiddelen
tegelijk worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en lithium gaf significante dalingen van de serumklaring
(25%) en nierklaring (30%) van lithium met een 34% hogere serumblootstelling vergeleken met
lithium alleen. De serumconcentratie van lithium moet nauwgezet worden gecontroleerd, wanneer een
behandeling met parecoxibnatrium wordt gestart of gewijzigd bij patiënten die met lithium worden
behandeld.
Gelijktijdige toediening van valdecoxib en glibenclamide (CYP3A4-substraat) had geen effect op de
farmacokinetiek (blootstelling) of de farmacodynamiek (bloedglucose- en insulinespiegels) van
glibenclamide.
Injecteerbare anaesthetica: Gelijktijdige toediening van 40 mg parecoxibnatrium i.v. met propofol
(CYP2C9-substraat) of midazolam (CYP3A4-substraat) had geen invloed op de farmacokinetiek
(metabolisme en blootstelling) of de farmacodynamiek (EEG-effecten, psychomotorische testen en
ontwaken uit verdoving) van i.v. propofol of i.v. midazolam. Bijkomend, gelijktijdige toediening van
valdecoxib had geen klinisch significant effect op het hepatisch of intestinaal CYP3A4-gemedieerde
metabolisme van oraal toegediend midazolam. Toediening van i.v. parecoxibnatrium 40 mg had geen
significant effect op de farmacokinetiek van i.v. fentanyl of i.v. alfentanyl (CYP3A4-substraten).
Inhalatie-anaesthetica: Er werden geen formele interactiestudies uitgevoerd. In chirurgiestudies, waarbij parecoxibnatrium preoperatief werd toegediend, werd geen aanwijzing voor farmacodynamische interactie waargenomen bij patiënten die parecoxibnatrium en de inhalatie- anaesthetica distikstofoxide (lachgas) en isofluraan kregen toegediend (zie rubriek 5.1).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap:
Het gebruik van Dynastat is gecontraïndiceerd tijdens het laatste trimester van de zwangerschap,
omdat, zoals geldt voor andere geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, het kan leiden
tot een voortijdige sluiting van de ductus arteriosus of tot weeënzwakte (zie rubrieken 4.3, 5.1 en 5.3).
4/11
Zoals geldt voor andere geneesmiddelen die COX-2 inhiberen, wordt het gebruik van Dynastat niet
aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen worden (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.3).
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van parecoxibnatrium bij zwangere
vrouwen of tijdens de bevalling. Studies bij dieren tonen reproductieve effecten (zie rubrieken 5.1 en
5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet gekend. Dynastat mag niet gebruikt worden tijdens de
eerste twee trimesters van de zwangerschap of tijdens de bevalling, tenzij het potentiële voordeel voor
de patiënte opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding:
Parecoxib, valdecoxib (de actieve stof) en een actieve metaboliet van valdecoxib worden
uitgescheiden in de moedermelk bij ratten. Het is onbekend of deze stoffen bij de mens in de
moedermelk worden uitgescheiden. Dynastat dient niet toegediend te worden aan vrouwen die
borstvoeding geven (zie rubriek 4.3 en 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Dynastat op de rijvaardigheid en op
het vermogen om machines te bedienen. Echter, patiënten die duizeligheid, draaierigheid of
slaperigheid ervaren na toediening van Dynastat moeten afzien van deelname aan het verkeer of het
bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
Van de patiënten die tijdens gecontroleerde studies met Dynastat werden behandeld, hadden 1962
postoperatieve pijn.
De volgende bijwerkingen kwamen voor met een hogere frequentie in vergelijking met placebo en
werden gerapporteerd in een groep van 1543 patiënten die met Dynastat 20 of 40 mg als enkelvoudige
of meervoudige dosis (tot 80 mg/dag) werden behandeld tijdens 12 placebogecontroleerde studies,
waaronder tandheelkundige, gynaecologische, orthopedische chirurgie, coronaire bypassoperatie,
zowel als preoperatieve toediening bij tandheelkundige en orthopedische ingrepen. De frequentie van
staken van de behandeling vanwege bijwerkingen in deze studies was 5,0% voor patiënten die met
Dynastat werden behandeld en 4,3% voor patiënten die met placebo werden behandeld.
Vaak ( 1/100,
Aandoeningen van het autonome zenuwstelsel: hypertensie, hypotensie.
Lichaam als geheel - algemene aandoeningen: pijn in de rug, perifeer oedeem.
Aandoeningen van het centrale en perifere zenuwstelsel: hypo-esthesie.
Aandoeningen van het maagdarmstelsel: alveolaire osteïtis (ontsteking van de tandholte), dyspepsie,
flatulentie.
Stofwisselings- en voedingsstoornissen: stijging van creatinine, hypokaliëmie.
Psychische stoornissen: opwinding, slapeloosheid.
Aandoeningen van de erythrocyten: postoperatieve anemie.
Aandoeningen van het ademhalingsstelsel: faryngitis, respiratoire insufficiëntie.
Afwijkingen van huid en aanhangsels: pruritus.
Aandoeningen van de urinewegen: oligurie.
Soms ( 1/1000,
Aandoeningen van het autonome zenuwstelsel: toename van hypertensie.
Lichaam als geheel - algemene aandoeningen: abnormale sternale sereuze wonddrainage,
wondinfectie.
Gastro-intestinale aandoeningen: gastroduodenale ulceratie
Hartslag en -ritmestoornissen: bradycardie.
Aandoeningen van de lever of gal: verhoging van AST (SGOT) en ALT (SGPT).
Stofwisselings- en voedingsstoornissen: verhoging van BUN.
Aandoeningen van trombocyten, bloedings- en stollingsstoornissen: ecchymose, trombocytopenie
5/11
Aandoeningen van het vaatstelsel: cerebrovasculaire aandoeningen.
De volgende zeldzame ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd in verband met het gebruik van
NSAIDs en kunnen niet uitgesloten worden voor Dynastat: acuut nierfalen, congestief hartfalen,
bronchospasmen, hepatitis.
Na een coronaire bypassoperatie kunnen patiënten die Dynastat kregen toegediend een hoger risico
hebben op bijwerkingen zoals cerebrovasculair accident, renale dysfunctie of sternale
wondcomplicatie.
Bij post-marketing ervaringen werden de volgende reacties gerapporteerd in verband met het gebruik
van valdecoxib, en kunnen niet uitgesloten worden voor parecoxib: anafylactische reacties, angio-
oedeem, erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson syndroom en toxische
epidermale necrolyse (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
4.9 Overdosering
Er is geen geval van overdosering met parecoxib gerapporteerd.
In het geval van overdosering moeten patiënten behandeld worden met symptomatische en ondersteunende zorg. Valdecoxib wordt niet verwijderd door hemodialyse. Vanwege de hoge eiwitbinding van valdecoxib is diurese of het alkaliseren van de urine mogelijk niet effectief.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Coxib, ATC-code: M01AH
Parecoxib is een prodrug van valdecoxib. Het werkingsmechanisme van valdecoxib berust op
remming van cyclo-oxygenase-2 (COX-2)-gemedieerde prostaglandinesynthese. Cyclo-oxygenase is
verantwoordelijk voor de aanmaak van prostagladinen. Er zijn twee isovormen geïdentificeerd: COX-
1 en COX-2. COX-2 is de isovorm van het enzym, waarvan aangetoond is dat het geïnduceerd wordt
door pro-inflammatoire stimuli en waarvan aangenomen wordt dat het hoofdzakelijk verantwoordelijk
is voor de synthese van prostanoïde mediatoren van pijn, ontsteking en koorts. In therapeutische doses
is valdecoxib een specifieke COX-2-remmer van zowel perifere als centrale prostaglandinen en remt
het COX-1 niet, waardoor de normale COX-1-afhankelijke fysiologische processen in weefsels, zoals
in het bijzonder de maag, darmen en bloedplaatjes, gespaard blijven. COX-2 wordt tevens
verondersteld betrokken te zijn bij de ovulatie, implantatie en sluiting van de ductus arteriosus, en
functies van het centraal zenuwstelsel (inductie van koorts, pijnperceptie en cognitieve functies).
De effectiviteit van Dynastat werd vastgesteld in klinisch onderzoek naar pijn bij tandheelkundige
chirurgie, gynaecologische chirurgie (hysterectomie), orthopedische chirurgie (knie- en heupprothese)
en coronaire bypassoperaties. De eerste waarneembare analgesie trad op na 7-13 minuten, met een
aangetoond analgetisch effect van klinische betekenis na 23-29 minuten en een maximaal effect
binnen 2 uur na een toediening van enkelvoudige doses van 40 mg i.v. of i.m. Dynastat. De omvang
van het analgetisch effect van de 40 mg dosis was vergelijkbaar met 60 mg i.m. ketorolac of 30 mg i.v.
ketorolac. Na een enkele dosis was de duur van de analgesie afhankelijk van de dosis en het klinisch
pijnmodel en varieerde van 6 tot meer dan 12 uur.
Gastro-intestinale studies: In kortdurende studies (7 dagen) was de incidentie van endoscopisch
waargenomen gastroduodenale ulcera of erosies bij gezonde jonge proefpersonen en ouderen
( 65 jaar) na toediening van Dynastat (5-21%), alhoewel hoger dan placebo (5-12%), significant lager
dan de incidentie die waargenomen werd met NSAIDs (66-90%).
6/11
Studies naar een effect op de bloedplaatjes: In een aantal kleine studies met meervoudige doses bij
jonge en oudere proefpersonen had Dynastat 20 mg of 40 mg tweemaal daags geen effect op de
plaatjesaggregatie of bloedingstijd in vergelijking met placebo. Bij jonge proefpersonen had Dynastat
40 mg tweemaal daags geen klinisch significant effect op de acetylsalicylzuur-gemedieerde remming
van de plaatjesfunctie (zie rubriek 4.5).
5.2 Farmacokinetische gegevens
Na i.v. of i.m. injectie wordt parecoxib snel, door enzymatische hydrolyse in de lever, omgezet tot
valdecoxib, het farmacologisch actieve bestanddeel.
Absorptie
De blootstelling aan valdecoxib na enkelvoudige doses Dynastat, zoals gemeten zowel in oppervlakte
onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve (AUC) als in maximale plasmaconcentratie (Cmax), is
bij benadering lineair in de klinische doseringsrange. De AUC en Cmax na tweemaal daags doseren is
lineair tot 50 mg i.v. en 20 mg i.m. Steady-state-plasmaconcentraties van valdecoxib werden bereikt
binnen 4 dagen na tweemaal daags doseren.
Na enkelvoudige i.v. en i.m. doses parecoxibnatrium 20 mg, wordt de Cmax van valdecoxib in
ongeveer 30 minuten en ongeveer 1 uur respectievelijk bereikt. De blootstelling aan valdecoxib na i.v.
en i.m. toediening was in termen van AUC en Cmax vergelijkbaar. De blootstelling aan parecoxib na
i.v. en i.m. toediening was in termen van AUC vergelijkbaar. De gemiddelde Cmax van parecoxib na
i.m. dosering was lager vergeleken met een bolus i.v. dosering, wat toegewezen wordt aan een tragere
extravasculaire absorptie na i.m. toediening. Deze dalingen werden niet als klinisch belangrijk
beschouwd aangezien de Cmax van valdecoxib vergelijkbaar is na i.m. en i.v. toediening van
parecoxibnatrium.
Distributie
Het verdelingsvolume van valdecoxib na i.v. toediening bedraagt ongeveer 55 liters. De plasma-
eiwitbinding bedraagt ongeveer 98% over de concentratierange, zoals bereikt met de hoogste
aanbevolen dosering, 80 mg/dag. Valdecoxib, maar niet parecoxib, wordt in hoge mate verdeeld in de
rode bloedcellen.
Metabolisme
Parecoxib wordt snel en bijna volledig omgezet tot valdecoxib en propionzuur in vivo met een
plasmahalfwaardetijd van ongeveer 22 minuten. Eliminatie van valdecoxib gebeurt door extensief
metabolisme in de lever, waarbij meerdere metabole routes zijn betrokken, waaronder cytochroom-
P450(CYP)3A4- en CYP2C9-iso-enzymen en glucuronidering (ongeveer 20%) van het
sulfonamidedeel. Een gehydroxyleerde metaboliet van valdecoxib (via de CYP-metabole route) met
COX-2-remmende activiteit is geïdentificeerd in humaan plasma. Deze vertegenwoordigt ongeveer
10% van de valdecoxibconcentratie; vanwege de lage concentratie van deze metaboliet wordt niet
verwacht, dat deze, na toediening van therapeutische doses parecoxibnatrium, een significante
klinische bijdrage levert.
Eliminatie
Valdecoxib wordt uitgescheiden via metabolisering in de lever met minder dan 5% onveranderd
valdecoxib uitgescheiden in de urine. Geen onveranderd parecoxib werd gedetecteerd in urine en
slechts sporen werden aangetoond in de faeces. Ongeveer 70% van de dosis wordt uitgescheiden in de
urine in de vorm van inactieve metabolieten. De plasmaklaring (CLp) van valdecoxib bedraagt
ongeveer 6 l/uur. De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van valdecoxib na i.v. of i.m. toediening van
parecoxibnatrium bedraagt ongeveer 8 uur.
Ouderen: Dynastat werd toegediend aan 335 oudere patiënten (65-96 jaar) in farmacokinetische en
therapeutische studies. Bij oudere gezonde proefpersonen was de schijnbare klaring van valdecoxib na
orale toediening verminderd, wat resulteerde in een ongeveer 40% hogere plasmablootstelling aan
valdecoxib dan bij jonge gezonde proefpersonen. Na correctie voor lichaamsgewicht was de steady-
7/11
stateplasmablootstelling aan valdecoxib bij oudere vrouwen 16% hoger dan bij oudere mannen (zie
rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen: Bij patiënten met verschillende mate van nierfunctiestoornissen die 20 mg i.v.
Dynastat toegediend kregen, werd parecoxib snel uit plasma geklaard. Omdat renale eliminatie van
valdecoxib niet belangrijk is voor de afbraak van valdecoxib, werden geen veranderingen in de
valdecoxibklaring waargenomen, zelfs niet bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen, noch bij
patiënten die dialyse ondergaan (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoonissen: Matige leverfunctiestoornissen resulteerden niet in een verminderde snelheid of mate van omzetting van parecoxib in valdecoxib. Bij patiënten met een matig gestoorde leverfunctie (Child-Pugh 7-9), moet de behandeling worden gestart met de helft van de gebruikelijke aanbevolen dosis Dynastat en moet de maximale dagelijkse dosis verlaagd worden tot 40 mg, omdat de blootstelling aan valdecoxib bij deze patiënten meer dan verdubbeld (130%) was. Patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen werden niet bestudeerd en het gebruik van Dynastat bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Preklinische gegevens afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfuncties of toxiciteit bij herhaalde dosering bij 2 maal hogere doses dan de maximale blootstelling aan parecoxib bij de mens, duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Hoewel, in studies naar de toxiciteit bij herhaalde dosering bij honden en ratten waren de systemische blootstellingen aan valdecoxib (de actieve metaboliet van parecoxib) ongeveer 0,8 keer hoger dan de systemische blootstelling bij oudere humane proefpersonen met de maximum aanbevolen therapeutische dosering van 80 mg per dag. Hogere doses waren geassociëerd met verergering en vertraagde genezing van huidinfecties, een effect dat waarschijnlijk geassocieërd is met COX-2-inhibitie.
In reproductietoxiciteitstesten kwamen postimplantatieverliezen, resorpties en achterstand in het
foetaal lichaamsgewicht voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaken in studies bij
konijnen. Er werden geen effecten van parecoxib op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke
ratten gevonden.
De effecten van parecoxib zijn niet onderzocht bij gevorderde zwangerschap of in de pre- en
postnatale periode.
Wanneer parecoxibnatrium in een enkelvoudige dosis intraveneus wordt toegediend aan zogende
ratten, liet dit concentraties van parecoxib, valdecoxib en een actieve metaboliet van valdecoxib zien
in de moedermelk, die vergelijkbaar waren met die van het plasma van de moeder.
De carcinogeniteit van parecoxibnatrium werd niet onderzocht.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Poeder
Dibasisch natriumfosfaatheptahydraat
Fosforzuur en/of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH).
Oplosmiddel
Natriumchloride
Zoutzuur of natriumhydroxide (voor aanpassen van de pH)
Water voor injecties.
8/11
40 mg injectieflacon: Na reconstitutie in natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) bevat Dynastat
ongeveer 0,44 mEq natrium per injectieflacon.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan deze die vermeld zijn
onder 6.6.
Dynastat en opioïden dienen niet samen in dezelfde spuit toegediend te worden.
Reconstitueren met Ringer's lactaatoplossing voor injectie of 50 g/l (5%) glucose in Ringer's lactaatoplossing voor injectie leidt tot precipitatie van parecoxib en is daarom niet aanbevolen.
Het gebruik van steriel water voor injectie is niet aanbevolen, omdat de resulterende oplossing niet
isotoon is.
Injectie in een i.v.-lijn, waarmee 50 g/l (5%) glucose in Ringer's lactaatoplossing of andere i.v.-
vloeistoffen dan deze vermeld onder 6.6 worden toegediend, is niet aanbevolen, omdat dit kan leiden
tot precipitatie van het geneesmiddel.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Het is aangetoond dat de gereconstitueerde oplossing gedurende 24 uur bij 25°C chemisch en fysisch
stabiel is. Vanuit microbiologisch oogpunt moet de aseptisch bereide oplossing onmiddellijk gebruikt
worden. Wanneer de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de
bewaartijden en bewaarcondities de verantwoordelijkheid van de gebruiker, en zullen deze normaliter
niet langer dan 12 uur bij 25°C zijn, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgen voor bewaring vóór reconstitutie. De gereconstitueerde oplossing niet in de koelkast of diepvriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Parecoxibnatrium injectieflacons
40 mg injectieflacons: Type I kleurloze glazen injectieflacons (5 ml) met een gelamineerde stop,
verzegeld met een aluminium afsluiting en een paarse afdrukbare kap.
Ampullen met oplosmiddel:
2 ml ampul: kleurloos neutraal glas, Type I.
Dynastat wordt geleverd als een steriele injectieflacon voor éénmalig gebruik die verpakt is met een
2 ml ampul met een vulvolume van 2 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) (zie hieronder
voor verschillende verpakkingsgroottes en presentaties).
Verpakkingsgroottes
1 + 1 verpakking: bevat 1 injectieflacon met 40 mg parecoxib en 1 ampul met 2 ml natriumchloride-
oplossing 9 mg/ml (0,9%).
3 + 3 verpakking: bevat 3 injectieflacons met 40 mg parecoxib en 3 ampullen met 2 ml
natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%).
5 + 5 verpakking: bevat 5 injectieflacons met 40 mg parecoxib en 5 ampullen met 2 ml
natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
9/11
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Reconstitueer Dynastat 40 mg met 2 ml natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) onder aseptische omstandigheden. De enige andere aanvaardbare oplosmiddelen voor reconstitutie zijn:
50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie 4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Maak gebruik van aseptische bereidingstechnieken om gelyofiliseerd parecoxib (als parecoxibnatrium) te reconstitueren. Verwijder de paarse afdrukbare kap van de 40 mg parecoxib injectieflacon om het centrale deel van de rubberen stop vrij te maken. Neem, met een steriele naald en spuit, 2 ml van een aanvaardbaar oplosmiddel en breng de naald door het centrale deel van de rubberen stop heen en breng zo het oplosmiddel in de 40 mg injectieflacon. Los het poeder volledig op door middel van een zachte draaibeweging en inspecteer het gereconstitueerde product voor gebruik. De volledig inhoud van de injectieflacon moet opgetrokken worden voor één toediening.
De gereconstitueerde oplossing is helder en kleurloos. Ze moet voor toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van deeltjes en op verkleuring. De oplossing mag niet gebruikt worden wanneer deze verkleurd is, troebel is, of wanneer deze deeltjes bevat.
Het gereconstitueerde product is isotoon.
Na reconstitutie met aanvaardbare oplosmiddelen mag Dynastat uitsluitend i.v. of i.m. geïnjecteerd
worden, of in i.v. lijnen waarmee het volgende wordt gegeven:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing
50 g/l (5%) glucose-oplossing voor intraveneuze infusie
4,5 mg/ml (0,45%) natriumchloride- en 50 g/l (5%) glucose-oplossing voor injectie
Ringer's lactaatoplossing voor injectie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing, oplosmiddelen en afvalstoffen dienen
te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharmacia Europe EEIG
Hillbottom Road
High Wycombe
Buckinghamshire
HP12 4PX
Verenigd Koninkrijk
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/209/06
EU/1/02/209/07
EU/1/02/209/08
9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
22 maart 2002
10/11
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
22 oktober 2002
11/11