Langetermijneffecten van XTC
E.J.M. Pennings
J.B.G. Eilering
F.A. de Wolff
Langetermijneffecten van XTC
Colofon
Auteurs
Dr E.J.M. Pennings, neurobiochemicus - toxicoloog Drs J.B.G. Eilering, medisch bioloog
Prof. Dr F.A. de Wolff, klinisch chemicus - toxicoloog Correspondentie
Leids Universitair Medisch Centrum
Klinische Farmacie en Toxicologie
Laboratorium voor Toxicologie
Postzone L1-P
Postbus 9600
2300 RC LEIDEN
Tel.: 071 526 2202
Fax: 071 526 6759
E-mail: e.j.m.pennings@lumc.nl
Verantwoording
Rapport vervaardigd in opdracht van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. 62 pagina's inclusief 149 literatuurreferenties. ISBN: 90-803882-9-7
© 2004, LUMC, Leiden. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvuldigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij electronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de auteurs.
2
Inhoud
Samenvatting 5 Conclusies
Aanbevelingen
Summary 9 Conclusions
Recommendations
1. Inleiding 13 1. Factoren die het onderzoek bemoeilijken 2. Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren 17 3. Langetermijneffecten van XTC bij de mens 21 3.1 Parameters van het functioneren van het serotonerge systeem 3.2 Neurobiochemische metingen
5-Hydroxyindolazijnzuur in de liquor cerebrospinalis Neuro-endocriene hormonen na provocatie 3.3 Neuromorfologische metingen met beeldvormende technieken Serotoninetransporteiwit
Serotoninereceptoren
Volume en doorbloeding van de hersenen
Merkstoffen van zenuwcellen en gliacellen Opname en verdeling van glucose in de hersenen 3.4 Neurofysiologische metingen
Electro-encephalografie
Slaappatroon
Eetlust
Seksueel gedrag
3.5 Neuropsychologische metingen
Leer- en geheugenprestaties
Stemming
Angst en paniek
Impulsiviteit en sensatiezucht
Agressiviteit en vijandigheid
4. Schatting van de neurotoxische dosis van MDMA voor de mens 37
---
5. Discussie 39 5.1 Selectiviteit van MDMA
5.2 Retrospectieve karakter van het onderzoek 5.3 Effecten van chronisch gebruik van XTC 5.4 Rol van hyperthermie bij het ontstaan van serotonerge beschadigingen 5.5 Omkeerbaarheid van veranderingen
5.6 Betekenis van serotonerge veranderingen Literatuur 45 Appendix 59 Geraadpleegde literatuurbestanden
Zoektermen
Dankwoord
Verklarende woordenlijst en afkortingen
4
Samenvatting
Op MDMA zijn, evenals op geneesmiddelen, algemeen-farmacologische principes van toepassing en bestaat er een dosis-effectrelatie. Dit betekent dat de effecten worden bepaald door de dosis en de frequentie van het gebruik van XTC. In vele studies zijn veranderingen van hersenfuncties gemeten bij XTC-gebruikers. Met name komen naar voren vermindering van het vermogen zich te concen- treren en verslechtering van het geheugen en de stemming. Naast gebruik van XTC dragen premorbide kenmerken en polydruggebruik (met name alcohol, cannabis en amfetamine) bij aan de verslechtering van stemming en leervermogen. Men mag daarom niet concluderen dat XTC-gebruik per se de oorzaak is van de verandering van cognitieve functies en stemming. Het is juister te concluderen dat bovenmatig gebruik van XTC en andere drugs, gepaard met een levensstijl van doorgaan en onvoldoende herstel, deze veranderingen veroorzaakt.
Het is niet bewezen dat de verandering van cognitie en stemming bij XTC- gebruikers samenhangt met degeneratie van serotonerge axonen, maar de afname van de dichtheid van het serotoninetransporteiwit in verschillende hersengebieden van gebruikers en de neurotoxische eigenschappen van MDMA bij niet-humane primaten wijzen wel op zo'n samenhang.
Het is niet bekend hoe veel en hoe vaak men XTC kan slikken voordat serotonerge en cognitieve veranderingen beginnen op te treden. De voorlopige conclusie is dat serotonerge beschadigingen bij de mens al kunnen optreden bij doses vanaf ca 3 mg/kg (ca 210 mg voor een persoon van 70 kg, dit is 3 `gemiddelde' tabletten van 70 mg) wanneer in een kort tijdsbestek (ca 12-24 uur) ingenomen. Hyperthermie ten gevolge van XTC voorspelt vermoedelijk serotonerge beschadigingen in de hersenen van de gebruiker.
Er zijn geen aanwijzingen dat de verandering van cognitie en stemming bij XTC- gebruikers blijvend is. Voor zo'n conclusie is het aantal studies bij ex-gebruikers te gering en is te kort na stoppen van het gebruik gemeten. Er zijn wel enkele aanwij- zingen dat het functieverlies gedeeltelijk omkeerbaar is. Ook de afname van de dichtheid van het serotoninetransporteiwit lijkt (gedeeltelijk) omkeerbaar, maar het herstel van cognitieve functies blijft achter op het herstel van de dichtheid van dit
---
eiwit. Dit wijst op een langdurige serotonerge disfunctie bij sommige gebruikers. Dit wordt ondersteund door casuïstiek bij de mens, die in zeldzame gevallen ernstig en langdurig is.
Conclusies
Op grond van de beschikbare kennis over de aanhoudende functiestoornissen bij XTC-gebruikers en over de langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren, kunnen de volgende conclusies worden geformuleerd: 1. MDMA is een stof met neurotoxische eigenschappen, ook voor de mens. 2. Bij XTC-gebruikers is een achteruitgang gevonden van het concentratievermogen en een verslechtering van het geheugen en de stemming, ook bij gebruikers die al een jaar niet meer gebruikten.
3. XTC-gebruikers zijn vrijwel altijd polydruggebruikers (met name van alcohol, cannabis en amfetaminen) en dit draagt bij aan de verandering van de cognitieve functies en de stemming die bij hen is gevonden. 4. Er zijn enkele aanwijzingen dat de achteruitgang van de cognitieve functies en de stemming die bij XTC-gebruikers is gevonden, (gedeeltelijk) omkeerbaar is. Het herstel verloopt traag en is 1 jaar na stoppen van het gebruik nog slechts gering. Het is niet bekend of volledig herstel mogelijk is. 5. Bij proefdieren is de stijging van de lichaamstemperatuur (hyperthermie) na toediening van MDMA gerelateerd aan de serotonerge schade in de hersenen. Bij de mens is dit niet bekend, maar wordt dit wel vermoed. 6. Hoe groter de hoeveelheid MDMA die de gebruiker slikt en hoe hoger de temperatuur waarbij wordt geslikt, des te groter is de kans op hyperthermie en op (langdurige) serotonerge beschadigingen in de hersenen. 7. Bij de mens correleert de afname van de dichtheid van het serotoninetrans- porteiwit in verschillende hersengebieden niet met de achteruitgang van de cognitieve functies.
Aanbevelingen
Op grond van deze conclusies kunnen de volgende aanbevelingen worden gedaan: 1. Gebruik van XTC houdt langetermijnrisico's in voor de gezondheid en dient daarom te worden teruggedrongen. Regelmatig gebruik van XTC moet nadruk- kelijk worden ontraden. Potentiële XTC-gebruikers moeten worden gewaar- schuwd voor de achteruitgang in het concentratievermogen en de verslechtering van het geheugen en de stemming die bij chronische gebruikers van XTC zijn gevonden.
2. Het gebruik van meer dan 1 XTC-tablet tegelijk, het gebruik van een hooggedo- seerde tablet (sterkte van meer dan ca 140 mg door een persoon van 70 kg) en het gebruik van XTC bij een omgevingstemperatuur boven ca 18-20°C moeten ten sterkste worden ontraden omdat ze risicofactoren vormen voor het ontwikkelen van hyperthermie met kans op (langdurige) serotonerge beschadigingen. 6 Samenvatting, Conclusies en Aanbevelingen
3. Gecombineerd gebruik van XTC met andere psychoactieve stoffen dient te worden teruggedrongen omdat de veranderingen van het geheugen en de stemming die bij XTC-gebruikers zijn gevonden, vermoedelijk mede het gevolg zijn van het gebruik van andere psychoactieve stoffen. 4. Neuroimaging-onderzoek bij personen die een ernstige hyperthermie hebben doorgemaakt na XTC, is noodzakelijk om de gevolgen van de XTC-gerela- teerde hyperthermie op serotonerge zenuwcellen bij de mens te bestuderen en serotonerge beschadigingen in kaart te brengen. 5. Longitudinaal onderzoek bij XTC-gebruikers is noodzakelijk om meer duide- lijkheid te krijgen omtrent de langetermijneffecten van XTC-gebruik.
Samenvatting, Conclusies en Aanbevelingen 7
8 Samenvatting, Conclusies en Aanbevelingen
Summary
General pharmacological principles, including a dose-effect relationship, apply to MDMA just as much as to regular medicinal drugs. It means that the effects of XTC are determined by the dose and by the frequency of XTC use. In many studies, researchers have shown impairment of several brain functions in XTC users. In particular, decreased ability to concentrate on tasks, impaired memory and depressed mood have been found. Results are, however, confounded by pre- existent traits and concurrent use of XTC and other psychoactive drugs (like alcohol, cannabis and amphetamine), as these appear to contribute to the impairments found. e conclusion that XTC causes decreased cognitive function and depressed mood is, therefore, not valid. More justified is the conclusion that consumption of XTC with other psychoactive drugs, combined with a life style of prolonged activity and insufficient recovery is the cause of these impaired brain functions. ere is no conclusive proof that the changes in cognition and mood found in XTC users relate to degeneration of serotonergic axons in the brain. However, the finding of decreased density of the serotonin transporter protein in several brain areas of XTC users and the known neurotoxic effects of MDMA in non-human primate brain strongly point to such a relationship.
It is not known how much nor how frequently XTC can be used before serotonergic changes and/or cognitive dysfunctioning commence. e available data suggest that serotonergic damage may already occur at doses of approximately 3 mg/kg (210 mg MDMA for a 70-kg adult, i.e. 3 `average' 70-mg XTC tablets) when taken within a short period of 12-24 hours. XTC-induced hyperthermia may be a predictor of serotonergic damage in the brains of users.
Insufficient data exist to conclude that the changes in cognitive function and mood are permanent. Such a conclusion is unwarranted because of the small number of studies in former users and because the interval between cessation of XTC use and brain function testing was too small. Some data suggest that the impairment of some brain functions is at least partially reversible. e decrease of serotonin transporter density in several brain areas also seems to be (partially) reversible. However, the recovery of cognitive function does not parallel the recovery of transporter density and
---
this suggests a long lasting dysfunction of the serotonergic network in some users. Support for this view comes from occasional case histories that describe users with serious and prolonged cognitive dysfunction and psychiatric disorders.
Conclusions
From the available knowledge of memory function and mood in XTC users, combined with what is known about the long-term effects of MDMA in animals, the following can be concluded:
1. MDMA is a neurotoxic substance, both in animals and in man. 2. Impairments of attention, memory, and mood have been found in users of XTC; these impairments have also been found in ex-users, one year after stopping XTC consumption.
3. Most XTC users are polydrug users; polydrug use contributes to the changes of cognition and mood found in XTC users. 4. Some data suggest that the impairment of cognition and mood found in XTC users is (partially) reversible. e recovery proceeds slowly and is still far from complete one year after cessation of XTC use. It is not known if full recovery is possible at all.
5. Animal studies show that hyperthermia after MDMA is related to serotonergic cerebral damage. Presumably, this holds for man, too. 6. e larger the amount of XTC taken and the higher the temperature during XTC use, the higher the risk of hyperthermia and, presumably, (long lasting) serotonergic damage in the user's brain. 7. In man, the decrease of serotonin transporter density in various brain areas does not correlate with the changes in cognitive functions. Recommendations
Based on these conclusions the following can be recommended: 1. XTC consumption should be repressed, as it carries long-term health risks for the user. Regular use should be strongly dissuaded. Potential consumers should be warned about the lower ability to concentrate, the impaired memory and the depressed mood found in chronic users of XTC. 2. Consumption of more than 1 XTC-tablet at a time, consumption of a high-dosed tablet (more than approximately 140 mg by a 70-kg first-time user) and use of XTC at temperatures above approximately 18-20°C should be strongly dissuaded because they constitute risks factors for the development of hyperthermia with potentially (long lasting) serotonergic brain damage. 3. Combined use of XTC with other psychoactive drugs should be discouraged because this presumably contributes to the memory and mood changes found in XTC users.
10 Summary, Conclusions & Recommendations
4. Neuroimaging research is necessary in those who have gone through XTC-related hyperthermia in order to study the relationship between this hyperthermia and serotonergic brain damage.
5. Longitudinal studies in XTC users are required to obtain more knowledge about the long-term effects of XTC use.
Summary, Conclusions & Recommendations 11
Hoofdstuk 1
Inleiding
In humaan-wetenschappelijke publicaties wordt XTC vaak gelijk gesteld aan 3,4- methyleendioxymethamfetamine (MDMA), maar in de praktijk kent men meestal de samenstelling niet van hetgeen de gebruiker heeft ingenomen. In dit rapport gebruiken wij daarom de term XTC wanneer wij tabletten of poeders bedoelen met onbekende samenstelling, maar met vermoedelijk MDMA en/of verkocht als MDMA. Gebruikers slikken derhalve altijd XTC, aan proefdieren wordt altijd MDMA toegediend. Met langetermijneffecten bedoelen we in dit rapport de effecten die ontstaan na (chronisch) gebruik van XTC en die min of meer blijvend zijn. Het is onjuist te denken dat die effecten uitsluitend kunnen ontstaan na langdurig gebruik. Uit proef- dieronderzoek blijkt duidelijk dat voor de verschillende effecten van MDMA een dosis-effectrelatie bestaat en dat hogere doses en frequentere toediening van MDMA meer schade toebrengen aan serotonerge axonen in de hersenen van proefdieren . Bij incidenteel gebruik van voldoende lage doses zijn bij de mens veranderingen in het neuronale netwerk niet waar te nemen met de huidige technieken. Misschien ontstaan ze ook niet bij incidenteel gebruik van voldoende lage doses. Bij chronisch gebruik van XTC kan men echter veranderingen zien in gedrag en geheugen, en men mag verwachten dat deze het gevolg zijn van de opeenstapeling van kleine afzonderlijke beschadigingen. Langetermijneffecten zijn in deze zin de som van vele kleine beschadi- gingen aan hersenstructuren.
De hersenen zijn plastisch, dat wil zeggen dat bij beschadiging van zenuwcellen hun taak kan worden overgenomen door naburige zenuwcellen (en soms door nieuw- gevormde cellen) door het maken van nieuwe contacten via uitgroei van axonen. Of dit ook geldt voor functieverlies na chronisch gebruik van XTC, is niet bekend maar er zijn wel enkele aanwijzingen voor . Langetermijneffecten kunnen dus in principe omkeerbaar zijn (na stoppen van het gebruik) of niet. 13
1. Factoren die het onderzoek bemoeilijken
De langetermijneffecten van XTC-gebruik bij de mens zijn niet eenvoudig te onderzoeken. Hiervoor zijn verschillende oorzaken. Allereerst is niet bekend welke lichamelijke of geestelijke veranderingen kunnen worden waargenomen ten gevolge van het verdwijnen van serotonerge axonuiteinden. Er bestaat namelijk geen exclusieve meting van het functioneren van het serotonerge systeem in de hersenen. Het serotonerge systeem is betrokken bij tal van vitale functies, zoals slaap-waakritme, water- en zouthuishouding, hartwerking en bloedsomloop, ademhaling, honger- en dorstgevoel, maar ook bij psychische functies zoals stemming, leervermogen en geheugen. Bij een eenmalige hoge dosis XTC kan men op al deze gebieden verande- ringen zien, maar gewoonlijk herstellen deze zich weer na de acute fase. Verslechtering van stemming, geheugen en concentratievermogen lijken langer aan te houden, maar de veranderingen zijn gering en misschien alleen maar langdurig aanwezig na chronisch gebruik. Ernstige stoornissen zijn overigens gemeld, onder andere door personen waarbij, zoals zij zelf zeggen, `het een keer is misgegaan'. Men mag verwachten dat juist bij deze personen serotonerge beschadigingen in de hersenen kunnen worden waargenomen en dat juist deze groep in aanmerking komt voor onderzoek.
Een tweede oorzaak is het retrospectieve karakter van het onderzoek. In retros- pectief onderzoek zijn gewoonlijk storende factoren (confounders) aanwezig die vergelijkbare effecten kunnen hebben als XTC en derhalve de verschillen tussen XTC-gebruikers en controlegroep gedeeltelijk kunnen verklaren. Storende factoren zijn bijvoorbeeld een in aanleg al aanwezige, afwijkende `serotonerge' eigenschap en gecombineerd gebruik van drugs (polydruggebruik). Een afwijkende serotonerge eigenschap kan vooraf al leiden tot veranderingen van de parameter die wordt gebruikt om de serotonerge schade na MDMA te meten . Voorbeeld van een dergelijke eigenschap is impulsiviteit. Impulsief gedrag wordt vaak in verband gebracht met het (dis)functioneren van het serotonerge systeem. Impulsief gedrag na XTC-gebruik behoeft niet noodzakelijk door XTC te zijn veroorzaakt, maar kan al hebben bestaan voor aanvang van het gebruik. Recente resultaten wijzen hier inderdaad op en doen vermoeden dat het ontstaan van psychische stoornissen bij XTC-gebruikers waarschijnlijker vóór dan na het begin van XTC-gebruik ligt . Andere voorbeelden van `serotonerge' kenmerken zijn de stemming en het vermogen zich te concentreren.
Zelfrapportage van druggebruik is bij herhaling onbetrouwbaar gebleken. Dit kan er de oorzaak van zijn dat in de meeste studies geen verband is aangetoond tussen de cumulatieve dosis XTC en de gemeten verandering. Zo'n verband is ook niet gevonden in een recente meta-analyse van de publicaties over de cognitieve achter- uitgang bij XTC-gebruikers .
Ook gecombineerd druggebruik (polydruggebruik) leidt tot onzekerheid over de oorzaak van de effecten die bij XTC-gebruikers worden gevonden. Met name canna- bisgebruik blijkt de langetermijneffecten van XTC gedeeltelijk te kunnen verklaren .
Het aantal XTC-tabletten met MDMA als enige psychoactieve stof is groot. In Nederland bevatte ca 90% van de aangeleverde XTC-tabletten in de periode 14 Inleiding
1998-2002 uitsluitend MDMA (Drug Informatie en Monitoring Systeem, DIMS, Trimbos-instituut, Utrecht). In 1997-1998 bevatte meer dan 50% van de XTC- tabletten echter amfetamine. Ook in het buitenland verschilt het percentage MDMA- tabletten soms aanzienlijk . Niettemin is het op grond van de bekende neuro- toxische effecten van MDMA bij proefdieren niet waarschijnlijk dat een andere stof dan MDMA de veranderingen veroorzaakt in XTC-gebruikers.
Inleiding 15
Hoofdstuk 2
Langetermijneffecten van MDMA
bij proefdieren
Halverwege de jaren tachtig verschenen de eerste publicaties over de neurotoxische eigenschappen van MDMA en MDA in proefdieren . Deze resultaten werden spoedig bevestigd en aangevuld met nieuwe gegevens . In 1997 hebben wij de klinisch-toxicologische effecten van XTC bij de mens beschreven . De belang- rijkste conclusie was dat MDMA moest worden beschouwd als een neurotoxische stof met risico's voor de lichamelijke en geestelijke gezondheid. In recente overzichtsarti- kelen zijn de neurofarmacologische en neurotoxicologische effecten van MDMA bij proefdieren en van XTC bij de mens uitgebreid samengevat . MDMA veroorzaakt bij proefdieren neurochemische effecten die globaal in twee fasen verlopen: acute effecten die binnen 24 uur optreden en uitgestelde effecten die na 24-36 uur optreden en vervolgens lang aanhouden (Tabel 1). Deze laatste effecten zijn in de wetenschappelijke literatuur langetermijneffecten genoemd omdat ze maanden tot jaren kunnen blijven bestaan na het toedienen van een neurotoxische dosis van MDMA aan het proefdier. Deze langetermijneffecten omvatten verande- ringen in de (bio)chemie en morfologie van de hersenen: · een afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur (afbraak- product van serotonine);
· een afname van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase dat 5-hydroxy- tryptofaan (voorloper van serotonine) vormt uit tryptofaan; · een afname van het aantal serotonerge axonuiteinden; · een afname van de dichtheid van het presynaptische serotoninetransporteiwit . De afname van het aantal serotonerge axonuiteinden herstelt zich langzaam en vermoe- delijk slechts gedeeltelijk. Daarom zal deze afname verder axonale schade worden genoemd. Deze axonale schade betreft met name de verre, fijne axonen van serotonerge zenuwcellen die ontspringen in het dorsale raphegebied in de hersenstam . De verdwijning van deze axonuiteinden treedt retrograad op (van axonuiteinde naar cellichaam, dying back-fenomeen) en wordt met name gezien in de neocortex, corpus 17
Tabel 1. Neurobiochemische effecten van MDMA in de hersenen van proefdieren
Acute effecten (binnen 24 uur)
Snelle afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur, gevolgd door een kortdurend herstel binnen 24 uur.
Afname van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase. Geen waarneembare afname van het aantal serotonine-opnamebindingsplaatsen. Langetermijneffecten (na 36 uur)
Ernst en duur verschillen per diersoort: primaten > ratten > muizen. Langzame afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur na het aanvankelijke herstel.
Aanhoudende verlaging van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase afname van het aantal serotonine-opnamebindingsplaatsen. striatum, thalamus en hippocampus van de hersenen. Uitsluitend axonen verdwijnen. De cellichamen zelf in de raphekernen van de hersenstam lijken niet te verdwijnen (zie Green et al. ) ook al ziet men wel celkrimp met lipofuscine bevattende insluitingen in het dorsale raphegebied . Behoud van vitale cellen wordt mede ingegeven door het feit dat men in de maanden na toediening van MDMA nieuwe uitgroei ziet van axonen vanuit het cellichaam. De snelheid waarmee dit gebeurt is afhankelijk van de diersoort. Bij lagere diersoorten zoals ratten (maar niet bij alle ratten in een experiment ) lijkt herstel binnen een jaar op te kunnen treden. Bij apen is de axonale schade na 7 jaar nog waar te nemen . De nieuwe uitgroei van axonen leidt tot een beeld dat men wel neuronal pruning noemt (letterlijk: neuronale snoeiing) . Het ziet er uit als bovenmatige, korte vertakkingen van axonen dichtbij het cellichaam (corpus amygdaloidum en hypothalamus) en onvolledige of geen uitgroei in de verre hersengebieden (neocortex, de hippocampus, corpus striatum). Zie figuur 1. Het kan worden vergeleken met de uitgroei van een teruggesnoeide struik.
Het mechanisme van de axonale schade is niet precies bekend. Het meest waarschijnlijk is dat bij de omzetting van MDMA toxische stoffen (vrije radicalen, peroxiden) ontstaan die het serotonerge axon zodanig onder druk zetten (oxidatieve stress) dat herstelmechanismen te kort schieten en het axon wordt beschadigd. Ook zou de schade (mede) kunnen worden veroorzaakt door teveel dopamine dat vrijkomt via een indirect effect van MDMA via het serotonerge systeem op het dopaminerge systeem . Teveel dopamine veroorzaakt ook oxidatieve stress en de vorming van vrije radicalen.
De betrokkenheid van hyperthermie na MDMA bij het ontstaan van serotonerge schade is bij proefdieren veelvuldig beschreven . Zo blijkt de serotonerge schade na MDMA aanzienlijk minder te zijn wanneer proefdieren bij 16°C worden gehouden waardoor ze hypotherm worden, dan wanneer ze bij 28°C verblijven waardoor hyperthermie ontstaat. De grotere schade bij hyperthermie kan goed worden verklaard als de vorming van vrije radicalen wordt gezien als de oorzaak van de neurotoxiciteit van MDMA. De vorming van vrije radicalen neemt namelijk 18 Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
axonuiteinden
axon
cellichaam
celkern
gezond na 2 weken na 7 jaar Figuur 1. Schematische voorstelling van de beschadiging van serotonerge axonen in de hersenen van proefdieren, veroorzaakt door MDMA. Bij ratten en apen is twee weken na toediening de dichtheid van serotonerge axonen sterk verlaagd in cerebrale cortex, corpus striatum en hippocampus. Bij enkele ratten en bij de meeste apen blijven deze beschadi- gingen ten minste 12 maanden bestaan in distale gebieden (neocortex, corpus striatum, hippocampus). Proximaal (corpus amygdaloideum) treedt bovenmatige regeneratie van axonen op. Veranderde serotonerge innervatiepatronen zijn bij apen na 7 jaar nog waar te nemen.
aanzienlijk toe in de hersenen van hypertherme dieren. Dit betekent echter niet dat de serotonerge schade na MDMA altijd of uitsluitend het gevolg is van hyperthermie. Hyperthermie kan ook optreden zonder dat serotonerge schade ontstaat , en serotonerge schade kan ook ontstaan zonder dat hyperthermie optreedt (en zelfs na hypothermie) wanneer MDMA voldoende frequent wordt gegeven aan proefdieren . Hyperthermie moet daarom waarschijnlijk meer worden gezien als een epifenomeen van serotonerge schade. Dit heeft gevolgen voor het onderzoek bij de mens indien serotonerge schade leidt tot gedrags- en/of geheugenveranderingen. Het betekent namelijk dat veranderingen in gedrag en/of geheugen het grootst zullen zijn bij personen die een ernstige hyperthermie hebben doorgemaakt. De door MDMA geïnduceerde hyperthermie gaat gepaard met de splitsing van glycogeen in glucose (glycogenolyse) . Glycogenolyse treedt niet op onder omstandigheden waaronder ook geen hyperthermie optreedt, bijvoorbeeld wanneer de proefdieren bij 17°C worden gehouden. De auteurs veronderstellen dat hyper- thermie na MDMA leidt tot zo'n groot verbruik van energie, dat de serotonerge neuronen kwetsbaar worden voor toxische processen. MDMA verstoort in dat geval de cellulaire energiehuishouding zodanig dat de zenuwcel qua energievoorziening onder druk komt te staan en energievragende reparatiemechanismen te kort schieten. Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren 19
Dit zou dan uiteindelijk leiden tot beschadiging van axonuiteinden . Onlangs zijn waarnemingen gepubliceerd waaruit blijkt dat het hypothalamus- hypofyse-schildklier-systeem (de `lichaamsthermostaat') een essentiële rol speelt in de warmterespons op MDMA . Verwijdering van hypofyse en schildklier leidde tot hypothermie na MDMA en het wegblijven van de serotoninedaling in het striatum en de hippocampus. Substitutie met het schildklierhormoon thyroxine herstelde de hypertherme respons weer.
In neurofarmacologische zin is MDMA niet selectief. MDMA veroorzaakt ook dopaminerge, noradrenerge en acetylcholinerge effecten, en de omvang hiervan is afhankelijk van de proefdiersoort. Bij muizen overheersen de dopaminerge effecten, bij ratten en apen de serotonerge effecten. Niettemin is de dopaminerge component belangrijk en zijn er aanwijzingen gevonden in studies Dark-Agouti-ratten dat de hyperthermie na MDMA wordt veroorzaakt door een, mogelijk indirect, effect van MDMA op het dopaminerge systeem .
In 2002 rapporteerden Ricaurte en medewerkers dat bij doodshoofdapen (Saimiri sciureus) en bavianen (Papio anubis) lage doses MDMA (2 mg/kg, 3 maal met 3 uur tussentijd; maximale dosis 6 mg/kg) al leidden tot serotonerge schade en dat het dopaminerge systeem ook werd aangetast . In september 2003 is dit artikel teruggetrokken nadat de betrokken onderzoekers hadden ontdekt dat methamfe- tamine was toegediend in plaats van MDMA ten gevolge van foute etikettering door de leverancier . Ofschoon bekend was dat MDMA bij muizen dopaminerge schade kon veroorzaken zonder beschadiging van het serotonerge systeem , was dopaminerge schade bij apen ten gevolge van MDMA niet eerder gemeld. Het bewuste artikel riep daarom veel vragen op bij verschillende onderzoekers. Op grond van eerdere publicaties neemt men nu aan dat serotonerge beschadigingen bij apen (i.c. de doodshoofdaap) ontstaan na een eenmalige hoge dosering van 20 mg/kg (subcutaan) of na opeenvolgende doseringen van 5 à 10 mg/kg, 2 maal daags, gedurende 4 achtereenvolgende dagen .
20 Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
Hoofdstuk 3
Langetermijneffecten van XTC bij
de mens
Verschillende serotonerge parameters zijn gebruikt om de neurotoxische effecten van MDMA bij de mens te beschrijven. Ze zijn onder te verdelen in neurobiochemische, neuromorfologische, neurofysiologische en neuropsychologische parameters. Alle parameters hebben hun beperkingen omdat geen enkele specifiek is voor het functio- neren van het serotonerge systeem in de hersenen. Indien alle metingen echter dezelfde kant op wijzen, beschouwt men dit als een sterke aanwijzing voor een verandering van het serotonerge systeem.
Met de komst van beeldvormende (neuroimaging) technieken zoals Positron Emission Tomography (PET) en Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) en Magnetic Resonance Imaging (MRI) of Proton Magnetic Resonance Spectroscopie (1H-MRS) is het mogelijk geworden in vivo de morfologie van de hersenen te bestuderen . Bij PET en SPECT worden specifieke tracers (stoffen die een signaal uitzenden) in het bloed gespoten en de verdeling gevolgd van deze stoffen in de hersenen. Met 1H-MRS wordt de magnetische resonantie van protonen gemeten. Met deze technieken kunnen op niet-invasieve wijze hersenstructuren zichtbaar worden gemaakt en veranderingen in de structuur worden bestudeerd. PET heeft een betere resolutie dan SPECT en geeft beelden met meer detail. Door direct en lange tijd na XTC-gebruik te meten kan de eventuele omkeerbaarheid van serotonerge veranderingen worden bestudeerd.
3.1 Parameters van het functioneren van het serotonerge systeem
Voor de beschrijving van de langetermijneffecten van XTC hebben we gekozen voor de indeling van de verschillende serotonerge parameters naar meetinstrument: 21
· Neurobiochemische metingen:
concentratie van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) in de hersenvloeistof; concentratie van neuro-endocriene hormonen in het bloed na provocatie. · Neuromorfologische metingen met beeldvormende technieken: dichtheid van het serotoninetransporteiwit (SERT); dichtheid van de verschillende serotoninereceptoren; volume en doorbloeding van de hersenen; concentratie en verdeling van de neuronale merkstof N-acetylaspartaat en van de gliamerkstof myoinositol;
opname en verdeling van het glucose-analogon fluordeoxyglucose. · Neurofysiologische metingen:
electro-encephalografie (EEG);
slaappatroon;
eetlust;
seksueel gedrag.
· Neuropsychologische metingen:
leer- en geheugenprestaties;
stemming;
angst en paniek;
impulsiviteit en sensatiezucht;
agressiviteit en vijandigheid.
3.2 Neurobiochemische metingen
5-Hydroxyindolazijnzuur in de liquor cerebrospinalis 5-HIAA is de belangrijkste metaboliet van serotonine in het centrale zenuwstelsel. 5- HIAA ontstaat door de omzetting van serotonine door het enzym monoamineoxidase (MAO). De liquor cerebrospinalis (hersen- en ruggenmergsvocht; kortweg: liquor) wordt gewoonlijk afgenomen in de lendestreek van het ruggenmerg. De vloeistof die hier wordt afgenomen wordt gevormd uit de hersenvloeistof, maar heeft niet precies dezelfde samenstelling. Ook de serotonerge activiteit van het ruggenmerg draagt bij aan de concentratie van 5-HIAA in de liquor die in de lendestreek wordt afgenomen. De gemeten concentratie is evenwel een redelijk goede afspiegeling van de 5-HIAA- concentratie in de hersenen zelf en wordt beschouwd als een maat voor de serotonerge activiteit in de hersenen. Een afname van de concentratie 5-HIAA na XTC-gebruik duidt op een verminderde activiteit van het serotonerge systeem en is een indirecte aanwijzing voor serotonerge schade in de hersenen . De concen- tratie van 5-HIAA kan overigens worden beïnvloed door dieet, lichamelijke activiteit, hormoonstatus en depressiviteit . Dit bemoeilijkt de interpretatie van resultaten, ook omdat individuele uitgangswaarden van de 5-HIAA-concentratie, dat wil zeggen onder normale omstandigheden en voor aanvang van eerste gebruik, niet bekend zijn. Bij XTC-gebruikers is een verlaagde 5-HIAA-concentratie gevonden in de liquor . Deze afname bleek significant groter te zijn bij polydruggebruikers die ook XTC gebruikten dan bij polydruggebruikers die geen XTC gebruikten. Slechts in één studie is een verband gevonden tussen de afname van de 5-HIAA-concentratie en de 22 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
XTC-consumptie . Omdat in de andere studies zo'n verband niet is gevonden, blijft het mogelijk dat XTC-gebruikers al een relatief lage concentratie serotonine in de liquor hadden voor aanvang van het eerste gebruik. Deze onderzoekers vonden verder een verband tussen de 5-HIAA-concentratie en het geheugen: hoe lager de concentratie, des te slechter de scores bij geheugentesten . Proefpersonen hadden 2-3 weken voor het onderzoek niet meer gebruikt om acute effecten van XTC op het serotonerge systeem uit te sluiten.
Feitelijk is er weinig onderzoek gepubliceerd met 5-HIAA-gegevens bij XTC-gebruikers. De resultaten wijzen weliswaar in de richting van verminderde serotonerge activiteit in de hersenen van XTC-gebruikers, maar slechts in één studie correleerde de afname van 5-HIAA in de liquor met de XTC-consumptie . Neuro-endocriene hormonen na provocatie Serotonine en serotonine-agonisten kunnen de hypothalamus-hypofyse prikkelen en de afgifte stimuleren van een aantal hypofysehormonen waaronder prolactine, groeihormoon, anti-diuretisch hormoon en adrenocorticotroop hormoon (ACTH). Vrijgekomen ACTH zet op zijn beurt de bijnier aan tot afgifte van cortisol. Door middel van provocatietesten kunnen verstoringen van de neuro-endocriene huishouding worden opgespoord. Bij deze testen worden serotonine-agonisten ingespoten in het bloed en na enige tijd de concentratie van hypofysehormonen in het bloed gemeten. L-tryptofaan (waaruit serotonine wordt gevormd) en serotonerge agonisten zoals D-fenfluramine en meta-chloorfenylpiperazine prikkelen het serotonerge systeem en dit leidt tot extra afgifte van serotonerge neurohor- monen. Indien het serotonerge systeem minder functioneert, zullen L-tryptofaan en serotonine-agonisten een verzwakte respons veroorzaken en een verzwakte afgifte van neurohormonen. Dit is te meten als een verminderde toename van de concentraties prolactine en cortisol in het bloed. Bij boulimiepatiënten is op deze manier een verzwakte afgifte van prolactine gevonden na fenfluramine, hetgeen het vermoeden bevestigde dat deze eetstoornis gepaard gaat met een serotonerge disfunctie in de hersenen van deze patiënten .
Met L-tryptofaan is bij gezonde controlepersonen (nooit XTC gebruikt) wel een iets hogere prolactine-afgifte gevonden dan bij XTC-gebruikers, maar het verschil was niet significant . McCann et al. (1994) zagen echter geen verschil tussen de afgifte van prolactine bij XTC-gebruikers en bij controlepersonen (polydrugge- bruikers zonder XTC) .
Gerra et al. (2000) vonden een significant verminderde prolactine- en cortisolaf- gifte na D-fenfluramine bij gebruikers van uitsluitend XTC, 3 weken na stoppen van het gebruik . Een jaar na het stoppen was de cortisolafgifte weer genormali- seerd, maar de prolactine-afgifte bleef significant verminderd. Verkes et al. (2001) daarentegen zagen na D-fenfluramine enkel een significante verlaging van de cortisol- respons maar niet van de prolactinerespons bij matige en frequente gebruikers van XTC . Een verlaagde prolactine-afgifte na D-fenfluramine is ook gevonden door Gouzoulis-Mayfrank et al. (2002), meer verlaagd bij mannen dan bij vrouwen . Deze verminderde respons kon echter worden verklaard door bijkomend gebruik van cannabis. Uit deze studie bleek hoezeer cannabisgebruik de resultaten van neuro- Langetermijneffecten van XTC bij de mens 23
endocrinologisch onderzoek bij XTC-gebruikers kan verstoren en hoe belangrijk het is gebruik van andere drugs nauwkeurig te inventariseren. Ook met meta-chloorfenylpiperazine als provocatiestof is gevonden dat de prolactine- en de cortisolrespons waren verminderd bij frequente (mannelijke) XTC- gebruikers .
De gegevens wijzen op een verminderde serotonerge functie bij XTC-gebruikers die zich (althans gedeeltelijk) lijkt te kunnen herstellen na stoppen van het gebruik. Cannabisgebruik blijkt een belangrijke confounder te zijn en kan de verschillen in de respons op serotonerg werkende stoffen tussen XTC-gebruikers en niet-gebruikers gedeeltelijk verklaren .
3.3 Neuromorfologische metingen met beeldvormende technieken
Serotoninetransporteiwit
Het serotoninetransporteiwit (SERT) bevindt zich in relatief hoge dichtheid op het presynaptische axonuiteinde van serotonerge zenuwen en op het proximale deel van de axonale membraan, dat wil zeggen op de membraan dicht bij het cellichaam . SERT zorgt ervoor dat afgegeven serotonine weer presynaptisch wordt opgenomen zodat het kan worden afgebroken of opnieuw kan worden gebruikt voor signaaloverdracht. Verlaging van de dichtheid van dit transporteiwit is een directe aanwijzing van de verdwijning en/of beschadiging van presynaptische axonuiteinden. Met signaalstoffen die zich binden aan het SERT kan het transpor- teiwit in de hersenen zichtbaar worden gemaakt en de dichtheid worden gemeten. Trans-1,2,3,5,6,10-hexahydro-6- methylthio)fenyl]-pyrrolo- - isoquinoline ( (+)McN5652) is gebruikt bij PET en 2-carbomethoxy-3- (4- iodofenyl)tropaan (-CIT) is gebruikt bij SPECT. In dierexperimenteel onderzoek zijn deze signaalstoffen gevalideerd en is een verlaging van de presynap- tische SERT-dichtheid gevonden na toediening van MDMA . Het is echter gebleken dat deze signaalstoffen ( (+)McN5652 bij PET en -CIT bij SPECT) niet geschikt zijn om SERT te meten in hersengebieden met lage SERT-dichtheid . Bovendien is de binding van -CIT aan SERT onvoldoende specifiek en bindt het ook aan dopamine- en noradrenalinetransporteiwitten. Pas 4 uur na injectie heeft het evenwicht tussen -CIT en eiwit zich ingesteld en is de mate van binding een betrouwbare maat voor de dichtheid van SERT. Metingen binnen 4 uur na injectie vertekenen het beeld door niet-specifieke binding aan andere eiwitten . Met (+)McN5652 is een dosisafhankelijke verlaging van de dichtheid gezien in corticale (frontale en pariëtale cortex) en subcorticale (pons, putamen, hypothamalus en nucleus caudatus) hersengebieden . De meetwaarden zijn logaritmisch omgezet om een normaalverdeling te krijgen en variantie-analyse te kunnen toepassen. Door deze omzetting is veel verwarring ontstaan over het belang van de resultaten. Volgens Kish (2002) en anderen zijn de resultaten op hun best semi-kwantitatief en is de afname van de binding in de hersenen van XTC-gebruikers gering. Uit het onderzoek mag niet worden geconcludeerd dat langdurig gebruik van 24 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
XTC leidt tot een grootschalig verlies van het serotoninetransporteiwit in de hersenen . Onderzoek met een meer specifieke ligand is nodig. Buchert et al. (2003) vonden met (+)McN5652 een afname van de SERT- dichtheid in het mesencephalon en de thalamus bij personen die recent nog XTC hadden gebruikt (ten minste eenmaal per week minimaal 2 tabletten binnen 48 uur), maar niet bij degenen die in de laatste 20 weken niet meer hadden gebruikt . Deze resultaten wijzen op omkeerbaarheid van de afname (herstel) van SERT- dichtheden in de verschillende hersengebieden wanneer men stopt met XTC-gebruik. Dit is onlangs opnieuw gevonden in een studie met XTC-gebruikers (n=30), ex- gebruikers (n=31; ten minste 5 maanden en gemiddeld 17,2 maanden niet meer gebruikt), polydruggebruikers (n=29) en drugnaïeve controlepersonen (n=30) . SERT-dichtheden waren alleen significant verlaagd in de middenhersenen van huidige gebruikers en niet van ex-gebruikers. Opvallend was dat alleen bij ex- gebruikers een verslechtering van verbaal geheugen werd gevonden en niet bij huidige gebruikers. Volgens de auteurs wijst dit op een verergering van symptomen geruime tijd na stoppen van het gebruik. Een andere verklaring kan zijn wat in sommige casus wordt gemeld , namelijk dat XTC een keer `slecht kan vallen' en zulke ernstige verschijnselen veroorzaakt dat men stopt met het gebruik. In de groep gestopten zit dan meer en ernstiger morbiditeit dan in de gebruikersgroep. Hoe het ook zij, SERT- dichtheden in verschillende serotonerge hersengebieden lijken geen goede voorspeller te zijn van geheugenveranderingen bij (ex-)gebruikers . Met -CIT is eveneens een lagere SERT-dichtheid gezien in corticale hersen- gebieden . Bovendien werd een negatief verband gevonden tussen de -CIT- binding en het geschatte totale aantal gebruikte XTC-tabletten, en een positief verband tussen de binding van -CIT en de duur van de XTC-vrije periode. Dit onderzoek is bekritiseerd vanwege het vroege tijdstip van meten na injectie van de signaalstof, namelijk 90 minuten . Omdat de binding van -CIT aan SERT pas na 4 uur een evenwicht bereikt, zijn de resultaten van Semple et al. (1999) vertekend door onvolledige opname en verdeling van -CIT in het hersenweefsel. Bovendien is de dichtheid van SERT in de cerebrale cortex zo laag dat deze niet met -CIT kan worden gemeten .
Anderen hebben 4 uur na injectie van -CIT gemeten en zagen minder
-CIT-binding in de cortex bij recente gebruikers, maar niet bij ex-gebruikers die minimaal een jaar geen XTC meer hadden gebruikt. Hieruit concludeerden de onder- zoekers dat de effecten van XTC op serotonerge neuronen in de cortex omkeerbaar lijken. Beide groepen (recente gebruikers en ex-gebruikers) bleken evenwel lager te scoren op een test van het verbale geheugen (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT), zodat de effecten van XTC op het geheugen blijkbaar lang blijven bestaan. In datzelfde jaar verscheen een publicatie van deze onderzoekers met aanwijzingen voor man-vrouwverschillen in de gevoeligheid voor effecten van XTC . Bij vrouwelijke (maar niet bij mannelijke) veelgebruikers werd significant minder - CIT gebonden dan bij niet-gebruikers in zowel corticale als subcorticale gebieden. Dit wijst op een grotere gevoeligheid van vrouwen voor de effecten van XTC op het SERT. Het kan bovendien betekenen dat met ß-CIT alleen de grootste verande- ringen worden gezien. Bij vrouwelijke ex-gebruikers (ten minste 1 jaar niet gebruikt) was de -CIT-binding weer vergelijkbaar met de controlegroep, hetgeen wijst op Langetermijneffecten van XTC bij de mens 25
omkeerbaarheid van de veranderingen in de SERT-dichtheid. Geslachtsgerelateerde verschillen zijn ook gevonden door McCann en medewerkers (1994) die bij vrouwen een grotere afname van de concentratie van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA, afbraakproduct van serotonine) in de cerebrospinale vloeistof zagen dan bij mannen, door Liechti en medewerkers (2001) die bij vrouwen grotere subjectieve effecten van MDMA vonden dan bij mannen, en door Verheyden en medewerkers (2002) die bij vrouwen een grotere stemmingsdaling in de week na het gebruik vonden dan bij mannen ondanks de grotere cumulatieve dosis van mannen . De oorzaak van deze man-vrouwverschillen is niet bekend. Interpretatie van de metingen van de SERT-dichtheid De ligand (+)McN-5652, die bij PET wordt gebruikt, vertoont aanzienlijke achtergrondbinding. De achtergrondbinding in de kleine hersenen is echter gering en wordt gebruikt als maat voor de niet-specifieke binding. Vanwege deze onvoldoende specificiteit kan (+)McN-5652 nog wel worden gebruikt om SERT te meten in de hersenstam, de thalamus en het striatum, maar niet in de cortex . Significant minder (+)McN-5652-binding is gevonden bij XTC-gebruikers dan bij controlepersonen. Dit maakt een verband tussen XTC-gebruik en SERT-dichtheid wel aannemelijk maar de grootte van het effect van XTC op de SERT-dichtheid in de verschillende hersengebieden niet duidelijk . Ook -CIT is onvoldoende specifiek en daarom niet geschikt om SERT te meten in hersengebieden met relatief lage dichtheid zoals de hersenschors . Specifieke binding van -CIT, gemeten door verdringing van deze signaalstof door een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI), is wel waar te nemen in de hersenstam en de thalamus, maar niet of nauwelijks in de hersenschors . Omdat nog geen hoogspecifieke signaalstof beschikbaar is, zijn de resultaten van het effect van XTC op de verlaging van de dichtheid van het serotoninetransporteiwit in verschillende hersengebieden tot nu toe beperkt. Er is discussie over de validiteit van de meettechniek en volgens sommigen zien we tot nu toe alleen het topje van de ijsberg .
Er is altijd verondersteld dat de dichtheid van neurotransmittertransportei- witten afhankelijk is van het aantal aanwezige axonen en dat een verlaging van de dichtheid van SERT een vermindering van het aantal serotonerge axonen betekent. Bovennormale SERT-dichtheden zijn evenwel gezien bij gebruikers van cocaïne en tabak . Dit doet vermoeden dat op- en neerregulering van SERT door drugs een normaal proces kan zijn zonder beschadiging van axonen. De discussie is te vergelijken met die over dopaminerge schade en verlaging van de dichtheid van het dopaminetransporteiwit (DAT) na methamfetaminegebruik. Neerregulering van transporteiwitten kan een direct gevolg zijn van druggebruik en opregulering kan plaatsvinden na stoppen van het gebruik . Het herstel van functieverlies loopt echter niet gelijk met de toename van de DAT-dichtheid, hetgeen wijst op onjuiste en/of onvolledige contacten van de nieuw uitgegroeide axonen met bestaande zenuwcellen. Het oorspronkelijke netwerk wordt dus langzaam en/of niet volledig hersteld.
Bepaalde hormonen blijken invloed te hebben op de dichtheid van SERT. Bij vrouwen is deze dichtheid postmortaal in de prefrontale cortex (alleen dit hersendeel 26 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
is onderzocht) 25% lager dan bij mannen . Mogelijk beïnvloeden oestrogenen de SERT-dichtheid . Een lagere dichtheid kan verklaren waarom vrouwen gevoeliger zijn dan mannen voor de subjectieve effecten van XTC en waarom vrouwen gevoeliger lijken dan mannen voor het terugsnoei-effect van XTC, waarop de resultaten van de binding van -CIT wijzen. De dichtheid en de functionele activiteit van SERT zijn genetisch bepaald . Het gen voor het serotoninetransporteiwit blijkt polymorf te zijn in het promotor- gebied met een deletie/insertie van 44 baseparen. Dit leidt tot een drievoudige variatie in genexpressie en SERT-activiteit in lymfoblasten . Indien deze variatie ook in vivo bij mensen voorkomt, kan de SERT-dichtheid in de gewone populatie al een factor 3 variëren en kan een afname onder XTC-gebruikers worden gemist. Inderdaad laat de studie van McCann en medewerkers een aanzienlijke spreiding en overlap zien tussen de SERT-dichtheid bij controlepersonen en XTC-gebruikers. Het betekent vermoedelijk dat XTC-groep en controlegroep beter kunnen worden samen- gesteld door te letten op het SERT-gen van de proefpersonen. De conclusie is dat chronisch gebruik van XTC leidt tot veranderingen in de verdeling en binding van signaalstoffen aan SERT in de hersenen. Dit wordt gezien als een verlaging van de SERT-dichtheid in de verschillende hersengebieden. Deze veranderingen lijken (gedeeltelijk) omkeerbaar te zijn . Het herstel van cognitieve functies blijft echter achter bij het herstel van SERT-dichtheden . Deze resultaten passen bij wat we weten uit dierexperimenteel onderzoek, namelijk dat MDMA in hoge doseringen leidt tot verdwijning van serotonerge axonuiteinden en dat nieuwe uitgroei van axonen kan plaatsvinden. Of deze afname van de SERT- dichtheid na XTC-gebruik ook echt beschadiging inhoudt, is volgens sommigen niet bewezen . De verschillen in de SERT-dichtheid zijn bij vrouwen groter, hetgeen er op wijst dat vrouwen gevoeliger zijn dan mannen voor het ontstaan van deze verande- ringen.
Serotoninereceptoren
Een andere toepassing van SPECT is het bestuderen van de dichtheid van de postsy- naptische 5-HT2A-receptor . Serotonine, afkomstig uit het presynaptische axonuiteinde, bindt postsynaptisch aan serotoninereceptoren zodat het signaal kan worden doorgeven. De dichtheid en werking van de postsynaptische serotonine- receptoren spelen hierbij een belangrijke rol en worden gezien als parameters voor het functioneren van het serotonerge systeem. In dierexperimenteel onderzoek is gezien dat MDMA tijdelijke neerregulering van postsynaptische receptoren (5-HT2- receptoren) kan veroorzaken door de hoge concentraties serotonine in de synaps- spleet. Omgekeerd kan een langdurige serotoninedepletie in de synaps, veroorzaakt door presynaptische schade, leiden tot opregulering van de dichtheid van serotonine- receptoren .
Met SPECT is bij XTC-gebruikers de dichtheid van de 5-HT2A-receptor gemeten met R91150 als radioligand. Deze signaalstof heeft een hoge affiniteit en selectiviteit voor de 5-HT2A-receptor. Reneman et al. vonden bij XTC- gebruikers een significant lagere 5-HT2A-binding in alle corticale gebieden terwijl de dichtheid in de occipitale cortex van ex-XTC-gebruikers (minimaal 2 maanden geen gebruik) significant hoger was. In een parallelle studie met ratten bleek de dichtheid Langetermijneffecten van XTC bij de mens 27
van de 5-HT2A-receptoren te correleren met de mate van serotoninedepletie. Deze gezamenlijke resultaten wijzen op opregulering van de postsynaptische 5-HT2A- receptor in de occipitale hersenschors van ex-gebruikers, vermoedelijk door een lage beschikbaarheid van serotonine in de synaps. Helaas is er niet gezocht naar een verband tussen de cumulatieve dosis en de mate van de binding, en waren de onder- zoeksgroepen klein (17 XTC-gebruikers, 7 ex-gebruikers en 11 controlepersonen). Meer onderzoek is nodig voordat conclusies kunnen worden getrokken over het effect van XTC op de dichtheid van postsynaptische serotoninereceptoren . Volume en doorbloeding van de hersenen
Volume en doorbloeding van de hersenen zijn in vivo gemeten met Positron Emission Tomography (PET) en Magnetic Resonance Imaging (MRI). Hiermee kunnen onder andere cerebrovasculaire aandoeningen en atrofie worden afgebeeld. Het aantal van dit soort studies bij XTC-gebruikers is gering. Bovendien waren de onderzoeks- groepen klein .
In de studie van Chang et al. (2000) zijn geen aanwijzingen gevonden voor focale schade (bloedingen of infarcten) ten gevolge van XTC-gebruik . Ook werden geen significante (maar wel kleine) veranderingen gemeten in de doorbloeding van verschillende hersengebieden bij XTC-gebruikers (minimaal 2 weken niet meer gebruikt). Wel werd een afname gemeten van het hersenvolume en een toename van de hoeveelheid hersenvocht bij personen met langdurig XTC-gebruik vergeleken met niet-gebruikers. Dit zou kunnen wijzen op hersenatrofie. Ook werd een subacute (na 2-3 weken gemeten) afname gevonden in de doorbloeding van verschillende hersen- gebieden na toediening van MDMA aan proefpersonen (n=8) . Bij de enige twee proefpersonen die een tweede scan ondergingen (na 2-3 maanden) was de hersen- doorbloeding weer toegenomen.
Gamma et al. (2001) vonden evenmin verschillen in regionale doorbloeding van de hersenen bij XTC-gebruikers vergeleken met de XTC-naïeve controlegroep (met ook minder cannabis- en cocaïnegebruik). Men vond wel een toegenomen incidentie van depressiviteit bij de XTC-gebruikers . De auteurs geven de noodzaak aan van het opzetten van longitudinale studies om de rol van premorbide kenmerken te achterhalen.
Reneman et al. (2001) zagen een toename van de diffusie en van het relatieve bloedvolume in de globus pallidus in een groep XTC-gebruikers (n=8) die ten minste 3 weken en gemiddeld 3,5 maanden niet meer gebruikte . De toename van het relatieve bloedvolume bleek te correleren met de omvang van het XTC-gebruik. Deze gegevens kunnen passen bij verlies van serotonerge axonen . Vanwege het kleine aantal studies, uitgevoerd met een klein aantal personen, zijn geen definitieve conclusies te verbinden aan deze resultaten. Merkstoffen van zenuwcellen en gliacellen
N-acetylaspartaat bevindt zich vrijwel uitsluitend in het cellichaam en de axonen van zenuwcellen, en wordt gezien als een robuuste (maar niet specifieke) merkstof voor zenuwcellen . De concentratie van N-acetylaspartaat (gewoonlijk gemeten als de verhouding N-acetylaspartaat/creatine) kan met proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) in vivo worden gemeten. Met 1H-MRS kan in vivo ook de 28 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
concentratie van myoinositol worden gemeten, een merkstof van de gliacellen. Gliacellen hebben een ondersteunende en voedende functie voor zenuwcellen, maar maken geen deel uit van het neuronale netwerk. Na beschadiging van neuronen wordt vaak een verhoogde concentratie van myoinositol gemeten en dit wijst op een grotere activiteit en/of dichtheid van de gliacellen. Aangezien MDMA de activiteit van glycogeenfosforylase in gliacellen verhoogt en serotonerge axonen beschadigt, mag men veranderingen in de concentratie van myoinositol en van N- acetylaspartaat verwachten. Chang et al. (1999) vonden geen verschil in de concen- traties van N-acetylaspartaat in de hersenen van XTC-gebruikers, maar wel een verhoogde concentratie myoinositol in de witte stof van de pariëtale kwab van de hersenschors . Ook correleerde de totale hoeveelheid XTC ooit gebruikt en de duur van het gebruik met de concentratie myoinositol in de pariëtale witte stof en de occipitale cortex. Deze gegevens wijzen op proliferatie van gliacellen als gevolg van beschadigingen door XTC. N-acetylaspartaatconcentraties verschilden in deze studie niet tussen gebruikers en controlepersonen. Door anderen is echter wel een afname gevonden van de N-acetylaspartaat/creatine-verhouding in de frontale cortex van gebruikers, indicatief voor axonale en/of neuronale schade . Opname en verdeling van glucose in de hersenen Net zoals alle systemen in het lichaam heeft het zenuwstelsel energie nodig om te functioneren. De menselijke hersenen zijn bijna volledig afhankelijk van glucose als bron van energie en zijn verantwoordelijk voor ca 20% van het totale glucose- verbruik, terwijl ze slechts 2% van het lichaamsgewicht uitmaken. Glucose wordt opgeslagen in de vorm van glycogeen, dat onder invloed van enzymen weer snel kan worden omgezet in glucose (glycogenolyse, splitsing van glycogeen in glucose) wanneer daar behoefte aan is. Glycogenolyse kan snel plaatsvinden in de hersenen als reactie op acute energiebehoefte. Het glycogeen is grotendeels opgeslagen in gliacellen maar komt ook voor in neuronale cellen. De opname van glucose in de hersenen is een parameter van het functioneren van het centrale zenuwstelsel. Door middel van PET met fluor-18-deoxyglucose (18FDG-PET) is deze opname in de hersenen zichtbaar te maken. Fluordeoxyglucose is nauw verwant aan glucose, wordt via dezelfde route opgenomen in het neuron en is als zodanig een parameter van opname en verdeling van glucose in de hersenen. Fluordeoxyglucose wordt niet omgezet en kan niet fungeren als bron van energie. In tegenstelling tot serotonerge signaalstoffen bindt fluordeoxyglucose dus niet aan serotonerge receptoren/eiwitten en kunnen met 18FDG-PET geen conclusies worden getrokken over het functioneren van het serotonerge systeem. Ook beschadigingen aan andere systemen kunnen leiden tot verminderde opname van fluordeoxyglucose. Er is 1 studie naar de acute effecten van 3,4-methyleendioxyethylamfetamine (MDEA, 2 mg/kg per os) op de glucosehuishouding . Onder invloed van MDEA vond men een verminderde 18FDG-opname bilateraal in de frontale cortex en een toegenomen opname in de kleine hersenen en in het rechter putamen. De gevolgen van langdurig XTC-gebruik zijn bestudeerd door twee groepen . Obrocki et al. (1999) vonden een verlaagde 18FDG-opname in de amygdala en hippocampus en een verhoogde 18FDG-opname in frontale schorsgebieden (Brodmann gebieden 10 en 11) . Deze studie was een pilot-studie met een klein Langetermijneffecten van XTC bij de mens 29
aantal proefpersonen (7 XTC-gebruikers en 7 controles). Buchert et al. (2001) vonden een verlaagde 18FDG-opname in het striatum en de amygdala in de XTC- groep vergeleken met de controlegroep , echter zonder significant verband tussen 18FGD-opname en cumulatieve dosis. Bovendien bleek dat de verschillen in 18FDG- opname groter waren bij gebruikers die voor hun 18e jaar waren begonnen met het slikken van XTC dan bij gebruikers die na hun 18e jaar waren begonnen . Een positief verband tussen de opname van 18FDG en de tijdsduur sinds laatste gebruik werd alleen gevonden in de gyrus cinguli in de grote hersenen. Bij ex-gebruikers die langer dan 1 jaar geen XTC meer hadden geslikt, bleek de 18FDG-opname te zijn toegenomen ten opzichte van een controlegroep van niet-gebruikers. Deze gegevens wijzen op een langdurig effect van XTC op de glucosehuishouding in enkele hersengebieden. De verschillen zijn klein, hetgeen wordt verklaard doordat 18FDG-PET geen selectieve meting is van serotonerge activiteit, maar van de totale neuronale activiteit.
3.4 Neurofysiologische metingen
Electro-encephalografie
Electro-encephalografie (EEG) is een directe methode om de hersenactiviteit te meten. Een verhoogde - en -activiteit zonder toename van de -activiteit is gevonden bij frequente XTC-gebruikers . De ongelijke mate van -, - en
-activiteit (verminderde EEG-coherentie) zou in verband staan met verstoorde signaaldoorgifte in de hersenen en de verhoogde - en -activiteit wijst op een verstoorde waakzaamheid . De EEG-resultaten passen derhalve bij het aandachtstekort dat herhaaldelijk is gevonden bij frequente XTC-gebruikers, en bij het tekortschieten in taken die een goed visueel onderscheidingsvermogen vereisen . Dafters et al. vermoeden dat de verminderde activiteit van de hersenschors gedeeltelijk wordt veroorzaakt door het chronische gebruik van XTC. Gamma et al. zijn echter voorzichtiger bij het interpreteren van hun resultaten. Zij denken dat XTC-onafhankelijke verschillen in concentratievermogen en emotionele toestand al kunnen leiden tot meetbare verschillen in hersenactiviteit. Slaappatroon
Algemeen wordt aangenomen dat serotonine is betrokken bij de slaapregulatie, al is de precieze rol van serotonerge neuronen niet bekend . Men neemt aan dat serotonine een modulerende werking heeft op andere neuro- transmittersystemen die bij slaap zijn betrokken en dat serotonine op die manier het normale slaappatroon beïnvloedt . Beschadiging in het serotonerge systeem kan bij proefdieren leiden tot vrijwel totale slapeloosheid . Verder leidt farma- cologische depletie van serotonine in de hersenen tot een dramatische vermindering van de hoeveelheid niet-REM-slaap. Resultaten van serotonerg onderzoek bij de mens zijn minder consistent. Zo bleek een behandeling met de serotoninepre- cursor L-tryptofaan te leiden tot verkorting , verlenging of tot geen enkele verandering van de duur van de REM-slaap. Het onderzoek naar de rol van serotonine bij de slaapregulatie wordt verder gecompliceerd door het feit 30 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
dat serotonerge neuronen steeds minder signalen doorgeven naarmate de slaap van stadium-1 naar stadium-4 gaat. In het diepste stadium van de niet-REM-slaap geven de neuronen bijna helemaal geen signaal meer door . XTC-gebruikers zelf melden slapeloosheid als belangrijk na-effect van XTC (24- 48 uur later) .
XTC-gebruikers bleken een gewijzigd slaapgedrag te hebben en korter te slapen dan controlepersonen . Dit korter slapen kwam tot uiting in een verkorting van de duur van de stadium-2-slaap (een vroege fase van de niet-REM-slaap) met gemiddeld 37 minuten. McCann et al. (2000) zagen dat ook het slaappatroon verschilde , echter anders dan eerder beschreven door dezelfde onderzoeks- groep . XTC-gebruikers sliepen significant meer dan de controlepersonen en met grotere slaapefficiëntie. Dit wijst op een toename van de slaapfasen 3 en 4. Het is onduidelijk waarom de resultaten van deze onderzoeken zo verschillen. Enkele verklaringen hiervoor zijn verschillen in gebruik (hoeveelheid, frequentie, duur) en de tijd sinds laatste gebruik . De toegenomen hoeveelheid slaap kan ook een compensatie zijn voor het tekort aan slaap tijdens XTC-gebruik en een herstellende functie hebben.
Eetlust
Serotonine is ook betrokken bij het ontstaan van het hongergevoel en de eetlust. Onder invloed van XTC heeft 65% van de testpersonen een verminderde eetlust die bij 30% in ieder geval nog enkele dagen aanhoudt . Schifano et al. onderzocht 7 XTC-gebruikers die gedurende hun leven 40-2000 tabletten hadden gebruikt. Vier van hen hadden gewichtsverlies van meer dan 10 kg en vertoonden regelmatig vreetbuien. Opmerkelijk was de zucht naar chocolade, waarvan de inname volgens de auteurs zou leiden tot een toename van het gehalte van serotonine in de hersenen en daarom een vorm van `zelfmedicatie' zou zijn . Seksueel gedrag
Veel gebruikers noemen dat XTC seksuele opwinding veroorzaakt. In verschil- lende onderzoeken is de invloed van XTC op het seksuele gedrag bestudeerd . De onderzoeken laten zien dat de seksuele opwinding in de meerderheid van de gevallen niet toenam. Bij zowel mannen als vrouwen nam het sensuele aspect van de seksualiteit wel toe. Dit is waarschijnlijk het gevolg van de toegenomen gevoelens van emotionele verbondenheid. De helft van de onder- vraagden was wel ontvankelijker voor seks maar zonder toename van de libido. Zemishlany et al. (2001) onderzochten 35 gezonde XTC-gebruikers met betrekking tot vier aspecten van de seksuele activiteit: opwinding, erectie, orgasme en voldoening . Van de ondervraagden ervaarde 90% meer opwinding en voldoening onder invloed van XTC. Het orgasme werd vaak uitgesteld, maar heftiger ervaren. 40% van de mannen had problemen met het verkrijgen of volhouden van de erectie. Samengevat blijkt dat XTC de seksuele prestatie vertraagt bij gelijktijdige verhoging van de seksuele opwinding en voldoening . Langetermijneffecten van XTC bij de mens 31
3.5 Neuropsychologische metingen
Leer- en geheugenprestaties
Over de rol van serotonine bij cognitieve processen is nog weinig bekend. Vermoedelijk is serotonine betrokken bij het concentratievermogen en derhalve bij het leervermogen.
Parrott et al. (1998a,b) zagen dat matig (1-9 keer) en middelmatig gebruik (10 keer of vaker) de geheugenprestatie verminderde . Geen van beide onderzoeken vermeldt echter de tijd sinds het laatste gebruik en in geen van beide studies is rekening gehouden met gebruik van andere middelen . Schifano et al. (1998) vonden bij XTC-gebruikers (tot 125 keer gebruikt) slechtere scores op geheugentesten gepaard gaande met meer zelfgerapporteerde klachten over concentratievermogen/geheugen en met meer psychopathologie bij langduriger gebruik, frequenter gebruik en groter totaal aantal geslikte tabletten . Ook dit onderzoek is bekritiseerd omdat veel XTC-gebruikers leden aan psychiatrische stoornissen (volgens eigen zeggen afwezig vóór aanvang van het gebruik). Bovendien zou de informatie over het aantal geslikte tabletten onbetrouw- baar zijn .
Op het gebied van verslechtering van de leer- en geheugenprestaties na veelvuldig XTC-gebruik zijn meer aanwijzingen. McCann et al. (1999) onderzochten het functi- oneren van het geheugen bij personen die meer dan 215 keer in hun leven XTC hadden gebruikt en op het moment van het onderzoek gemiddeld 14 weken (3-147 weken) niet meer hadden gebruikt . De controlegroep bestond uit personen die geen XTC, maar wel andere middelen hadden gebruikt. XTC-gebruikers presteerden slechter op 4 van de 7 testen, waaronder op de test van het kortetermijngeheugen, van het werkgeheugen en van het volhouden van de aandacht. Door Reneman et al. (2000) is een verslechtering van het verbale geheugen (delayed verbal memory) gevonden bij XTC-gebruikers die ten minste 2 maanden niet meer hadden gebruikt . Het aantal proefpersonen in dit onderzoek was erg klein: 5 personen met een gerapporteerd gebruik van gemiddeld 218 (50-500) tabletten. De invloed van het gebruik van andere middelen werd niet onderzocht. In ander onderzoek waarin overig druggebruik wel werd geanalyseerd, werd een verslechtering gevonden van werk- en kortetermijngeheugen (immediate and delayed recall performance) bij XTC-gebruikers . Deze verslechtering correleerde niet met het totale aantal geslikte XTC-tabletten. Het geheugen (recall performance) in de groep die langer dan 6 maanden niet meer had gebruikt, was significant beter dan in de groep die wel recent had gebruikt. De cumulatieve dosis was gemiddeld 50 (20- 160) tabletten.
Klugman et al. (1999) meldden eveneens een significante achteruitgang in het leervermogen en het geheugen bij XTC-gebruikers, overigens zonder aantasting van de taakuitvoering . Overig druggebruik bleek niet te correleren met de achter- uitgang. Hun resultaten wezen niet op globale geheugenachteruitgang zoals men zou verwachten bij een aandachtstekort, maar wel op specifieke cognitieve tekorten. Wareing et al. (2000) zagen echter wel dat XTC-gebruikers en ex-XTC-gebruikers (ten minste 6 maanden niet meer gebruikt) meer fouten maakten bij de verwerking van informatie en de uitvoering van taken . 32 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
In de studie van Bolla et al. (1998) bleek een grotere dosis XTC (milligrammen per maand) te zijn geassocieerd met een grotere afname van het verbale en visuele geheugen (immediate verbal memory en delayed visual memory) . Bovendien vond men een relatie tussen de verslechtering van het geheugen en de verlaging van de concentraties van 5-HIAA in de liquor cerebrospinalis, en verkreeg men aanwijzingen dat vrouwen gevoeliger waren dan mannen voor de XTC-gerelateerde geheugen- afname.
Ook anderen zagen een verslechtering van aandacht en geheugen bij gebruikers (20-500 XTC-tabletten; cumulatieve consumptie gemiddeld 93 tabletten). Zij presteerden minder bij complexe aandachtstaken, bij het leren en bij taken die algemene intelligentie weerspiegelden. Frequenter gebruik van XTC én cannabis was geassocieerd met een slechtere prestatie. Deze groep heeft onlangs de geheugen- verandering bij zware XTC-gebruikers bevestigd zonder duidelijke tekorten in werkgeheugen, planning en uitvoering van taken, en cognitieve impulsiviteit. De auteurs benadrukken het subtiele karakter van de verslechterde geheugenfunctie, waardoor gebruikers zich aanvankelijk niet bewust worden van deze veranderingen en geen reden zien te stoppen met het gebruik. Verkes et al. (2001) onderzochten `zware' gebruikers (gemiddeld 230 keer; gemiddeld 9 dagen voor het onderzoek niet meer gebruikt), middelmatige gebruikers (gemiddeld 73 keer gebruikt; gemiddeld 16 dagen voor het onderzoek niet meer gebruikt) en een controlegroep die nooit XTC had gebruikt . Beide groepen gebruikers presteerden slechter bij complexe geheugentaken vergeleken met de controlegroep. De veelvuldige gebruikers presteerden ook minder bij het herkennen van woorden en figuren vergeleken met de andere twee groepen. Significant slechtere prestaties bij complexe geheugentaken zijn ook gezien door Fox et al. . De XTC-groep had wel meer amfetamine, cocaïne en LSD gebruikt dan de controle- groep maar de verschillen bleven significant na covariantie-analyse. Een afgenomen prospectief geheugen (het herinneren van iets dat men in de toekomst wil gaan doen) werd gezien bij frequente gebruikers vergeleken met de controlegroep van niet-gebruikers . Er is één longitudinale studie naar geheugenfuncties bij voortgaand gebruik van XTC . De onderzoekers vonden een verdere afname van het geheugen (immediate and delayed recall) 1 jaar na de eerste meting. Geen verandering van de leer- en geheugenprestaties Naast het vele onderzoek dat een verslechtering van het geheugen na langdurig XTC- gebruik aantoont, is er ook onderzoek waarin men geen verandering van cognitieve functies heeft kunnen vinden . In de studie van Morgan (1998) maakte de XTC-groep wel significant meer fouten op de zogenaamde Matching Familiar Figures Test, een test voor impulsief gedrag . Ook uit aanvullende testen bleek de XTC-groep verwarder en impulsiever te zijn dan niet-gebruikers en polydrugge- bruikers. De studie van Dafters (1999) betreft een onderzoek naar het EEG (patroon en coherentie) bij XTC-gebruikers . Dit onderzoek bevatte geen controlegroep en men bestudeerde gebruikers met uiteenlopend druggebruik. De auteurs veron- derstellen dat hierdoor cognitieve verschillen zijn gemist. Parrott (2000) noemt dat in 3 van hun studies geen cognitieve veranderingen werden gezien bij XTC- Langetermijneffecten van XTC bij de mens 33
gebruikers . Wel werden belangrijke interindividuele verschillen in cognitieve vaardigheden gezien, niet alleen in de XTC-groep maar ook in de controlegroep. Een enkele gebruiker scoorde dramatisch slecht. Deze persoon had een uitzonderlijk verleden met intensief gebruik van XTC en andere drugs. Dergelijke gevallen worden incidenteel gemeld in de wetenschappelijke literatuur. Dosis-responsrelatie
In onderzoek is vaak gezocht naar een verband tussen veranderde geheugenfunctie en het aantal geslikte tabletten en/of de duur van het XTC-gebruik. Zo'n verband is door verschillende onderzoekers gevonden . Dit wijst op een effect van XTC, al dan niet in combinatie met overig druggebruik , een premorbide aanleg of een levensstijl die met het XTC-gebruik samengaat. In een recente meta-analyse bleek de achteruitgang van het verbale korte- termijn- en langetermijngeheugen bij XTC-gebruikers significant te zijn, maar de afname van het geheugen correleerde niet met de cumulatieve XTC-consumptie. Dit pleit tegen een causaal verband tussen XTC-consumptie en geheugenachteruitgang, maar een discontinue stapsgewijze achteruitgang kan niet worden uitgesloten . Zo'n stapsgewijze achteruitgang past bij wat wel in casuïstiek wordt gemeld, namelijk dat XTC soms `slecht kan vallen' en ernstige gevolgen kan hebben waaronder een aanzienlijke verslechtering van cognitieve functies . Stemming
Serotonine speelt een rol bij de regulering van de stemming. XTC beïnvloedt de stemming en men gaat ervan uit dat dit een effect is van MDMA op het serotonerge systeem. Meestal verbetert de stemming onder invloed van XTC, soms echter niet. Langdurig en frequent gebruik van XTC is in verband gebracht met psychiatrische aandoeningen waaronder depressie en psychose . In de week na het gebruik ziet men bij veel gebruikers symptomen van depres- siviteit (mid-week low) . In een recent onderzoek noemde zelfs 37% van de XTC-gebruikers depressieve stemming als één van de langetermijneffecten van het gebruik . Er zijn evenwel geen aanwijzingen dat gering XTC-gebruik (minder dan 50 tabletten gedurende het leven) is geassocieerd met blijvende depressie. Parrott et al. (1998) onderzochten matige XTC-gebruikers (minder dan 10 keer gebruikt), reguliere XTC-gebruikers (meer dan 10 keer gebruikt) en een controlegroep . Er werden geen noemenswaardige verschillen gevonden in depressieve symptomen vóór (baseline) en 7 dagen na het gebruik. Onder invloed van XTC was de stemming beter en 2 dagen na gebruik was de stemming significant verslechterd. In een latere studie van deze groep werd XTC-gebruik (matig: tot 20 keer gebruikt; veelvuldig: meer dan 20 keer gebruikt) vergeleken met ander druggebruik (geen; alcohol/tabak; cannabis/ alcohol/tabak; polydrug) . De belangrijkste conclusie was dat alle groepen significant slechter scoorden op de Symptom Checklist-90-vragenlijst (SCL-90) voor psychiatrische en psychobiologische problemen, en dat deze niet specifiek waren voor de groep van XTC-gebruikers. De SCL-90-vragenlijst is echter niet erg betrouwbaar . Ook Morgan et al. (1998) vond geen verschillen in stemming bij matige XTC- gebruikers (ten minste 20 keer gebruikt; gemiddeld totaal 36 tabletten), polydrugge- bruikers (geen XTC) en niet-gebruikers . 34 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
Gerra et al. (1998, 2000) vonden wel verschillen bij gebruikers van uitsluitend XTC . De XTC-groep (ten minste 25 keer gebruikt; gemiddeld 63 tabletten totaal) scoorde significant hoger op de Hamilton Depression Rating Scale 3 weken en 1 jaar na gebruik. Ook in een andere studie bleken XTC-gebruikers (gemiddeld 222 tabletten) na het stoppen van het gebruik (van alle drugs) slechter te scoren op schalen van depressiviteit, inactiviteit en emotionaliteit, vergeleken met de XTC- naïeve controlegroep .
Verkes et al. (2001) onderzochten frequente gebruikers (gemiddeld 741 tabletten; ten minste 1 week voor de eerste test niet meer gebruikt) aan de hand van de Beck Depression Inventory. XTC-gebruikers vertoonden een verhoogde mate van depres- siviteit vergeleken met middelmatige gebruikers en controlegroep . Deze verschillen waren niet significant na correctie voor variabelen als opleiding en het voorkomen van hyperactiviteit in de jeugd. Het hierboven beschreven onderzoek wijst op een verband tussen veelvuldig XTC-gebruik en aanhoudende depressiviteit. Zo'n verband is niet gevonden bij matig gebruik van XTC (tot ca 20 tabletten gedurende het leven). Aanleg voor een stemmingsstoornis en een voor aanvang van XTC-gebruik al aanwezige stemmings- stoornis kunnen niet worden uitgesloten . Angst en paniek
Het merendeel van het onderzoek bij recreatieve gebruikers levert weinig of geen aanwijzingen voor angst- en paniekstoornissen ten gevolge van XTC-gebruik. Matige gebruikers (tot 20 keer) verschilden niet van niet-gebruikers op onderwerpen van de SCL-90 die paniek weergeven . Ook met de State/Trait Anxiety Inventory (STAI) verschilden matige gebruikers (minder dan gemiddeld 36 keer gebruikt) niet van polydruggebruikers (geen XTC) noch van niet-gebruikers (geen enkele drug) . Verkes et al. (2001) vonden ook geen significant verschil in de STAI-scores tussen gebruikers (middelmatig en zwaar: gemiddeld 73 en 230 keer gebruikt) en niet- gebruikers . Wel was er een trend naar hogere STAI-score bij toenemend XTC- gebruik. Een dergelijke trend is ook gevonden door anderen . Deze trend kan langer dan 6 maanden aanhouden .
Impulsiviteit en sensatiezucht
Verschillende studies besteden aandacht aan de relatie tussen XTC-gebruik en impul- siviteit . Met name bovenmatig XTC-gebruik lijkt te passen bij verhoogde impulsiviteit . Zo bleken frequente gebruikers hoger te scoren op de Impulsiveness, Venturesomeness and Empathy (IVE) Questionnaire en de toename was positief gecorreleerd met de omvang van het XTC-gebruik . Frequent gebruik blijkt ook geassocieerd te zijn met sensatiezucht en pioniersgedrag (novelty seeking) . Drie jaar na stoppen van XTC-gebruik bleken frequente gebruikers nog steeds significant hoger te scoren op de test voor pioniersgedrag vergeleken met de controlegroep van niet-gebruikers . Een aantal testpersonen had pioniersgedrag als levensstijl.
Langetermijneffecten van XTC bij de mens 35
Agressiviteit en vijandigheid
Op het gebied van veranderingen met betrekking tot agressief en vijandig gedrag zijn enkele studies verricht . Bij matige XTC-gebruikers is geen significant verschil gevonden in agressiviteit/vijandigheid vergeleken met polydrugge- bruikers (geen XTC) en een controlegroep (geen drugs) . Frequente gebruikers lijken echter wel hoger te scoren op testen voor agressiviteit/vijandigheid . Na drie jaar (zonder XTC) vond men een significante afname van de mate van agres- siviteit ten opzichte van het meetpunt na drie weken .
36 Langetermijneffecten van XTC bij de mens
Hoofdstuk 4
Schatting van de neurotoxische
dosis van MDMA voor de mens
Voor doodshoofdapen wordt de neurotoxische drempeldosis MDMA waarbij serotonerge axonen beginnen te verdwijnen geschat op 5 mg/kg, 2 maal daags gedurende 4 dagen (zie hoofdstuk 2 en ). Als deze gegevens worden geëxtrapoleerd naar de mens volgens de regels beschreven door Mordenti & Chappell , dan komt 5 mg/kg (2 maal daags gedurende 4 dagen) overeen met ongeveer 1,4 mg/kg (2 maal daags gedurende 4 dagen) voor een persoon van 70 kg . Dit is ruim 1 `gemiddelde' XTC-tablet (70-80 mg MDMA), 2 maal per dag gedurende 4 dagen. Dit is voor vele gebruikers een recreatieve dosis. De juistheid van deze wijze van extrapoleren is echter in twijfel getrokken door Vollenweider et al. vanwege het gebrek aan gegevens over de neurotoxische dosis bij verschillende andere diersoorten, vanwege de onzekerheid over het mechanisme van neurotoxiciteit en vanwege verschillen in de farmacokinetiek van MDMA bij mens en dier. Zo is niet bekend of bij de mens dezelfde neurotoxische metabolieten worden gevormd en of ze met dezelfde snelheid worden gevormd als bij ratten . Verder blijkt de farmacokinetiek van MDMA bij de mens niet-lineair te zijn , wat wil zeggen dat een verdubbeling van de dosis MDMA bij de mens leidt tot een meer dan dubbele concentratie van MDMA in het bloed. Bovendien bestaat er bij proefdieren (zowel bij ratten als bij apen) en vermoedelijk ook bij de mens een individuele en/of geslachtsgerelateerde gevoeligheid voor de neurotoxische effecten van MDMA. Door al deze factoren wordt de schatting van de neurotoxische dosis door extrapolatie van dierexperimentele gegevens naar de mens onzeker . Daar komt bij dat het aspect van lichamelijke gewenning bij deze wijze van extrapoleren buiten beschouwing blijft. Omdat vele personen aanvankelijk een relatief lage dosis gebruiken, zou het lichaam zich kunnen aanpassen en zich enigszins kunnen beschermen tegen een relatief hoge dosis later. Over dit aspect is niets bekend. Op grond van het feit dat bij de mens hyperthermie al kan optreden bij enkele XTC-tabletten en dat bij proefdieren hyperthermie gepaard gaat met serotonerge schade, vermoeden wij dat serotonerge beschadigingen bij de mens al kunnen optreden 37
bij doses vanaf ca 3 mg/kg (ca 210 mg voor een persoon van 70 kg) wanneer in één keer of in een kort tijdsbestek (ca 12-24 uur) ingenomen. Gebaseerd op een relatief sterke tablet van bijvoorbeeld 140 mg betekent dit dat men al serotonerge schade riskeert bij het slikken van meer dan 1 tablet tegelijk of kort na elkaar. Men kan het ook anders formuleren, namelijk dat men serotonerge beschadigingen riskeert bij iedere dosis MDMA die leidt tot hyperthermie.
38 Schatting van de neurotoxische dosis van MDMA voor de mens
Hoofdstuk 5
Discussie
5.1 Selectiviteit van MDMA
MDMA heeft effecten op verschillende monoaminerge systemen en de schade bij proefdieren is mede afhankelijk van de diersoort. Bij ratten en apen heeft MDMA primair effecten op serotonerge zenuwcellen en in mindere mate ook op dopaminerge en (nor)adrenerge cellen. Bij muizen wordt overwegend het dopaminerge systeem beïnvloedt. Men vermoedt dat bij de mens primair het serotonerge systeem wordt aangedaan vanwege de fylogenetische overeenkomst tussen mens en aap. Alle monoaminerge systemen spelen een rol bij lichamelijke (pijn, eetlust, temperatuurregulatie, hormoonafgifte, dag-nachtritme) en psychische functies (cognitie, geheugen, emotie, seksueel gedrag). Deze systemen zijn intrinsiek met elkaar verbonden en passen zich continu aan door op- en neerregulering van neurotransmit- teractiviteit, aantal synapsen en/of aantal receptoren. Ze kunnen derhalve niet los van elkaar worden gezien, ook al omdat compensatie van bijvoorbeeld serotonerge schade mogelijk is door aanpassing van aangrenzende systemen. Dit betekent dat de schade aan het serotonerge systeem moeilijk is te diagnosticeren en de omvang moeilijk te schatten. Op zijn best kan men zeggen dat een vermindering van een hersenfunctie past bij schade aan het serotonerge systeem. 5.2 Retrospectieve karakter van het onderzoek In de wetenschappelijke literatuur over de effecten van XTC-gebruik is veel discussie over de validiteit van de metingen, over de bijdrage van storende factoren (confounders) en over de oorzaak van de veranderingen die zijn gevonden bij XTC- gebruikers. Deze discussie is een direct gevolg van het feit dat, op twee na , alle studies retrospectief zijn. Prospectieve studies met MDMA bij de mens zijn feitelijk onmogelijk vanwege de neurotoxische eigenschappen van MDMA bij proefdieren. Hierdoor is het geven van MDMA aan de mens, anders dan om strikt 39
medische redenen, ethisch niet aanvaardbaar. Wel mogelijk zijn longitudinale studies met een relatief grote groep jonge mensen, bij voorkeur vóór aanvang van welk druggebruik dan ook. Ook hieraan kleven ethische bezwaren, maar longitudinale studies zijn noodzakelijk om een duidelijk antwoord te krijgen op de vraag welke langetermijneffecten XTC heeft bij de mens. In de studie van Zakzanis en Young (2001) werd een verdere afname van het geheugen (immediate and delayed recall) gevonden 1 jaar na de eerste meting . De studie van Lieb et al. (2002) liet meer psychopathologie bij XTC-gebruikers dan bij niet-gebruikers zien, maar de eerste verschijnselen hiervan bleken al aanwezig te zijn vóór de eerste keer dat XTC werd gebruikt . 5.3 Effecten van chronisch gebruik van XTC Uit de resultaten van het beeldvormende onderzoek komt naar voren dat XTC- gebruik leidt tot veranderingen in sommige hersengebieden die passen bij het verlies van serotonerge axonuiteinden, zoals bij apen wordt gezien. Deze veranderingen omvatten verlaagde SERT-dichtheden, verminderde cerebrale doorbloeding en groter hersenbloedvolume, verhoogde myoinositolconcentraties, verlaagde N-acetylaspartaat/creatine-verhoudingen, een verlaagde FDG-opname, verlaagde 5-HT2A-concentraties bij recente gebruikers en verhoogde 5-HT2A-concentraties bij ex-gebruikers. Deze veranderingen zijn echter niet consistent door alle onderzoekers gevonden en slechts in enkele studies is een verband gevonden tussen de omvang van de verandering en de cumulatieve XTC-consumptie . Dit kan samenhangen met de onvoldoende specificiteit van het meetinstrument, met het retrospectieve karakter van het onderzoek en met de omkeerbaarheid (na stoppen van het gebruik) van de verandering die wordt gemeten. Bij chronische gebruikers zijn ook biochemische veranderingen gevonden zoals een verzwakte prolactine- en/ of cortisolrespons op serotonerg werkende stoffen en een lagere concentratie van 5-HIAA in de liquor cerebrospinalis. Ook deze veranderingen zijn niet consistent door alle onderzoekers gevonden.
Bij chronische gebruikers ziet men ook veranderingen in neuropsychologische parameters van serotonerge functies, zoals afname van het concentratievermogen (aandacht), afname van het langetermijngeheugen en verslechtering van de stemming. In verschillende studies stond de verminderde geheugenfunctie in verband met het aantal gebruikte XTC-tabletten en/of de duur van het gebruik . Met name de vermindering van het vermogen zich te concentreren wordt ook door chronische gebruikers zelf gemeld . De vermindering van de cognitieve functie is vooralsnog mild, zelfs bij chronische gebruikers, en komt vooral naar voren bij complexe taken en in mindere mate bij eenvoudige taken die betrekking hebben op de reactiesnelheid, oog-handcoördinatie en concentratie . Slechts in enkele studies is geen of nauwelijks cognitieve achteruitgang gevonden na 6 maanden van niet-gebruik . Het is niet bekend of de veranderingen in de leerprestatie worden veroorzaakt door serotonerge veranderingen of (ook) door veranderingen in andere neurotransmittersystemen . 40 Discussie
Er zijn enkele aanwijzingen dat veelvuldig gebruik van XTC kan leiden tot aanhoudende depressiviteit , verhoogde impulsiviteit, toegenomen pioniersgedrag (novelty seeking) en toegenomen sensatiezucht. Frequent gebruik blijkt ook in verband te staan met een verhoogde score op vragenlijsten voor paniekstoornissen, vijandigheid en agressiviteit. Deze stoornissen lijken na een lange periode (drie jaar) van niet-gebruik weer te herstellen . 5.4 Rol van hyperthermie bij het ontstaan van serotonerge beschadigingen
Bij proefdieren blijkt de serotonerge schade in de hersenen groter te zijn naarmate de hypertherme respons op MDMA toeneemt. Er is echter geen oorzakelijk verband zodat de stijging van de lichaamstemperatuur moet worden beschouwd als een epifenomeen van de serotonerge schade ten gevolge van MDMA. De hypertherme respons op MDMA is niet alleen afhankelijk van de dosis maar ook van de omgevingstemperatuur. Vanaf ca 20°C neemt bij ratten (afhankelijk van de soort) de hypertherme respons toe met de omgevingstemperatuur, evenals de serotonerge schade. Bij temperaturen onder ca 1820°C treedt daarentegen hypothermie op met minder of geen serotonerge schade, afhankelijk van hoeveel en hoe vaak MDMA wordt gegeven.
Bij de mens zijn geen gegevens bekend over het effect van de omgevingstem- peratuur op het ontstaan en de ernst van de hyperthermie ten gevolge van XTC, maar zo'n effect wordt wel vermoed. Evenmin is bekend of hyperthermie in verband staat het ontstaan van serotonerge beschadigingen in de hersenen, maar ook dit wordt vermoed. Wel is bekend dat de kans op en de mate van hyperthermie toenemen met het aantal geslikte XTC-tabletten, maar het is niet bekend bij welke MDMA- dosis serotonerge beschadigingen beginnen te ontstaan. Omdat een verband tussen hyperthermie en serotonerge beschadigingen bij de mens waarschijnlijk is, moet iedere stijging van de lichaamstemperatuur bij XTC-gebruik worden vermeden. Dit betekent dat het gebruik van meer dan 1 XTC-tablet tegelijk, het gebruik van een hooggedoseerde tablet, en het gebruik bij een temperatuur boven ca 1820°C al moet worden ontraden, omdat ze de kans op hyperthermie vergroten. Hoe groter de hoeveelheid MDMA die wordt ingenomen en hoe hoger de temperatuur is waarbij wordt gebruikt, des te groter is de kans op (langdurige) serotonerge beschadigingen in de hersenen van de gebruiker.
5.5 Omkeerbaarheid van veranderingen
De schade die MDMA in proefdieren veroorzaakt, beperkt zich tot verdwijning van axonuiteinden van serotonerge cellen in het raphegebied. Deze cellen hebben uitlopers naar bijna alle hersengebieden. Omdat de cellichamen zelf niet worden aangetast, kunnen nieuwe uitlopers worden gevormd die nieuwe contacten maken met andere zenuwcellen. Deze uitgroei van axonen begint bij het cellichaam. Het is niet bekend of nieuwe axonen kunnen uitgroeien tot in verre hersengebieden en of Discussie 41
dit dan ook leidt tot herstel van de oorspronkelijke functie. Een vergelijking met de gevolgen van methamfetaminegebruik op het dopaminerge systeem is hier op zijn plaats. Methamfetamine leidt bij proefdieren tot beschadiging van dopaminerge axonuiteinden en bij de mens tot een verlies van het dopaminetransporteiwit. Dit verlies gaat gepaard met vertraagde bewegingssnelheid (motor speed) en afgenomen verbaal leervermogen. De dichtheid van het dopaminetransporteiwit neemt weer toe na stoppen van het methamfetaminegebruik, zelfs tot het niveau van niet-gebruikers na een abstinentieperiode van ten minste 9 maanden, maar bewegingsfuncties en geheugen vertoonden slechts op enkele maten een trendmatig herstel in deze periode . De toename van de dichtheid van het dopaminetransporteiwit is derhalve niet voldoende voor volledig functieherstel gedurende 9 maanden niet-gebruik, hetgeen wijst op onvolledig herstel van het dopaminerge netwerk. De serotonerge veranderingen bij XTC-gebruikers die met beeldvormende technieken zijn gemeten, lijken eveneens althans gedeeltelijk omkeerbaar. Het herstel gaat langzaam en is na een jaar te meten onder andere als toename van de binding van signaalstoffen aan het SERT. Het herstel van cognitieve functies blijft echter achter bij het herstel van SERT-dichtheden in verschillende hersengebieden. Dit past bij het beeld dat de structuur van het oorspronkelijke netwerk zich langzaam herstelt vanwege trage en/of onvolledige uitgroei van serotonerge axonen naar de verre hersengebieden. In hoeverre serotonerge veranderingen bij de mens klinische gevolgen hebben lang na het stoppen van het gebruik van XTC, is met de huidige kennis niet vast te stellen.
5.6 Betekenis van serotonerge veranderingen Een belangrijk discussiepunt bij de metingen is dat de afwijkingen die bij XTC- gebruikers zijn gevonden, gedeeltelijk zouden kunnen worden verklaard door een van tevoren bestaande eigenschap of gevoeligheid voor het ontwikkelen van de betreffende afwijking/stoornis. Er zijn concrete aanwijzingen dat pre-existente kenmerken in belangrijke mate het gebruik van XTC en de geheugenverslechtering bij gebruikers bepalen .
Net zo'n belangrijke confounder is het gecombineerde gebruik van middelen . Alcohol, cannabis, amfetamine en andere stoffen kunnen bijdragen aan de gevonden afwijkingen en gecombineerd gebruik van middelen zou kunnen leiden tot extra neuropsychologische achteruitgang. Bovenmatige gebruikers zouden als het ware hun reserves sneller uitputten dan matige gebruikers en deze weer sneller dan niet-gebruikers, die ook in geheugen achteruitgaan ten gevolge van veroudering. Eén van de argumenten tegen het ontstaan van langdurige of blijvende stoornissen ten gevolge van XTC-gebruik is dat het aantal personen met klachten niet meetbaar lijkt toe te nemen. Dit argument is niet sterk omdat functionele stoornissen, zoals van het leervermogen, in het onderzoek tot nu toe altijd klein zijn gebleken en geleidelijk lijken toe te nemen. Gebruikers zijn zich daarom vermoedelijk niet bewust van de funcionele achteruitgang. Te oordelen naar casuïstiek bij de mens is de serotonerge huishouding overigens in zeldzame gevallen ernstig aangetast. Psychiatrische stoornissen (depressie, fobische angst, paniekstoornis, psychotische 42 Discussie
stoornis), neuropsychologische stoornissen (op het gebied van aandacht, geheugen en impulsiviteit), slaapstoornissen en seksueel onvermogen zijn gemeld in de literatuur en deze blijven soms meer dan 7 jaar bestaan . Dat bovenmatig en/of langdurig gebruik van XTC leidt tot langdurige of blijvende schade aan hersenfuncties is weliswaar nog niet onomstotelijk bewezen, maar de aanwijzingen zijn er wel. De omvang van de serotonerge beschadigingen die moet optreden voordat de mens serotonerge functies begint te verliezen, is niet bekend. Lang niet alle beschadigingen leiden tot meetbaar functieverlies. Bij de ziekte van Parkinson begint functieverlies pas zichtbaar te worden nadat het aantal dopaminerge cellen in het corpus striatum met zo'n 80% is afgenomen . Naar analogie hiervan veronderstellen vele onderzoekers dat serotonerge schade zich pas uit in functionele achteruitgang wanneer het merendeel van de serotonerge cellen is aangedaan . Beschadigingen in specifieke groepen van zenuwcellen zijn vermoedelijk ernstiger dan diffuse schade, omdat een specifieke functie geheel verloren kan gaan. Ofschoon verdwijning van serotonerge axonen door MDMA bij proefdieren al bijna 20 jaar geleden voor het eerst is beschreven, is nooit gevonden dat de serotonerge zenuwcellichamen zelf verdwijnen. Hierbij past dat de cognitieve veranderingen na langdurig XTC-gebruik relatief mild zijn. Als serotonerge cellen wel zouden afsterven, zou het klinisch beeld vermoedelijk veel ernstiger zijn.
Discussie 43
Literatuur
1. Green AR, Mechan AO, Elliott JM, O'Shea E, Colado MI. e pharmacology and clinical pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy"). Pharmacol Rev 2003;55:463-508.
2. Gerra G, Zaimovic A, Ferri M, Zambelli U, Timpano M, Neri E, Marzocchi GF, Delsignore R, Brambilla F. Long-lasting effects of (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) on serotonin system function in humans. Biol Psychiatry 2000;47:127-136. 3. Reneman L, Booij J, de Bruin K, Reitsma JB, de Wolff FA, Gunning WB, den Heeten GJ, van Den BW. Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on toxic effects of MDMA (ecstasy) on brain serotonin neurons. Lancet 2001;358:1864-1869. 4. Kish SJ. How strong is the evidence that brain serotonin neurons are damaged in human users of ecstasy? Pharmacol Biochem Behav 2002;71:845-855. 5. Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Sass H. [Chronic neurotoxic damage in ecstasy (MDMA) users. Review of the current state of research]. Nervenarzt 2002;73:405-421. 6. Lieb R, Schuetz CG, Pfister H, von Sydow K, Wittchen H. Mental disorders in ecstasy users: a prospective-longitudinal investigation. Drug Alcohol Depend 2002;68:195-207. 7. Verbaten MN. Specific memory deficits in ecstasy users? e results of a meta-analysis. Hum Psychopharmacol 2003;18:281-290.
8. Gouzoulis-Mayfrank E, Becker S, Pelz S, Tuchtenhagen F, Daumann J. Neuroendocrine abnormalities in recreational ecstasy (MDMA) users: is it ecstasy or cannabis? Biol Psychiatry 2002;51:766-769.
9. Croft RJ, Mackay AJ, Mills AT, Gruzelier JG. e relative contributions of ecstasy and cannabis to cognitive impairment. Psychopharmacology (Berl) 2001;153:373-379. 45
10. Parrott A. Cognitive deficits and cognitive normality in recreational cannabis and Ecstasy/ MDMA users. Hum Psychopharmacol 2003;18:89-90.
11. Simon NG, Mattick RP. e impact of regular ecstacy use on memory function. Addiction 2003;97:1523-1529.
12. Cole JC, Sumnall HR. e pre-clinical behavioural pharmacology of 3,4-methylenedioxy- methamphetamine (MDMA). Neurosci Biobehav Rev 2003;27:199-217. 13. Ricaurte G, Bryan G, Strauss L, Seiden L, Schuster C. Hallucinogenic amphetamine selectively destroys brain serotonin nerve terminals. Science 1985;229:986-988. 14. Schmidt CJ, Wu L, Lovenberg W. Methylenedioxymethamphetamine: a potentially neurotoxic amphetamine analogue. Eur J Pharmacol 1986;124:175-178. 15. Stone DM, Stahl DC, Hanson GR, Gibb JW. e effects of 3,4-methylenedioxy- methamphetamine (MDMA) and 3,4- methylenedioxyamphetamine (MDA) on monoaminergic systems in the rat brain. Eur J Pharmacol 1986;128:41-48. 16. Battaglia G, Yeh SY, O'Hearn E, Molliver ME, Kuhar MJ, De Souza EB. 3,4-Methylenedioxy- methamphetamine and 3,4-methylenedioxyamphetamine destroy serotonin terminals in rat brain: quantification of neurodegeneration by measurement of paroxetine-labeled serotonin uptake sites. J Pharmacol Exp er 1987;242:911-916. 17. Stone DM, Merchant KM, Hanson GR, Gibb JW. Immediate and long-term effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine on serotonin pathways in brain of rat. Neuropharmacology 1987;26:1677-1683.
18. Schmidt CJ. Neurotoxicity of the psychedelic amphetamine, methylenedioxy- methamphetamine. J Pharmacol Exp er 1987;240:1-7. 19. Commins DL, Vosmer G, Virus RM, Woolverton WL, Schuster CR, Seiden LS. Biochemical and histological evidence that methylenedioxymethylamphetamine (MDMA) is toxic to neurons in the rat brain. J Pharmacol Exp er 1987;241:338-345. 20. O'Hearn E, Battaglia G, De Souza EB, Kuhar MJ, Molliver ME. Methylenedioxyamphe- tamine (MDA) and methylenedioxymethamphetamine (MDMA) cause selective ablation of serotonergic axon terminals in forebrain: immunocytochemical evidence for neurotoxicity. J Neurosci 1988;8:2788-2803.
21. Konijn KZ, Pennings EJM, de Wolff FA. XTC: klinische en toxicologische aspecten. Leiden: Leids Universitair Medisch Centrum, 1997. 22. Ricaurte GA, Yuan J, McCann UD. (+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine (`Ecstasy')- induced serotonin neurotoxicity: studies in animals. Neuropsychobiology 2000;42:5-10. 46 Literatuur
23. Cole JC, Sumnall HR. Altered states: the clinical effects of Ecstasy. Pharmacol er 2003;98: 35-58.
24. Lyles J, Cadet JL. Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, Ecstasy) neurotoxicity: cellular and molecular mechanisms. Brain Res Brain Res Rev 2003;42:155-168. 25. Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. In vivo detection of short- and long-term MDMA neurotoxicity--a positron emission tomography study in the living baboon brain. Synapse 1998;29:183-192. 26. Stone DM, Johnson M, Hanson GR, Gibb JW. Role of endogenous dopamine in the central serotonergic deficits induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. J Pharmacol Exp er 1988;247:79-87.
27. Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine selectively damages central serotonergic neurons in nonhuman primates. JAMA 1988;260:51-55. 28. Scanzello CR, Hatzidimitriou G, Martello AL, Katz JL, Ricaurte GA. Serotonergic recovery after (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine injury: observations in rats. J Pharmacol Exp er 1993;264:1484-1491.
29. Fischer C, Hatzidimitriou G, Wlos J, Katz J, Ricaurte G. Reorganization of ascending 5-HT axon projections in animals previously exposed to the recreational drug (+/-)3,4-methylene- dioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy"). J Neurosci 1995;15:5476-5485. 30. Hatzidimitriou G, McCann UD, Ricaurte GA. Altered serotonin innervation patterns in the forebrain of monkeys treated with (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine seven years previously: factors influencing abnormal recovery. J Neurosci 1999;19:5096-5107. 31. Sprague JE, Everman SL, Nichols DE. An integrated hypothesis for the serotonergic axonal loss induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. Neurotoxicology 1998;19:427-441. 32. Malberg JE, Seiden LS. Small changes in ambient temperature cause large changes in 3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-induced serotonin neurotoxicity and core body temperature in the rat. J Neurosci 1998;18:5086-5094. 33. O'Shea E, Granados R, Esteban B, Colado MI, Green AR. e relationship between the degree of neurodegeneration of rat brain 5-HT nerve terminals and the dose and frequency of administration of MDMA (`ecstasy'). Neuropharmacology 1998;37:919-926. 34. Sprague JE, Banks ML, Cook VJ, Mills EM. Hypothalamic-pituitary-thyroid axis and sympathetic nervous system involvement in hyperthermia induced by 3,4-methylenedioxy- methamphetamine (Ecstasy). J Pharmacol Exp er 2003;305:159-166. Literatuur 47
35. Malberg JE, Sabol KE, Seiden LS. Co-administration of MDMA with drugs that protect against MDMA neurotoxicity produces different effects on body temperature in the rat. J Pharmacol Exp er 1996;278:258-267.
36. Darvesh AS, Shankaran M, Gudelsky GA. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine produces glycogenolysis and increases the extracellular concentration of glucose in the rat brain. J Pharmacol Exp er 2002;300:138-144.
37. Huether G, Zhou D, Ruther E. Causes and consequences of the loss of serotonergic presynapses elicited by the consumption of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") and its congeners. J Neural Transm 1997;104:771-794. 38. Mechan AO, Esteban B, O'Shea E, Elliott JM, Colado MI, Green AR. e pharmacology of the acute hyperthermic response that follows administration of 3,4-methylenedioxy- methamphetamine (MDMA, `ecstasy') to rats. Br J Pharmacol 2002;135:170-180. 39. Ricaurte GA, Yuan J, Hatzidimitriou G, Cord BJ, McCann UD. Severe dopaminergic neurotoxicity in primates after a common recreational dose regimen of MDMA ("ecstasy"). Science 2002;297:2260-2263.
40. Ricaurte GA, Yuan J, Hatzidimitriou G, Cord BJ, McCann UD. Retraction. Science 2003;301: 1479.
41. Green AR, Cross AJ, Goodwin GM. Review of the pharmacology and clinical pharmacology of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or "Ecstasy"). Psychopharmacology (Berl) 1995;119:247-260.
42. Colado MI, Camarero J, Mechan AO, Sanchez V, Esteban B, Elliott JM, Green AR. A study of the mechanisms involved in the neurotoxic action of 3,4-methylenedioxymethampheta- mine (MDMA, `ecstasy') on dopamine neurones in mouse brain. Br J Pharmacol 2001;134: 1711-1723.
43. Slikker W, Jr., Ali SF, Scallet AC, Frith CH, Newport GD, Bailey JR. Neurochemical and neurohistological alterations in the rat and monkey produced by orally administered methylene- dioxymethamphetamine (MDMA). Toxicol Appl Pharmacol 1988;94:448-457. 44. Insel TR, Battaglia G, Johannessen JN, Marra S, De Souza EB. 3,4-Methylenedioxy- methamphetamine ("ecstasy") selectively destroys brain serotonin terminals in rhesus monkeys. J Pharmacol Exp er 1989;249:713-720.
45. Ricaurte GA, Martello AL, Katz JL, Martello MB. Lasting effects of (+-)-3,4-methylene- dioxymethamphetamine (MDMA) on central serotonergic neurons in nonhuman primates: neurochemical observations. J Pharmacol Exp er 1992;261:616-622. 48 Literatuur
46. Reneman L, Booij J, Majoie CB, van Den BW, den Heeten GJ. Investigating the potential neurotoxicity of Ecstasy (MDMA): an imaging approach. Hum Psychopharmacol 2001;16: 579-588.
47. McCann UD, Slate SO, Ricaurte GA. Adverse reactions with 3,4-methylenedioxymeth- amphetamine (MDMA; `ecstasy'). Drug Saf 1996;15:107-115. 48. Ricaurte GA, Finnegan KT, Irwin I, Langston JW. Aminergic metabolites in cerebrospinal fluid of humans previously exposed to MDMA: preliminary observations. Ann N Y Acad Sci 1990;600:699-708.
49. McCann UD, Ridenour A, Shaham Y, Ricaurte GA. Serotonin neurotoxicity after (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA; "Ecstasy"): a controlled study in humans. Neuropsychopharmacology 1994;10:129-138. 50. Bolla KI, McCann UD, Ricaurte GA. Memory impairment in abstinent MDMA ("Ecstasy") users. Neurology 1998;51:1532-1537. 51. McCann UD, Mertl M, Eligulashvili V, Ricaurte GA. Cognitive performance in (+/-) 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") users: a controlled study. Psychopharmacology (Berl) 1999;143:417-425. 52. Jimerson DC, Wolfe BE, Metzger ED, Finkelstein DM, Cooper TB, Levine JM. Decreased serotonin function in bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry 1997;54:529-534. 53. Price LH, Ricaurte GA, Krystal JH, Heninger GR. Neuroendocrine and mood responses to intravenous L-tryptophan in 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) users. Preliminary observations. Arch Gen Psychiatry 1989;46:20-22. 54. Verkes RJ, Gijsman HJ, Pieters MS, Schoemaker RC, de Visser S, Kuijpers M, Pennings EJ, de Bruin D, Van de WG, Van Gerven JM, Cohen AF. Cognitive performance and serotonergic function in users of ecstasy. Psychopharmacology (Berl) 2001;153:196-202. 55. McCann UD, Eligulashvili V, Mertl M, Murphy DL, Ricaurte GA. Altered neuroendocrine and behavioral responses to m-chlorophenylpiperazine in 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) users. Psychopharmacology (Berl) 1999;147:56-65. 56. Zhou FC, Tao-Cheng JH, Segu L, Patel T, Wang Y. Serotonin transporters are located on the axons beyond the synaptic junctions: anatomical and functional evidence. Brain Res 1998;805: 241-254.
57. Reneman L, Booij J, Habraken JB, de Bruin K, Hatzidimitriou G, den Heeten GJ, Ricaurte GA. Validity of beta-CIT SPECT in detecting MDMA-induced serotonergic neurotoxicity. Synapse 2002;46:199-205.
Literatuur 49
58. McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Positron emission tomographic evidence of toxic effect of MDMA ("Ecstasy") on brain serotonin neurons in human beings. Lancet 1998;352:1433-1437.
59. Buchert R, omasius R, Nebeling B, Petersen K, Obrocki J, Jenicke L, Wilke F, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Long-term effects of "ecstasy" use on serotonin transporters of the brain investigated by PET. J Nucl Med 2003;44:375-384. 60. omasius R, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Zapletalova P, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Mood, cognition and serotonin transporter availability in current and former ecstasy (MDMA) users. Psychopharmacology (Berl) 2003;167:85-96. 61. Parrott AC. Human research on MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine) neurotoxicity: cognitive and behavioural indices of change. Neuropsychobiology 2000;42: 17-24.
62. Parrott AC. Human psychopharmacology of Ecstasy (MDMA): a review of 15 years of empirical research. Hum Psychopharmacol 2001;16:557-577. 63. Semple DM, Ebmeier KP, Glabus MF, O'Carroll RE, Johnstone EC. Reduced in vivo binding to the serotonin transporter in the cerebral cortex of MDMA (`ecstasy') users. Br J Psychiatry 1999;175:63-69.
64. Heinz A, Jones DW. Serotonin transporters in ecstasy users. Br J Psychiatry 2000;176:193-195. 65. Reneman L, Lavalaye J, Schmand B, de Wolff FA, van Den BW, den Heeten GJ, Booij J. Cortical serotonin transporter density and verbal memory in individuals who stopped using 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or "ecstasy"): preliminary findings. Arch Gen Psychiatry 2001;58:901-906.
66. Liechti ME, Gamma A, Vollenweider FX. Gender differences in the subjective effects of MDMA. Psychopharmacology (Berl) 2001;154:161-168. 67. Verheyden SL, Hadfield J, Calin T, Curran HV. Sub-acute effects of MDMA (+/-3,4- methylenedioxymethamphetamine, "ecstasy") on mood: evidence of gender differences. Psychopharmacology (Berl) 2002;161:23-31. 68. Little KY, McLaughlin DP, Zhang L, Livermore CS, Dalack GW, McFinton PR, DelProposto ZS, Hill E, Cassin BJ, Watson SJ, Cook EH. Cocaine, ethanol, and genotype effects on human midbrain serotonin transporter binding sites and mRNA levels. Am J Psychiatry 1998;155: 207-213.
69. Mash DC, Staley JK, Izenwasser S, Basile M, Ruttenber AJ. Serotonin transporters upregulate with chronic cocaine use. J Chem Neuroanat 2000;20:271-280. 50 Literatuur
70. Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR, Innis RB. Elevated central serotonin transporter binding availability in acutely abstinent cocaine-dependent patients. Am J Psychiatry 2000;157:1134-1140. 71. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Loss of dopamine transporters in methamphetamine abusers recovers with protracted abstinence. J Neurosci 2001;21:9414-9418. 72. Mann JJ, Huang YY, Underwood MD, Kassir SA, Oppenheim S, Kelly TM, Dwork AJ, Arango V. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical binding in major depression and suicide. Arch Gen Psychiatry 2000;57:729-738. 73. Bethea CL, Pecins-ompson M, Schutzer WE, Gundlah C, Lu ZN. Ovarian steroids and serotonin neural function. Mol Neurobiol 1998;18:87-123. 74. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Muller CR, Hamer DH, Murphy DL. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996;274:1527-1531. 75. Farde L, Halldin C, Muller L, Suhara T, Karlsson P, Hall H. PET study of beta-CIT binding to monoamine transporters in the monkey and human brain. Synapse 1994;16:93-103. 76. Laruelle M, Baldwin RM, Innis RB. SPECT imaging of dopamine and serotonin transporters in nonhuman primate brain. NIDA Res Monogr 1994;138:131-159. 77. Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, Walter H, Angelberger P, Koch G, Pozzera A, Deecke L, Podreka I, Brucke T. beta-CIT SPECT demonstrates blockade of 5HT-uptake sites by citalopram in the human brain in vivo. J Neural Transm Gen Sect 1995;100:247-256. 78. Laruelle M, Baldwin RM, Malison RT, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, al Tikriti MS, Sybirska EH, Zimmermann RC, Wisniewski G, Neumeyer JL. SPECT imaging of dopamine and serotonin transporters with beta-CIT: pharmacological characterization of brain uptake in nonhuman primates. Synapse 1993;13:295-309. 79. Tauscher J, Pirker W, de Zwaan M, Asenbaum S, Brucke T, Kasper S. In vivo visualization of serotonin transporters in the human brain during fluoxetine treatment. Eur Neuropsychopharmacol 1999;9:177-179. 80. Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den BW. Use of amphetamine by recreational users of ecstasy (MDMA) is associated with reduced striatal dopamine transporter densities: a beta-CIT SPECT study--preliminary report. Psychopharmacology (Berl) 2002;159:335-340. 81. Parsey RV, Kegeles LS, Hwang DR, Simpson N, Abi-Dargham A, Mawlawi O, Slifstein M, Van Heertum RL, Mann JJ, Laruelle M. In vivo quantification of brain serotonin transporters in humans using McN 5652. J Nucl Med 2000;41:1465-1477. Literatuur 51
82. Buck A, Gucker PM, Schonbachler RD, Arigoni M, Kneifel S, Vollenweider FX, Ametamey SM, Burger C. Evaluation of serotonergic transporters using PET and (+)McN-5652: assessment of methods. J Cereb Blood Flow Metab 2000;20:253-262. 83. Chang L, Grob CS, Ernst T, Itti L, Mishkin FS, Jose-Melchor R, Poland RE. Effect of ecstasy on cerebral blood flow: a co-registered SPECT and MRI study. Psychiatry Res 2000;98:15-28. 84. Reneman L, Majoie CB, Habraken JB, den Heeten GJ. Effects of ecstasy (MDMA) on the brain in abstinent users: initial observations with diffusion and perfusion MR imaging. Radiology 2001;220:611-617.
85. Gamma A, Buck A, Berthold T, Vollenweider FX. No difference in brain activation during cognitive performance between ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) users and control subjects: a -positron emission tomography study. J Clin Psychopharmacol 15
2001;21:66-71.
86. Howe FA, Maxwell RJ, Saunders DE, Brown MM, Griffiths JR. Proton spectroscopy in vivo. Magn Reson Q 1993;9:31-59.
87. Urenjak J, Williams SR, Gadian DG, Noble M. Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy unambiguously identifies different neural cell types. J Neurosci 1993;13:981-989. 88. Poblete JC, Azmitia EC. Activation of glycogen phosphorylase by serotonin and 3,4-methylene- dioxymethamphetamine in astroglial-rich primary cultures: involvement of the 5-HT2A receptor. Brain Res 1995;680:9-15.
89. Chang L, Ernst T, Grob CS, Poland RE. Cerebral 1H MRS alterations in recreational 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy") users. J Magn Reson Imaging 1999;10:521-526.
90. Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van Den BW, den Heeten GJ. Prefrontal N-acetylaspartate is strongly associated with memory performance in (abstinent) ecstasy users: preliminary report. Biol Psychiatry 2001;50:550-554. 91. Reneman L, Majoie CB, Flick H, den Heeten GJ. Reduced N-acetylaspartate levels in the frontal cortex of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (Ecstasy) users: preliminary results. Am J Neuroradiol 2002;23:231-237.
92. Schreckenberger M, Gouzoulis-Mayfrank E, Sabri O, Arning C, Zimny M, Zeggel T, Wagenknecht G, Kaiser HJ, Sass H, Buell U. "Ecstasy"-induced changes of cerebral glucose metabolism and their correlation to acute psychopathology. An 18-FDG PET study. Eur J Nucl Med 1999;26:1572-1579.
52 Literatuur
93. Obrocki J, Buchert R, Vaterlein O, omasius R, Beyer W, Schiemann T. Ecstasy--long-term effects on the human central nervous system revealed by positron emission tomography. Br J Psychiatry 1999;175:186-188.
94. Buchert R, Obrocki J, omasius R, Vaterlein O, Petersen K, Jenicke L, Bohuslavizki KH, Clausen M. Long-term effects of `ecstasy' abuse on the human brain studied by FDG PET. Nucl Med Commun 2001;22:889-897.
95. Reneman L, Endert E, de Bruin K, Lavalaye J, Feenstra MG, de Wolff FA, Booij J. e acute and chronic effects of MDMA ("ecstasy") on cortical 5-HT2A receptors in rat and human brain. Neuropsychopharmacology 2002;26:387-396. 96. Scheffel U, Dannals RF, Cline EJ, Ricaurte GA, Carroll FI, Abraham P, Lewin AH, Kuhar MJ. RTI-55, an in vivo label for the serotonin transporter. Synapse 1992;11:134-139. 97. Hegadoren KM, Baker GB, Bourin M. 3,4-Methylenedioxy analogues of amphetamine: defining the risks to humans. Neurosci Biobehav Rev 1999;23:539-553. 98. Dafters RI, Duffy F, O'Donnell PJ, Bouquet C. Level of use of 3,4-methylenedioxy- methamphetamine (MDMA or Ecstasy) in humans correlates with EEG power and coherence. Psychopharmacology (Berl) 1999;145:82-90. 99. Gamma A, Frei E, Lehmann D, Pascual-Marqui RD, Hell D, Vollenweider FX. Mood state and brain electric activity in ecstasy users. Neuroreport 2000;11:157-162. 100. Morgan MJ. Ecstasy (MDMA): a review of its possible persistent psychological effects. Psychopharmacology (Berl) 2000;152:230-248. 101. Wareing M, Fisk JE, Murphy PN. Working memory deficits in current and previous users of MDMA (`ecstasy'). Br J Psychol 2000;91 (Pt 2):181-188. 102. Gouzoulis-Mayfrank E, Daumann J, Tuchtenhagen F, Pelz S, Becker S, Kunert HJ, Fimm B, Sass H. Impaired cognitive performance in drug free users of recreational ecstasy (MDMA). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:719-725. 103. Gamma A, Buck A, Berthold T, Liechti ME, Vollenweider FX. 3,4-Methylenedioxy- methamphetamine (MDMA) modulates cortical and limbic brain activity as measured by
-PET in healthy humans. Neuropsychopharmacology 2000;23:388-395. 15
104. McCann UD, Eligulashvili V, Ricaurte GA. (+/-)3,4-Methylenedioxymethamphetamine (`Ecstasy')-induced serotonin neurotoxicity: clinical studies. Neuropsychobiology 2000;42: 11-16.
105. Allen RP, McCann UD, Ricaurte GA. Persistent effects of (+/-)3,4-methylenedioxy- methamphetamine (MDMA, "ecstasy") on human sleep. Sleep 1993;16:560-564. Literatuur 53
106. Jones BE. e organization of central cholinergic systems and their functional importance in sleep-waking states. Prog Brain Res 1993;98:61-71.
107. Geller I, Hartmann RJ, Croy DJ, Haber B. Attenuation of conflict behavior with cinanserin, a serotonin antagonist: reversal of the effect with 5-hydroxytryptophan and alpha- methyltryptamine. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1974;7:165-174. 108. Griffiths WJ, Lester BK, Coulter JD, Williams HL. Tryptophan and sleep in young adults. Psychophysiology 1972;9:345-356.
109. Brown CC, Horrom NJ, Wagman AM. Effects of L-tryptophan on sleep onset insomniacs. Waking Sleeping 1979;3:101-108.
110. Vollenweider FX, Gamma A, Liechti M, Huber T. Psychological and cardiovascular effects and short-term sequelae of MDMA ("ecstasy") in MDMA-naive healthy volunteers. Neuropsychopharmacology 1998;19:241-251. 111. Verheyden SL, Henry JA, Curran HV. Acute, sub-acute and long-term subjective consequences of `ecstasy' (MDMA) consumption in 430 regular users. Hum Psychopharmacol 2003;18: 507-517.
112. Liester MB, Grob CS, Bravo GL, Walsh RN. Phenomenology and sequelae of 3,4-methylene- dioxymethamphetamine use. J Nerv Ment Dis 1992;180:345-352. 113. Schifano F, Magni G. MDMA ("ecstasy") abuse: psychopathological features and craving for chocolate: a case series. Biol Psychiatry 1994;36:763-767. 114. Buffum J, Moser C. MDMA and human sexual function. J Psychoactive Drugs 1986;18: 355-359.
115. Zemishlany Z, Aizenberg D, Weizman A. Subjective effects of MDMA (`Ecstasy') on human sexual function. Eur Psychiatry 2001;16:127-130. 116. Parrott AC, Lasky J. Ecstasy (MDMA) effects upon mood and cognition: before, during and after a Saturday night dance. Psychopharmacology (Berl) 1998;139:261-268. 117. Parrott AC, Lees A, Garnham NJ, Jones M, Wesnes K. Cognitive performance in recreational users of MDMA of `ecstasy': evidence for memory deficits. J Psychopharmacol 1998;12:79-83. 118. Schifano F, Di Furia L, Forza G, Minicuci N, Bricolo R. MDMA (`ecstasy') consumption in the context of polydrug abuse: a report on 150 patients. Drug Alcohol Depend 1998;52:85-90. 119. Reneman L, Booij J, Schmand B, van Den BW, Gunning B. Memory disturbances in "Ecstasy" users are correlated with an altered brain serotonin neurotransmission. Psychopharmacology (Berl) 2000;148:322-324.
54 Literatuur
120. Morgan MJ. Memory deficits associated with recreational use of "ecstasy" (MDMA). Psychopharmacology (Berl) 1999;141:30-36.
121. Klugman A, Hardy S, Baldeweg T, Gruzelier J. Toxic effect of MDMA on brain serotonin neurons. Lancet 1999;353:1269-1270. 122. Gouzoulis-Mayfrank E, imm B, Rezk M, Hensen G, Daumann J. Memory impairment suggests hippocampal dysfunction in abstinent ecstasy users. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27:819-827.
123. Fox HC, McLean A, Turner JJ, Parrott AC, Rogers R, Sahakian BJ. Neuropsychological evidence of a relatively selective profile of temporal dysfunction in drug-free MDMA ("ecstasy") polydrug users. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:203-214. 124. Heffernan TM, Ling J, Scholey AB. Subjective ratings of prospective memory deficits in MDMA (`ecstasy') users. Hum Psychopharmacol 2001;16:339-344. 125. Heffernan TM, Jarvis H, Rodgers J, Scholey AB, Ling J. Prospective memory, everyday cognitive failure and central executive function in recreational users of Ecstasy. Hum Psychopharmacol 2001;16:607-612. 126. Zakzanis KK, Young DA. Memory impairment in abstinent MDMA ("Ecstasy") users: a longitudinal investigation. Neurology 2001;56:966-969. 127. Morgan MJ. Recreational use of "ecstasy" (MDMA) is associated with elevated impulsivity. Neuropsychopharmacology 1998;19:252-264. 128. Morgan MJ, McFie L, Fleetwood H, Robinson JA. Ecstasy (MDMA): are the psychological problems associated with its use reversed by prolonged abstinence? Psychopharmacology (Berl) 2002;159:294-303.
129. Fox HC, Parrott AC, Turner JJ. Ecstasy use: cognitive deficits related to dosage rather than self- reported problematic use of the drug. J Psychopharmacol 2001;15:273-281. 130. Zakzanis KK, Young DA. Executive function in abstinent MDMA (`ecstasy') users. Med Sci Monit 2001;7:1292-1298.
131. Parrott AC, Buchanan T, Scholey AB, Heffernan T, Ling J, Rodgers J. Ecstasy/MDMA attributed problems reported by novice, moderate and heavy recreational users. Hum Psychopharmacol 2002;17:309-312. 132. McGuire P. Long term psychiatric and cognitive effects of MDMA use. Toxicol Lett 2000;112-113:153-156.
133. Landabaso MA, Iraurgi I, Jimenez-Lerma JM, Calle R, Sanz J, Gutierrez-Fraile M. Ecstasy- induced psychotic disorder: six-month follow-up study. Eur Addict Res 2002;8:133-140. Literatuur 55
134. Soar K, Turner JJ, Parrott AC. Psychiatric disorders in Ecstasy (MDMA) users: a literature review focusing on personal predisposition and drug history. Hum Psychopharmacol 2001;16: 641-645.
135. Curran HV, Travill RA. Mood and cognitive effects of +/-3,4-methylenedioxy- methamphetamine (MDMA, `ecstasy'): week-end `high' followed by mid-week low. Addiction 1997;92:821-831.
136. Parrott AC, Milani RM, Parmar R, Turner JD. Recreational ecstasy/MDMA and other drug users from the UK and Italy: psychiatric symptoms and psychobiological problems. Psychopharmacology (Berl) 2001;159:77-82. 137. Cole JC, Sumnall HR, Wagstaff GF. Methodological problems with ecstasy and the SCL-90. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:215-217. 138. Gerra G, Zaimovic A, Giucastro G, Maestri D, Monica C, Sartori R, Caccavari R, Delsignore R. Serotonergic function after (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (`Ecstasy') in humans. Int Clin Psychopharmacol 1998;13:1-9. 139. Tuchtenhagen F, Daumann J, Norra C, Gobbele R, Becker S, Pelz S, Sass H, Buchner H, Gouzoulis-Mayfrank E. High intensity dependence of auditory evoked dipole source activity indicates decreased serotonergic activity in abstinent ecstasy (MDMA) users. Neuropsychopharmacology 2000;22:608-617. 140. Parrott AC, Sisk E, Turner JJ. Psychobiological problems in heavy `ecstasy' (MDMA) polydrug users. Drug Alcohol Depend 2000;60:105-110. 141. Mordenti J, Chappell W. e use of interspecies scaling in toxicokinetics. In: Yacobi A, Kelly J, Batra V, eds., Toxicokinetics and new drug development. New York: Pergamon Press, 1989. 142. McCann UD, Ricaurte GA. Caveat emptor: editors beware. Neuropsychopharmacology 2001;24:333-336.
143. Vollenweider FX, Jones RT, Baggott MJ. Caveat emptor: editors beware. Neuropsychopharmacology 2001;24:461-463. 144. Bai F, Lau SS, Monks TJ. Glutathione and N-acetylcysteine conjugates of alpha- methyldopamine produce serotonergic neurotoxicity: possible role in methylenedioxy- amphetamine-mediated neurotoxicity. Chem Res Toxicol 1999;12:1150-1157. 145. De la Torre R, Farre M, Ortuno J, Mas M, Brenneisen R, Roset PN, Segura J, Cami J. Non- linear pharmacokinetics of MDMA (`ecstasy') in humans. Br J Clin Pharmacol 2000;49: 104-109.
146. Block RI, Erwin WJ, Ghoneim MM. Chronic drug use and cognitive impairments. Pharmacol Biochem Behav 2002;73:491-504.
56 Literatuur
147. Wilson JM, Levey AI, Rajput A, Ang L, Guttman M, Shannak K, Niznik HB, Hornykiewicz O, Pifl C, Kish SJ. Differential changes in neurochemical markers of striatal dopamine nerve terminals in idiopathic Parkinson's disease. Neurology 1996;47:718-726. 148. Green AR, Goodwin GM. Ecstasy and neurodegeneration. BMJ 1996;312:1493-1494. 149. Hunter AJ. Serotonergic involvement in learning and memory. Biochem Soc Trans 1989;17: 79-81.
Literatuur 57
Appendix
Geraadpleegde literatuurbestanden
MEDLINE/PUBMED
TOXLINE
EMBASE
Zoektermen
· 3,4-methylenedioxymethamphetamine, N-methyl-3,4-methylenedioxy- amphetamine, MDMA, XTC, ECSTACY
· 3,4-methylenedioxyamphetamine, MDA
· 3,4-methylenedioxyethylamphetamine, MDEA
· 3,4-methylenedioxyphenyl-2-butanamine, MBDB De aanvankelijke zoekactie is beperkt tot artikelen vanaf 1996. Dit leverde (deels overlappend) 1195 MEDLINE-referenties, 780 TOXLINE-referenties en 1576 EMBASE-referenties. Hieruit zijn 743 publicaties geselecteerd, inclusief ingezonden brieven en commentaren, voor bestudering van de langetermijneffecten van XTC bij de mens. Deze verzameling is zo nodig aangevuld met artikelen waarnaar werd verwezen en met recente overzichtsartikelen (tot en met november 2003). Dankwoord
De auteurs danken mevrouw dr L. Reneman, mevrouw drs W.M. de Zwart, en de heren drs M. Bossong, drs R. Kerssemakers, dr M. de Kort en dr R.J.M. Niesink voor het kritisch lezen van het manuscript, de heer J.W. Schoones voor zijn hulp bij het opstellen van de zoekstrategie en het uitvoeren van de zoekacties, en de heer J.J. Beentjes voor de vormgeving van dit rapport.
59
Verklarende woordenlijst en afkortingen
5-HT 5-hydroxytryptamine, serotonine 5-HIAA 5-hydroxyindolazijnzuur: afbraakproduct van serotonine
-CIT 2-carbomethoxy-3-(4- iodofenyl)tropaan (+)McN-5652 trans-1,2,3,5,6,10-hexahydro-6- methylthio)fenyl]-pyrrolo-
-isoquinoline R91150 123-jodium-4-amino-N-1- -4-methyl-4- piperidinyl]-5-jodo-2-methoxybenzamide ACTH adrenocorticotroop hormoon axon zenuwceluitloper: verzorgt prikkeloverdracht naar volgende cel axonuiteinde terminale deel van het axon dat blaasjes met neurotransmittermo- leculen bevat
cognitie het verwerven en opslaan van kennis confounder factor die bijdraagt aan de afwijking die wordt gemeten cortex schors; hier: hersenschors corpus amygdaloidum amandellichaam: een deel van de hersenen corpus striatum gestreept lichaam: een deel van de hersenen dorsaal aan de rugzijde gelegen FDG fluordeoxyglucose: analogon van glucose frontaal aan de voorzijde van het hoofd gelegen globus pallidus een deel van de hersenen glycogenolyse splitsing van glycogeen in glucose hippocampus een deel van de hersenen o.a. betrokken bij de vastlegging van informatie
hypothermie verlaagde lichaamstemperatuur hyperthermie verhoogde lichaamstemperatuur hypofyse het neuro-endocriene aanhangsel onder aan de hersenen hypothalamus een deel van de hersenen, via hypofyse betrokken bij vegetatieve functies
ligand stof die zich specifiek bindt aan een receptor of eiwit lipofuscine product dat kan worden gevormd door peroxidatie van lipiden liquor cerebralis hersenvloeistof
liquor cerebrospinalis hersen- en ruggenmergsvocht MAO monoamineoxidase: enzym dat monoaminen inactiveert MDA 3,4-methyleendioxyamfetamine MDMA 3,4-methyleendioxymethamfetamine MDEA 3,4-methyleendioxyethylamfetamine monoaminen de neurotransmitters met één aminogroep: (nor)adrenaline, dopamine, serotonine, tryptamine MRI, 1H-MRS beeldvormende techniek op basis van kernspinresonantie neocortex een deel van de hersenschors neuro-endocrien betrekking hebbend op hormonen afgegeven door zenuwcellen neuron zenuwcel
neurotransmitter stof die een electrische prikkel chemisch overdraagt nucleus caudatus een onderdeel van het corpus striatum 60 Appendix
PET positronemissie-tomografie: een beeldvormende techniek polymorf in verschillende vormen optredend psychose geestesziekte met wanen, hallucinaties en/of desoriëntatie pons brug, een deel van de hersenstam postsynaptisch gelegen in het dendriet-deel van de synaps presynaptisch gelegen in het axonuiteinde-deel van de synaps putamen een deel van de hersenen
(dorsale) raphe gebied in de hersenstam rijk aan serotonerge zenuwcellen radioligand ligand die radioactieve straling uitzendt retrograad hier: van axonuiteinde naar cellichaam SCL-90 Symptom Checklist 90
serotonine 5-hydroxytryptamine: een neurotransmitter SERT het presynaptisch gelegen serotoninetransporteiwit: het eiwit dat serotonine van de synaps terugpompt in het axonuiteinde SPECT single-photon-emissiecomputertomografie: een beeldvormende techniek
STAI State/Trait Anxiety Inventory synaps de ruimte/spleet tussen oppervlak van axonuiteinde en oppervlak van volgende zenuwcel
thalamus deel van de hersenen
thyroxine een van de schildklierhormonen tracer signaalstof, stof die een te meten signaal uitzendt L-tryptofaan een aminozuur, voorloper van serotonine tryptofaanhydroxylase enzym dat L-tryptofaan omzet in 5-hydroxytryptofaan: dit is de snelheidsbepalende stap in de vorming van serotonine
Appendix 61
---- --