Vaccinatie van zuigelingen tegen
pneumokokkeninfecties
Gezondheidsraad Voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp : Aanbieding advies over vaccinatie van zuigelingen tegen
pneumokokkeninfecties
Uw kenmerk : PG-ZP 2.589.094
Ons kenmerk : U-989/HH/693-C2
Bijlagen : 1
Datum : 25 oktober 2005
Mijnheer de minister,
In uw brief van 31 mei 2005 vroeg u de Gezondheidsraad om advies uit te brengen
over vaccinatie van zuigelingen tegen pneumokokkeninfecties. Dat advies bied ik u
hierbij graag aan. Het is opgesteld door de Commissie Herziening van het Rijksvac-
cinatieprogramma en getoetst door de Beraadsgroep Infectie en Immuniteit.
Met het oog op uw voornemen om te komen tot spoedige invoering van de vac-
cinatie tegen pneumokokken, verzocht u de commissie na te gaan of wetenschappe-
lijke onderbouwing gevonden kan worden voor vaccinatie met drie in plaats van de
gangbare vier prikken. De commissie concludeert dat dit op het moment niet het
geval is. Voor een vierprikkenschema is wel overtuigend bewijs voorhanden.
De commissie geeft aan welke kennishiaten er nog zijn als het gaat om het
drieprikkenschema. Ik ondersteun de conclusies van de commissie en haar aan-
bevelingen voor aanvullend onderzoek. Als op grond van aanvullend onderzoek
de effectiviteit vast zou komen te staan, dan geeft de raad uiteraard de voorkeur
aan een drieprikkenschema boven een vierprikkenschema, vanwege de geringere
belasting van ouders en kinderen, het geringere beslag op ruimte in het al tame-
lijk volle vaccinatieprogramma en de geringere kosten. De raad zal de ontwikke-
lingen ter zake blijven volgen.
Met vriendelijke groet,
prof. dr JA Knottnerus
Bezoekadres Postadres
Parnassusplein 5 Postbus 16052
2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag
Telefoon (070) 340 6625 Telefax (070) 340 75 23
E-mail: hans.houweling@gr.nl www.gr.nl
Vaccinatie van zuigelingen tegen
pneumokokkeninfecties
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2005/13, Den Haag, 25 oktober 2005
De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement `voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid' (art. 21 Gezondheids-
wet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur &
Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het
gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang
kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle
gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van op persoonlijke titel
benoemde Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Vaccinatie van zuigelingen tegen pneumokokkeninfecties.
Den Haag: Gezondheidsraad, 2005; publicatie nr 2005/13.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Vaccination of infants against pneumococcal
infections. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2005; publication no.
2005/13.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 90-5549-577-8
Inhoud
Samenvatting 7
Summary 9
1 Inleiding 11
1.1 Achtergrond 11
1.2 Vraagstelling 13
1.3 Werkwijze 13
1.4 Opzet van het advies 14
2 Vergelijken van bevindingen 15
2.1 Vergelijkend klinisch onderzoek 15
2.2 Vergelijkend immunologisch onderzoek 18
2.3 Beoordeling door de commissie 20
2.4 Conclusie 21
3 Bevindingen over effectiviteit 22
3.1 Resultaten uit onderzoek 22
3.2 Voortschrijdend inzicht in rijping van het immuunsysteem 26
3.3 Conclusie 27
Inhoud 5
4 Bevindingen over kosteneffectiviteit 29
4.1 Indirecte baten 29
4.2 Kosteneffectiviteit 30
4.3 Conclusie 33
5 Conclusie en aanbevelingen 34
5.1 Antwoord op de vragen 34
5.2 Aanbevelingen 35
Literatuur 38
Bijlagen 41
A Adviesvraag 42
B Commissie en geraadpleegde deskundigen 43
Inhoud 6
Samenvatting
Vraagstelling
Op verzoek van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS)
bespreekt de commissie Herziening van het Rijksvaccinatieprogramma vaccina-
tie van zuigelingen tegen pneumokokken. De minister wil die vaccinatie invoe-
ren in aansluiting op het advies van de Gezondheidsraad uit 2002; in dat advies
werden pneumokokkeninfecties beoordeeld als een ernstige aandoening en vac-
cinatie in een vierprikkenschema aanbevolen. De minister vraagt de Gezond-
heidsraad echter of wetenschappelijk is aangetoond dat met drie in plaats van de
aanbevolen vier injecties ook voldoende bescherming verkregen kan worden. De
minister overweegt namelijk een drieprikkenschema, omdat het daardoor moge-
lijk zou worden om pneumokokkenvaccinatie in Nederland op een kosteneffec-
tieve wijze in te voeren.
Een drieprikkenschema heeft evidente voordelen boven een vierprikken-
schema: de belasting van ouders en kinderen is kleiner, het legt een geringer
beslag op ruimte in het toch al tamelijk volle vaccinatieprogramma en de kosten
zijn lager. De voordelen van het drieprikkenschema zijn echter alleen relevant als
ook dat schema voldoende bescherming biedt. De vraag naar de effectiviteit staat
hier dan ook centraal. Om de minister wetenschappelijke informatie te kunnen
geven over de punten die het meest relevant zijn bij een beslissing over invoeren
van een vaccinatieschema, bespreekt de commissie hier bovendien de vraag hoe
de kosteneffectiviteit van het gangbare vierprikkenschema op dit moment uitvalt.
Samenvatting 7
Daarvoor zijn nieuwe berekeningen gemaakt die rekening houden met recente
inzichten in de werking van pneumokokkenvaccinatie.
Beantwoording van de vragen
Op dit moment is er naar het oordeel van de commissie geen overtuigende
wetenschappelijke onderbouwing voor de effectiviteit van het drieprikken-
schema. Er zijn enkele onderzoeken waaruit blijkt dat ook bij het drieprikken-
schema in een bepaalde mate antistoffen in het bloed worden opgewekt, maar er
zijn geen gegevens om te beoordelen of die antistoffen ook de beoogde bescher-
ming tegen infectie bieden. De onderzoeksresultaten laten te veel ruimte voor
onzekerheid over de feitelijke bescherming van zuigelingen. Voor de effectiviteit
van het gangbare vierprikkenschema is die noodzakelijke onderbouwing er wel.
Sinds de Gezondheidsraad in 2001 de kosteneffectiviteitsverhouding van het
vierprikkenschema berekende, zijn nieuwe inzichten ontstaan en nieuwe gege-
vens beschikbaar gekomen die leiden tot een gunstiger verhouding tussen kosten
en baten. Zo blijkt dat na vaccinatie minder kinderen drager van de bacterie blij-
ven, wat leidt tot veel minder besmettingen buiten de gevaccineerde leeftijds-
groepen. Vooral door dat effect van groepsimmuniteit valt de
kosteneffectiviteitsverhouding aanmerkelijk gunstiger uit dan voorheen. De
beste schatting daarvoor ligt nu op 10.300 euro per QALY (quality adjusted life
year) bij 1,5 procent discontering van gezondheidseffecten (14.500 bij 4 pro-
cent).
Aanbevelingen
De commissie zou graag zien dat de kennis over gereduceerde vaccinatie-
schema's groter wordt, zodat dergelijke schema's in de nabije toekomst waar
mogelijk ingevoerd kunnen worden. Onderzoek naar de effectiviteit van zuige-
lingenvaccins vindt nu min of meer standaard plaats in vierprikkenschema's. Als
een vaccinatie eenmaal is ingevoerd in een dergelijk schema, blijkt het echter
zeer lastig een gereduceerd schema te onderzoeken. De commissie doet enkele
aanbevelingen voor onderzoek van gereduceerde schema's. Verder adviseert zij
een monitoringssysteem op te zetten om de gunstige en de eventuele ongunstige
effecten van pneumokokkenvaccinatie goed te kunnen volgen.
Samenvatting 8
Summary
Health Council of the Netherlands. Vaccination of infants against pneumococcal
infections. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2005; publication no.
2005/13.
Questions raised
The Minister of Health, Welfare and Sport has asked the Health Council to
discuss the vaccination of infants against pneumococci. The Minister wants to
introduce this vaccination in the light of the Health Council's recommendation
issued in 2002. This stated that pneumococcal infections were a serious condition
and advised a four-injection vaccination programme. The Minister asked the
Health Council whether there was any scientific evidence that three injections,
rather than the recommended four, could also provide adequate protection. The
Minister was considering a three-injection programme, as this would allow
pneumococcal vaccination to be performed cost-effectively in the Netherlands.
A three-injection programme has clear advantages compared to a four-
injection programme. It reduces the burden on parents and children, takes up less
space in the vaccination schedule (which is already fairly full), and it is less
expensive. However, the benefits of the three-injection programme are only
relevant if the programme also offers sufficient protection. The question of
efficacy is therefore a key point here. In order to give the Minister scientific
information about the points that are most relevant when coming to a decision on
whether to introduce a vaccination programme, the National Vaccination
Programme Review Committee (the Committee responsible) also discussed the
issue of the current cost-effectiveness of the standard four-injection programme.
Summary 9
New calculations that took account of recent insights into the effects of
pneumococcal vaccination were therefore performed.
Answers to the questions
The Committee is of the opinion that there is currently no conclusive scientific
evidence that a three-injection programme is effective. Some studies showed that
the three-injection programme generates a certain level of antibodies in the
blood, but there is no data showing whether those antibodies provide the desired
protection against infection. Research results leave too much room for
uncertainty as to how far infants are actually protected. In contrast, the necessary
evidence for the efficacy of the standard four-injection programme is indeed
available.
New insights and information have become available since the Health
Council calculated the cost-effectiveness ratio of the four-injection programme
in 2001, which lead to a more favourable relationship between costs and benefits.
It thus appears that fewer children remain carriers of the bacteria after
vaccination, leading to a much lower rate of infection outside the vaccinated age
groups. This herd immunity effect especially makes the cost-effectiveness ratio
much more favourable than in the past. The best estimate of this ratio is now
10,300 per QALY (quality adjusted life year) with a 1.5% health effects
discount ( 14,500 at 4%).
Recommendations
The Committee would like to see more information about shorter vaccination
programmes so that these can be introduced, where possible, in the near future.
Most research into the efficacy of infant vaccines is performed on four-injection
programmes. However, once a vaccine has been introduced as part of this
regimen, it appears to be very problematic to investigate a shorter programme.
The Committee puts forward a number of recommendations for the investigation
of shorter programmes. It also proposes setting up a monitoring system to be able
to appropriately track the positive (and possible negative) effects of
pneumococcal vaccination.
Summary 10
Hoofdstuk 1
Inleiding
1.1 Achtergrond
Aanleiding
Op 31 mei 2005 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
(VWS) aan de Gezondheidsraad advies over vaccinatie van zuigelingen tegen
pneumokokken (bijlage A). De vraag is of wetenschappelijk is aangetoond dat
met drie in plaats van de aanbevolen vier injecties voldoende bescherming ver-
kregen kan worden. Als gebruik gemaakt kan worden van een drieprikken-
schema, zou het mogelijk worden om pneumokokkenvaccinatie in Nederland op
een kosteneffectieve wijze in te voeren.
Aanleiding voor deze specifieke adviesvraag aan de Gezondheidsraad is een
voorstel voor een schema met drie injecties door het Nederlands Vaccin Instituut
(NVI).1 De Gezondheidsraad heeft dit voorstel al eerder, op 23 maart 2005,
toegestuurd gekregen, net als het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
(CBG). Het CBG heeft inmiddels zijn oordeel gegeven over de onderbouwing
van een vaccinatieschema met drie doses.2 In dit advies geeft de Gezond-
heidsraad nu antwoord op de vraag van de minister over de wetenschappelijke
onderbouwing van het gereduceerde schema.
Inleiding 11
Eerder advies
De Gezondheidsraad adviseerde eerder, in januari 2002, om vaccinatie tegen
pneumokokken op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP), op de leef-
tijd van twee, drie en vier maanden, met een herhalingsinjectie rond de leeftijd
van één jaar, dus in een zogeheten 3+1-schema.3 De toenmalige minister van
VWS nam het advies over, maar de kosten van het vaccin hebben implementatie
tot nog toe in de weg gestaan.
In het advies uit 2002 wees de Gezondheidsraad al op lopend onderzoek naar
de mogelijkheden om te vaccineren met behulp van twee in plaats van drie injec-
ties in de primaire serie (een 2+1-schema). Indien de effectiviteit vaststaat, geeft
de raad uiteraard de voorkeur aan een 2+1-schema boven een 3+1-schema, van-
wege de geringere belasting van ouders en kinderen, het geringere beslag op
ruimte in het al tamelijk volle vaccinatieprogramma en de geringere kosten. Of er
inmiddels wetenschappelijke evidentie is voor de effectiviteit van zo'n efficiën-
ter schema wordt in het huidige advies beoordeeld.
De vraag naar de effectiviteit is één van de onderdelen van het beoordelings-
kader dat de commissie aanlegt wanneer zij vaccinaties voor het RVP beoordeelt
en prioriteert. Dat kader is destijds in voorlopige zin geformuleerd in het advies
over vaccinatie tegen meningokokken C en pneumokokken,3 inmiddels gepubli-
ceerd in de wetenschappelijke literatuur4 en wordt verder ontwikkeld in het kader
van een breed advies van de Gezondheidsraad over de toekomst van het RVP dat
begin 2006 verwacht wordt. De principes van beoordeling zijn als volgt samen-
gevat:
Principes voor beoordeling van vaccinaties voor het RVP:
1 Het RVP moet gericht zijn op doelziekten die ernstig zijn voor het individu of
de maatschappij
2 Elke vaccinatie en het programma als geheel moet effectief en veilig zijn
3 De belasting voor de deelnemers moet acceptabel en zo gering mogelijk zijn
4 De verhouding tussen kosten en baten moet gunstig zijn in vergelijking met
alternatieve schema's of andere preventieve opties
5 Vaccinatie mag niet leiden tot een onrechtvaardige verdeling van lusten en
lasten
6 Deelname is in principe vrijwillig
7 Het publieke vertrouwen in het vaccinatieprogramma moet beschermd en
gehonoreerd worden.
Inleiding 12
Een 2+1-schema heeft evidente voordelen boven een 3+1-schema: de belasting
van ouders en kinderen is kleiner (derde principe), het legt een geringer beslag op
ruimte in het toch al tamelijk volle vaccinatieprogramma (zevende principe) en
de kosten zijn lager (vierde principe). De commissie heeft eerder pneumokok-
keninfecties beoordeeld als een ernstige aandoening (eerste principe) en vaccina-
tie in een 3+1-schema aanbevolen. De voordelen van het 2+1-schema zijn alleen
relevant als ook dat schema voldoende bescherming biedt. Dat is daarom de eer-
ste vraag in dit advies.
1.2 Vraagstelling
Het advies is opgesteld door de Commissie Herziening van het Rijksvaccinatie-
programma (bijlage B). Gezien de aanleiding gaat de commissie in dit advies in
op twee vragen. Ten eerste is dat uiteraard de adviesvraag van de minister:
1 Is wetenschappelijk aangetoond dat voor vaccinatie van zuigelingen tegen
pneumokokken met een prikkenschema van 2+1 voldoende bescherming
wordt verkregen?
De commissie wil ook nog een tweede punt bespreken. Niet alleen is er nieuw
onderzoek naar de effectiviteit van het 2+1-schema. Ook over de kosteneffectivi-
teit van het eerder geadviseerde 3+1-schema is inmiddels nieuwe informatie
beschikbaar. Tot nu toe waren de kosten een struikelblok bij invoeren van pneu-
mokokkenvaccinatie volgens het 3+1-schema. Dat maakt ook de volgende vraag
relevant:
2 Hoe valt inmiddels de kosteneffectiviteitsberekening van het aantoonbaar
werkzame 3+1-schema uit?
Door deze beide vragen te beantwoorden wil de commissie de minister informe-
ren over de stand van wetenschap op de twee punten die het meest relevant zijn
bij een beslissing over invoeren van een vaccinatieschema voor pneumokokken
bij zuigelingen.
1.3 Werkwijze
De commissie heeft de stand van de wetenschap beoordeeld aan de hand van de
beschikbare wetenschappelijke literatuur; de door het NVI aangeleverde artike-
len zijn daarbij aangevuld met artikelen verkregen uit eigen onderzoek van de
Inleiding 13
literatuur. Ook zijn deskundigen in binnen- en buitenland geraadpleegd (bijlage
B). Bij de beoordeling is gebruik gemaakt van een advies over pneumokokken-
vaccinatie dat de WHO binnenkort zal publiceren.5 Op verzoek van de commis-
sie heeft Dr EW Steyerberg (instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg,
Erasmus MC, Rotterdam) een peer review uitgevoerd van de nog niet gepubli-
ceerde nieuwe berekeningen van de kosteneffectiviteit (hoofdstuk 4). Een con-
ceptversie van het advies is voor commentaar voorgelegd aan het NVI en het
CBG; de opmerkingen die bij die consultaties naar voren zijn gebracht zijn ver-
werkt in het voorliggende advies. Het advies is getoetst in de beraadsgroep
Infectie & Immuniteit.
1.4 Opzet van het advies
Het advies is als volgt opgebouwd. In hoofdstuk 2 wordt uiteengezet welke com-
plicaties er verbonden zijn aan het beoordelen van effectiviteit van vaccinatie-
schema's voor pneumokokken. In hoofdstuk 3 beantwoordt de commissie de
eerste adviesvraag, naar de wetenschappelijke onderbouwing van een 2+1-
schema. Hoofdstuk 4 gaat over kosteneffectiviteit. Daar wordt dus de tweede
vraag beantwoord. In hoofdstuk 5 geeft de commissie haar conclusies en aanbe-
velingen.
Inleiding 14
Hoofdstuk 2
Vergelijken van bevindingen
Wat komt er kijken bij het toetsen van de effectiviteit van een 2+1-schema? Die
toetsing heeft noodzakelijkerwijs het al bewezen effectieve 3+1-schema als refe-
rentiepunt. Maar aan een vergelijking tussen de twee schema's zitten haken en
ogen. Het maakt een verantwoording van de wijze van beoordelen noodzakelijk.
Die wordt in dit hoofdstuk gegeven.
2.1 Vergelijkend klinisch onderzoek
De effectiviteit en de veiligheid van het enige, thans beschikbare pneumokok-
kenvaccin voor gebruik bij jonge kinderen (Prevenar) is indertijd beoordeeld in
onderzoek waarin een 3+1-schema gebruikt werd. Aan zuigelingen werden in het
eerste halve levensjaar drie doses toegediend (eerste dosis op twee maanden, de
volgende doses met een tussenperiode van telkens minimaal een maand), met een
herhalingsvaccinatie in het tweede levensjaar. Het gaat om grootschalig gerando-
miseerd dubbelblind gecontroleerd onderzoek. Beoordeling van de effectiviteit
van dit schema is gebaseerd op de eindpunten `bacteriëmie' en `meningitis'
(invasieve pneumokokkenziekte). Dat wil zeggen: de uitkomstmaat is het aantal
ziektegevallen dat optreedt na vaccinatie vergeleken met de situatie zonder vac-
cinatie.
Vergelijken van bevindingen 15
De effectiviteit van het pneumokokkenvaccin, toegediend in het 3+1-schema,
is bepaald op 93 procent (95%BI* 81-98).5,6,7,8 Op grond van het onderzoek is het
vaccin in het 3+1-schema geregistreerd.
Het pneumokokkenvaccin blijkt een zeer veilig vaccin: in het genoemde
grootschalige gerandomiseerde onderzoek was er geen significant verschil in het
aantal bijwerkingen bij gebruik van pneumokokkenvaccin en van controle-vac-
cins, zoals het als veilig bekend staande vaccin tegen meningokokken C. Het is
niet logisch dat het 2+1-schema minder veilig zou zijn dan het 3+1-schema. De
commissie gaat er daarom vanuit dat de veiligheid van het 2+1-schema vaststaat.
Het vaccin bevat delen (polysacchariden) van zeven serotypen pneumokok-
ken (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F), gekoppeld aan difterie-eiwit (CRM197); in
feite is het dus een cocktail van zeven pneumokokkenvaccins. De zeven in het
vaccin opgenomen zogeheten serotypen veroorzaken in Nederland samen 59-67
procent van de invasieve pneumokokkenziekte.9 Registratie heeft plaatsgehad op
grond van geaggregeerde werkzaamheid voor álle zeven serotypen. Type-speci-
fieke werkzaamheid kon worden aangetoond voor vier (14, 18C, 19F en 23F)
van de zeven serotypen; voor de overige serotypen werd geen statistische signifi-
cantie bereikt.
Experimenteel klinisch onderzoek om de effectiviteit van een nieuw vaccin of
een aangepast schema te vergelijken met het bestaande vaccin in het huidige
schema is niet gemakkelijk uitvoerbaar. Als het gaat om een variant op het
bestaande vaccin, bijvoorbeeld met een groter aantal serotypen, dan zullen de
verschillen in effectiviteit ten opzichte van het geregistreerde vaccin in het gede-
finieerde vaccinatieschema relatief klein zijn. De meest voorkomende pneumo-
kokkenserotypen zijn immers al in het bestaande vaccin opgenomen. Dit
betekent dat de onderzoeksgroep zeer groot moet zijn om relevante verschillen in
effectiviteit uit te kunnen sluiten. Pneumokokkenvaccins met een groter aantal
serotypen, respectievelijk negen en elf, zijn inmiddels in een vergevorderd sta-
dium van ontwikkeling.8,10 De in deze twee vaccins opgenomen serotypen ver-
oorzaken naar schatting respectievelijk ongeveer 68 en 78 procent van de
invasieve pneumokokkenziekte bij kinderen van nul tot tien jaar in Nederland.9
Ook als het gaat om een nieuw vaccinatieschema met een bestaand vaccin, zoals
het 2+1-schema voor het vaccin met zeven serotypen, is grootschalig klinisch
onderzoek nodig om verschillen of overeenkomsten in effectiviteit te kunnen
vaststellen.
* 95-procentbetrouwbaarheidsinterval
Vergelijken van bevindingen 16
Beoordeling van nieuwe pneumokokkenvaccins of nieuwe vaccinatie-
schema's met het bestaande pneumokokkenvaccin zou veel efficiënter kunnen
plaatshebben in placebo-gecontroleerd onderzoek, waarbij de ene groep deelne-
mers het te onderzoeken vaccin krijgt toegediend en de andere groep een placebo
of een controlevaccin tegen een niet verwante ziekte, bijvoorbeeld hepatitis A.
Placebo-gecontroleerd onderzoek zou betekenen: gebruik van niet werkzame
placebo-vaccins voor één, enkele of alle van de injecties in het vaccinatieschema.
Volgens internationale richtlijnen zoals de Verklaring van Helsinki is pla-
cebo-gecontroleerd onderzoek echter niet aanvaardbaar als er een bewezen effec-
tieve interventie beschikbaar is. Voor pneumokokken bestaat een bewezen
effectief vaccin en vaccinatieschema (3+1).
De commissie heeft zich afgevraagd of het onder de huidige omstandigheden
verdedigbaar zou zijn om toch placebo-gecontroleerd onderzoek uit te voeren.
Daarvoor zouden de volgende argumenten kunnen worden aangevoerd. Ten eer-
ste gaat het om preventie van ziekte; het belang van de individuele persoon is dan
niet zo direct als bij de behandeling van een reeds bestaande ziekte. Ten tweede
worden kinderen die in het kader van een vergelijkend onderzoek placebo of een
controlevaccin zouden ontvangen niet benadeeld, zolang de vaccinatie nog niet is
ingevoerd. Ten derde kunnen de benodigde gegevens over de effectiviteit van het
2+1-schema alleen in de efficiënte opzet van een placebo-gecontroleerd onder-
zoek op de relatief korte termijn van enkele jaren verkregen worden. Er is zowel
een individueel belang (minder prikken) als een algemeen belang (minder beslag
op ruimte in het programma, geringere kosten) bij een 2+1-schema. Het eventu-
ele voordeel van het geringere aantal prikken komt jaar op jaar terug. Een vierde
argument voor het onderzoek zou kunnen zijn, dat daardoor de vanzelfsprekend-
heid doorbroken zou kunnen worden waarmee vaccinaties in een 3+1-schema
onderzocht en dientengevolge ingevoerd worden.
Naar het oordeel van de commissie zijn de argumenten ten gunste van het
placebo-gecontroleerde onderzoek echter niet doorslaggevend. Zij ziet de vol-
gende bezwaren. Uitvoering van vergelijkend onderzoek met een placebo of een
controlevaccin anders dan tegen pneumokokken zou altijd uitstel van pneumo-
kokkenvaccinatie inhouden. Uitstel van pneumokokkenvaccinatie is, gezien het
advies uit 2002 en het sindsdien nog toegenomen belang van pneumokokkenvac-
cinatie niet te verdedigen, oordeelt de commissie. Het is niet denkbaar om pneu-
mokokkenvaccinatie in te voeren en tegelijkertijd placebo-gecontroleerd
onderzoek te doen naar de effectiviteit van het 2+1-schema. Zelfs in een placebo-
gecontroleerde opzet zou het onderzoek gedurende enkele jaren alle Nederlandse
baby's moeten omvatten. Een groot deel daarvan zou placebo ontvangen, terwijl
Vergelijken van bevindingen 17
een bewezen effectief vaccin beschikbaar is. Het materiële voordeel van een
gereduceerd vaccinatieschema tenslotte zal niet snel opwegen tegen de aanzien-
lijke ziektelast en zelfs sterfte die zich waarschijnlijk zal voordoen in de contro-
legroep.
In het nog te verschijnen brede advies over het RVP zal de commissie de
mogelijkheden van onderzoek in de setting van het RVP bespreken. Daarbij zal
er ook aandacht zijn voor onderzoek naar gereduceerde schema's. Op dit moment
concludeert de commissie echter dat experimenteel placebo-gecontroleerd
onderzoek naar de effectiviteit van het 2+1-schema geen optie is. Klinische gege-
vens over de effectiviteit van een dergelijk schema zijn alleen beschikbaar uit
observationeel onderzoek, waarin kinderen om wat voor reden dan ook minder
prikken kregen toegediend.
2.2 Vergelijkend immunologisch onderzoek
Om het probleem van grootschalig onderzoek naar het klinisch effect te omzeilen
wordt wel gebruik gemaakt van onderzoek aan immunologische parameters,
zogeheten intermediaire eindpunten. In dat geval beoordeelt men het effect van
de nieuwe vaccinatie of het nieuwe vaccinatieschema op de niveaus en de kwali-
teit (functionaliteit) van de antistoffen. Het grote voordeel is dat de onderzoek-
groep veel kleiner kan zijn, omdat men voor de beoordeling van het effect er niet
van afhankelijk is of de proefpersonen in aanraking komen met de ziekteverwek-
ker. In uitzonderlijke situaties zijn immunologische methoden wel gebruikt bij de
beoordeling van kandidaatvaccins, ook zonder onderzoek naar de klinische
effectiviteit. Voor deze werkwijze is bijvoorbeeld gekozen bij meningokokken C
in het Verenigd Koninkrijk. De epidemische verheffing van meningokokken C
deed zich daar aanzienlijk eerder voor dan bijvoorbeeld in Nederland, namelijk
al in het begin van de jaren '90 van de vorige eeuw. Vanwege de grote behoefte
aan een vaccin zijn kandidaten toen beoordeeld en geregistreerd op immunologi-
sche parameters. De klinische effectiviteit is vervolgens nauwgezet gemonitord
bij grootschalige toepassing in de bevolking.11 Toen de epidemische verheffing
van meningokokken C zich voordeed in Nederland, was de klinische effectiviteit
inmiddels vastgesteld met behulp van het monitoringssysteem. Deze gegevens
over de klinische effectiviteit zijn gebruikt bij de registratie van meningokokken
C-vaccins in Nederland en andere landen.
Het gebruik van serologische parameters voor de beoordeling van nieuwe
vaccins is dus uitzonderlijk. De Wereldgezondheidsorganisatie WHO heeft toet-
singscriteria opgesteld voor de beoordeling van nieuwe pneumokokkenvaccins
of nieuwe vaccinatieschema's aan de hand van immunologische parameters.
Vergelijken van bevindingen 18
Publicatie van deze criteria in een rapport moet nog plaatsvinden.5 De voorge-
stelde criteria zijn:
1 IgG-antistofconcentraties, bepaald met ELISA in sera die vier weken na de
derde dosis van de primaire serie van het standaard 3+1-schema verzameld
zijn, worden beschouwd als het optimale primaire eindpunt en de belangrijk-
ste parameter.
2 Eén enkelvoudige referentiewaarde voor deze IgG-antistofconcentraties,
0,35µg/ml, wordt aanbevolen voor alle pneumokokkenserotypen. Deze refe-
rentiewaarde is bepaald op grond van de gecombineerde resultaten van drie
grootschalige trials, in Noord-Californië, onder Navajo-indianen en in
Soweto.6,7,8 De eerste twee onderzoeken werden uitgevoerd met het geregi-
streerde 7-valente vaccin. In het onderzoek in Soweto werd gebruik gemaakt
van een niet-geregistreerde 9-valente versie van dat vaccin. Het belangrijkste
verschil met het wel geregistreerde 7-valente vaccin is toevoeging van twee
serotypen, de typen 1 en 5. De WHO gaat er blijkbaar vanuit dat de gegevens
voor beide vaccins gecombineerd mogen worden. Door gebruik te maken van
de gecombineerde bevindingen wordt geldigheid nagestreefd voor een breed
scala aan populaties.
3 Bij beoordeling van een nieuw vaccin vindt bij proefpersonen bij voorkeur
een directe vergelijking plaats met een geregistreerd vaccin.
4 Bij vergelijking met het geregistreerde vaccin wordt het percentage respon-
ders gebruikt als criterium voor `non-inferioriteit'. Non-inferioriteit voor elk
van de serotypen is wenselijk, maar geen absolute voorwaarde.
5 Additionele gegevens over de functionaliteit van de antistoffen (opsonofago-
cytose, dat wil zeggen de mate waarin vernietiging of fagocytose van de bac-
terie vergemakkelijkt wordt) en over immunologisch geheugen zijn
noodzakelijk voor registratie. In twee van de drie grootschalige trials waren
niveaus van dergelijke opsonofagocyterende antistoffen bepaald.
Wat betekenen deze WHO-criteria als ze worden toegepast bij toetsing van de
effectiviteit van vaccinatie op twee, vier en elf maanden, dus in het 2+1-schema?
In dat geval moeten de immunologische gegevens na de tweede prik vergeleken
worden met die na de derde prik in het onderzoek op grond waarvan het vaccin
oorspronkelijk beoordeeld en geregistreerd is. Er is een sterke concentratie van
het aantal gevallen van pneumokokkenziekte in de eerste vijf levensjaren en bij
personen ouder dan 50 jaar. Onder kinderen tot vijf jaar is het aantal gevallen
vooral hoog in de tweede helft van het eerste levensjaar. Juist dan dient de
Vergelijken van bevindingen 19
bescherming hoog te zijn. De verwachte bescherming na vaccinatie moet daarom
inderdaad beoordeeld worden na de tweede prik op de leeftijd van vier maanden.
Maar nog een ander ijkpunt is van belang, oordeelt de commissie. Omdat de
ziektelast ook na het eerste levensjaar hoog is, is beoordeling ook nodig na de
herhalingsinjectie op de leeftijd van elf maanden.
Er zijn belangrijke overeenkomsten tussen verschillende geconjugeerde vac-
cins; de commissie bespreekt deze overeenkomsten in paragraaf 3.2. Het is dan
ook niet uitgesloten dat een soortgelijke koppeling tussen immunologische para-
meters en klinische effectiviteit als bij meningokokken C ook bestaat in het geval
van pneumokokken. Als een dergelijke koppeling bestaat, zou beoordeling van
een 2+1-schema mede aan de hand van immunologische parameters mogelijk
worden. De daarvoor benodigde zekerheid is nu echter niet te geven. Vergelij-
kend immunologisch onderzoek als methode om de effectiviteit te bepalen is
alleen goed toepasbaar als precies bekend is welke immunologische parameters
samenhangen met klinische effectiviteit. Die correlates of protection zijn bij
pneumokokkeninfecties maar ten dele bekend. Ook de WHO geeft dat aan in zijn
aanbevelingen voor de beoordeling van pneumokokkenvaccins.5 Vergeleken met
meningokokken C gaat het bij de opbouw van beschermende immuniteit bij
pneumokokken om een zeer complex fenomeen. Onderzoek met intermediaire
eindpunten kan klinisch onderzoek op dit moment dan ook niet vervangen.
2.3 Beoordeling door de commissie
Bij de beoordeling van de effectiviteit van het 2+1-schema hecht de commissie
het grootste belang aan klinische gegevens. Daarbij wordt immers direct het
beoogde effect, vermindering van ziekte en sterfte, gemeten. Klinische gegevens
leggen meer gewicht in de schaal naarmate het onderzoek waarin de gegevens
verzameld zijn aan hogere eisen voldoet. Grootschalig gerandomiseerd onder-
zoek, dubbelblind uitgevoerd, vormt het ideaal. Een dergelijke onderzoeksme-
thode is gebruikt voor het beoordelen van het 3+1-schema, maar is voor nieuwe
pneumokokkenvaccins of nieuwe vaccinatieschema's waarschijnlijk niet meer
haalbaar. In de praktijk zal men voor beoordeling van de effectiviteit van het
2+1-schema zijn toevlucht moeten nemen tot gegevens uit observationeel kli-
nisch onderzoek. Dergelijke gegevens zijn in beperkte mate beschikbaar, door
resultaten in landen waar om wat voor reden dan ook met een 2+1-schema is
gevaccineerd. Vervolgens zal de commissie beschikbare gegevens van immuno-
logisch (serologisch) onderzoek beoordelen en toetsen aan bovengenoemde
WHO-criteria. Tot slot betrekt de commissie nog een ander type informatie in
haar weging. Voortschrijdend inzicht in de rijping van het immuunsysteem kan
Vergelijken van bevindingen 20
aanwijzingen geven voor eventuele belemmeringen in de opbouw van effectieve
immuniteit bij een 2+1-schema, met name in de tweede helft van het eerste
levensjaar.
2.4 Conclusie
Bij het toetsen van de effectiviteit van het 2+1-schema gebruikt de commissie de
volgende criteria:
1 Vergelijken van klinische gegevens over effectiviteit van het 2+1-schema en
het 3+1-schema.
2 Vergelijken van immunologische gegevens na prik 2 in het 2+1-schema met
die na prik 3 in het oorspronkelijk onderzochte 3+1-schema.
3 Vergelijken van immunologische gegevens na prik 3 in het 2+1-schema met
die na prik 4 in het oorspronkelijk onderzochte 3+1-schema.
4 Inzichten in de rijping van het immuunsysteem die een basis zouden kunnen
vormen voor eventuele verschillen in effectiviteit tussen het 2+1-schema en
het 3+1-schema.
Vergelijken van bevindingen 21
Hoofdstuk 3
Bevindingen over effectiviteit
Wat is sinds het advies van de Gezondheidsraad uit 2001 door wetenschappelijk
onderzoek bekend geworden over de effectiviteit van het 2+1-schema voor vac-
cinatie van zuigelingen tegen pneumokokken? En geeft voortschrijdend inzicht
over de rijping van het immuunsysteem relevante aanvullende wetenschappelijke
informatie? Over die vragen gaat het in dit hoofdstuk.
3.1 Resultaten uit onderzoek
Klinische resultaten in de VS
Wetenschappelijke onderbouwing van de effectiviteit van gereduceerde schema's
voor pneumokokkenvaccinatie is nog steeds beperkt. Er is geen gericht klinisch
onderzoek; er zijn wel gegevens over kinderen die om wat voor reden dan ook
geen volledige reeks vaccinaties ontvingen.
Black e.a. rapporteren voor de periode 2000-2002 een sterke daling van het
aantal invasieve infecties in Noord-Californië.12 De daling in het aantal infecties
deed zich voor in een situatie waarin het merendeel van de kinderen in ieder
geval de drie eerste doses ontving (2, 4 en 6 maanden). Deze gegevens kunnen
dus niet gebruikt worden om een 2+1-schema te onderbouwen, aangezien het
daarbij gaat om twee injecties in de eerste zes maanden, en rond de leeftijd van
een jaar nog een herhalingsinjectie.
Bevindingen over effectiviteit 22
In de VS wordt in principe een 3+1-schema gebruikt voor pneumokokken-
vaccinatie bij zuigelingen. In verband met vaccinschaarste is daar in februari en
maart 2004 echter aanbevolen eerst de vierde en later zelfs ook de derde dosis te
laten vervallen. Uit een bericht in het Morbidity and Mortality Weekly Report
over een nog niet gepubliceerd onderzoek door de Centers for Disease Control
zou blijken dat bij gebruik van twee doses pneumokokkenvaccin in het eerste
levensjaar een effectiviteit van 94 procent (95%BI 84-98) is vastgesteld.13
De commissie heeft navraag gedaan. Het blijkt te gaan om een patiënt-con-
trole-onderzoek onder bijna 800 besmette patiënten en 2400 controlepatiënten. In
die opzet lijkt het mogelijk de effectiviteit van onvolledige vaccinatieschema's te
beoordelen (CG Whitney, schriftelijke mededeling 2005). Deze analyse is echter
nog niet afgesloten.
In een voorlopige analyse werd voor de effectiviteit op de korte termijn een
puntschatting van ongeveer 95 procent gevonden bij toediening van twee doses
vóór de leeftijd van zes maanden, al dan niet gecombineerd met een derde dosis
op een leeftijd tussen 12 en 18 maanden (CG Whitney, schriftelijke mededeling
in14). Het gaat hier echter om relatief kleine aantallen patiënten en controles en
daarmee samenhangend aanzienlijke onzekerheden in de effectschattingen. Er is
geen precieze informatie beschikbaar over de duur van de follow-up. Gezien de
aanleiding, de vaccinschaarste in 2004, zal de follow-up in het algemeen kort
zijn, korter dan in de trial in Noord-Californië waarin de effectiviteit van het
3+1-schema is aangetoond.6,12 Naar het oordeel van de commissie vormt dit
onderzoek een eerste aanzet voor klinisch onderzoek naar de effectiviteit van
gereduceerde vaccinatieschema's. Op dit moment is het materiaal echter nog niet
geschikt om om de effectiviteit van het 2+1-schema te beoordelen. Zodra het vol-
ledige onderzoeksverslag beschikbaar is, dient bekeken te worden in hoeverre
dat dan wel het geval is.
Immunologische vergelijking van resultaten uit Zweden, Finland en de VS
In het advies uit 2001 verwees de Gezondheidsraad naar nog te verschijnen
onderzoek waarin vaccineren met behulp van twee in plaats van drie injecties in
de primaire serie (een 2+1-schema) centraal zou staan. Inmiddels hebben de
onderzoekers, Käyhty en medewerkers, hierover gepubliceerd in de wetenschap-
pelijke literatuur.15 In dit kleine niet-gerandomiseerde onderzoek (82 kinderen),
verricht in Zweden, waren de antistofniveaus aan het eind van de reeks vaccina-
ties op drie, vijf en twaalf maanden (2+1-schema) vergelijkbaar met die in Ame-
rikaans en Fins onderzoek met een 3+1-schema (vaccinaties op twee, vier, zes en
Bevindingen over effectiviteit 23
twaalf maanden). Maar tussentijds, na twee doses, waren de niveaus voor de
serotypes 6B en 23F aanmerkelijk lager dan na drie doses in het Amerikaanse en
Finse onderzoek. Er is dus mogelijk minder bescherming in de tweede helft van
het eerste levensjaar. Dat is een belangrijk bezwaar, omdat juist in die fase de
kwetsbaarheid voor besmetting relatief groot is. Gegevens over de functionaliteit
van de antistoffen (criterium 5) zijn niet beschikbaar.
Het Zweedse onderzoek wordt genoemd in de Samenvatting van de Product-
kenmerken van het pneumokokkenvaccin (een door de registratie-autoriteiten
goedgekeurde tekst met informatie voor artsen). De vraag die zich daarbij voor-
doet is of deze vermelding een registratiewijziging inhoudt. Het College ter
Beoordeling van Geneesmiddelen, dat net als de Gezondheidsraad om een oor-
deel werd gevraagd, meent van niet. Het college concludeert naar aanleiding van
het Zweedse onderzoek: "Er zijn dus twijfels over de klinische werkzaamheid,
met name in deze tweede helft van het eerste levensjaar, een periode waar er een
duidelijk risico is op dergelijke infecties."2 Het college merkt op dat de beschrij-
ving van de ervaringen in het Zweedse onderzoek is opgenomen in de Samenvat-
ting van de Productkenmerken, "omdat het Committee for Medicinal Products
for Human Use van de European Medicines Agency het belangrijk vond om die
informatie ter kennis te brengen, juist vanwege de verminderde immuunrespons
tussen de vijfde en de elfde maand in vergelijking met het klassieke schema. Dat
deze tekst hier is opgenomen, betekent daarom niet dat het een geaccepteerd
doseringsschema is. De onduidelijkheid over de klinische relevantie van deze
bevinding is duidelijk verwoord...".2
Ook de commissie vindt niet dat met deze tekst het 2+1-schema geregistreerd
staat als bewezen effectief. De functie is juist om te wijzen op de verminderde
immuunrespons in de tweede helft van het eerste levensjaar.
Het 2+1-schema wordt op dit moment op beperkte schaal toegepast in Zwe-
den en delen van Italië.
Immunologische resultaten in Groot-Brittannië
De commissie beschikt ook over een concept van een artikel over Engelse erva-
ringen met een variant van het pneumokokkenvaccin (D Goldblatt en E Miller,
schriftelijke mededeling 2005). In deze immunogeniteitstrials is gebruik gemaakt
van een niet geregistreerde 9-valente versie van het pneumokokkenvaccin. De
serologische gegevens werden vergeleken met gegevens uit het oorspronkelijke
Kaiser Permanente-onderzoek in de VS, een eerder Engels onderzoek met
7-valent vaccin in een 2, 3 & 4-maandenschema, en een soortgelijk Duits onder-
Bevindingen over effectiviteit 24
zoek. De antistofniveaus in een 2 & 4-maandenschema werden vergeleken met
die in een 2, 3 & 4-maandenschema.
Wat waren de uitkomsten? Na een basisvaccinatie op de leeftijd van 2 en 4
maanden en een boosterinjectie bij 12-13 maanden waren de antistofniveaus ver-
gelijkbaar met of hoger dan die in het Duitse en het Amerikaanse onderzoek
waarin de primaire serie uit drie injecties was opgebouwd. Uit de reactie op
boosterinjecties bleek het bestaan van immunologisch geheugen. De proporties
van de deelnemers met antistoftiter tegen de 9 serotypen boven de door de WHO
aanbevolen drempelwaarde was op de leeftijd van 5 maanden voor alle typen
meer dan 85 procent. Tussen de leeftijd van 5 en 12 maanden liep de antistoftiter
voor de types 4, 9V, 18C en 23F evenwel relatief sterk terug. Dat roept weer vra-
gen op over de bescherming in die periode. Het is uit de conceptpublicatie overi-
gens niet duidelijk hoe de gegevens over de drempelwaarde en het verloop van
de antistofniveaus zich verhouden tot de situatie bij gebruik van het vaccin in het
standaardvaccinatieschema. Voor een goede beoordeling zou dat wel nodig zijn.
Alhoewel in het onderzoeksverslag geen gegevens waren opgenomen over de
functionaliteit van de antistoffen (aviditeit, opsonofagocytose), kondigen de
auteurs dergelijke gegevens wel aan. De auteurs concluderen dat basisvaccinaties
op 2 en 4 maanden voldoende immuniteitsopbouw te zien geven en immunolo-
gisch geheugen bewerkstelligen. De auteurs schatten zelfs in dat van een 2+1-
schema eenzelfde werkzaamheid te verwachten valt als van een 3+1-schema. Die
conclusie is naar het oordeel van de commissie echter voorbarig.
Vergelijkend immunologisch onderzoek volgens de richtlijnen van de WHO
vormt een noodzakelijk onderdeel van de onderbouwing van een 2+1-schema, al
levert het geen directe gegevens over de klinische effectiviteit. Het onderzoek
van Goldblatt en Miller vormt een eerste aanzet, maar behoeft bevestiging. In het
onderzoek vond geen directe vergelijking plaats met het geregistreerde pneumo-
kokkenvaccin (criteria 3 en 4). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de functi-
onaliteit van de antistoffen (criterium 5). Bij eventueel vervolgonderzoek in
Nederland dienen ook gegevens verzameld te worden over eventuele interferen-
tie met de hier gebruikte zuigelingenvaccins.
Lopend immunologisch onderzoek
Zeer onlangs zijn publicaties over Italiaans en IJslands onderzoek naar de immu-
nogeniteit van pneumokokkenvaccinatie op 3, 5 en 11 maanden beschikbaar
gekomen.16,17 Ten opzichte van het al besproken immunologische onderzoek bie-
den deze onderzoeken geen wezenlijk nieuwe perspectieven. In de nabije toe-
Bevindingen over effectiviteit 25
komst zullen mogelijk nog andere, soortgelijke onderzoeken gepubliceerd
worden. De commissie meent dat immunologisch onderzoek vooral zinvol kan
zijn, indien het gekoppeld is aan klinisch onderzoek.
3.2 Voortschrijdend inzicht in rijping van het immuunsysteem
De resultaten uit vergelijkend klinisch en immunologisch onderzoek tonen op dit
moment niet overtuigend aan dat een 2+1-schema een aanvaardbare bescherming
biedt. Met name over de mate van bescherming tijdens de kwetsbare tweede helft
van het eerste levensjaar bestaat onzekerheid. Geeft onderzoek naar de rijping
van het immuunsysteem aanvullende informatie?
Die informatie kan gezocht worden in het immunologische onderzoek met
aan eiwit geconjugeerde polysaccharidenvaccins. Naast pneumokokkenvaccin
gaat het daarbij om de vaccins tegen Hib en meningokokken C. Alhoewel het
onderzoek nog gaande is en het niet zeker is dat de bevindingen voor alle drie
geconjugeerde vaccins in gelijke mate gelden, lijken er enkele belangrijke over-
eenkomsten te bestaan.18
Geconjugeerde vaccins zijn werkzaam bij jonge kinderen, in tegenstelling tot
gewone - dus niet aan eiwit gekoppelde - polysaccharidenvaccins. Het lijkt ech-
ter zo te zijn dat er, ook bij geconjugeerde vaccins, een ondergrens is aan de leef-
tijd waarop kwalitatief goede antistofproductie mogelijk is. Het gaat daarbij om
een complexe wisselwerking tussen het aangeboren immuunsysteem en speci-
fieke verworven immuniteit. Belangrijk voor de opbouw van een duurzame
weerstand door immunologisch geheugen is waarschijnlijk dat geconjugeerde
vaccins via T-helpercellen de antistofrespons kunnen stimuleren, waardoor de
functionaliteit van de antistoffen toeneemt. Dit vermogen blijkt veel groter bij
kinderen vanaf ongeveer een jaar oud. Blijkbaar maakt het immuunsysteem in de
periode tussen 4 en 12 maanden een belangrijke rijping door.
Deze gegevens duiden erop dat het in het algemeen niet eenvoudig is om
door vaccinatie in het eerste halve levensjaar een goede immuniteit te bereiken.
Bij vaccinatie vroeg in het eerste levensjaar lijkt een boostervaccinatie rond de
leeftijd van een jaar belangrijk. Als de eerste dosis vaccin wordt toegediend na
het eerste levensjaar, is een boosterdosis waarschijnlijk niet nodig en volstaat één
dosis vaccin. Die situatie wordt in Nederland maximaal benut in het geval van de
vaccinatie tegen meningokokken C op de leeftijd van 14 maanden. In het geval
van pneumokokken kan echter niet zo lang gewacht worden: de ziektelast con-
centreert zich daar juist in het eerste levensjaar. Daarom moet de vaccinatie zo
vroeg mogelijk beginnen. Een herhalingsinjectie rond de leeftijd van een jaar
wordt dan noodzakelijk geacht om duurzame immuniteit te bereiken.
Bevindingen over effectiviteit 26
Op grond van het immunologische onderzoek met aan eiwit geconjugeerde
polysaccharidenvaccins, zoals het pneumokokkenvaccin, concludeert de com-
missie dat het niet eenvoudig is om vroeg in het eerste levensjaar een goede
immuniteit op te bouwen. De effectiviteit van het klassieke 3+1-schema staat
echter vast, ook in het kwetsbare eerste levensjaar. Dat suggereert dat met die
dosering en timing het zich ontwikkelende immuunsysteem voldoende in contact
komt met antigenen om bescherming op te bouwen. Voor het 2+1-schema is dat
op dit moment nog niet aangetoond.
De ervaringen met geconjugeerde vaccins laten verder zien dat de herha-
lingsinjectie rond de leeftijd van een jaar essentieel is om te zorgen voor duur-
zame immuniteit, ook ná het eerste levensjaar.
3.3 Conclusie
Naar het oordeel van de commissie kan in de wetenschappelijke literatuur op dit
moment onvoldoende onderbouwing gevonden worden voor de effectiviteit van
een 2+1-schema. De onderzoeken van Käyhty e.a. en van Goldblatt en Miller
zijn gericht op intermediaire, immunologische parameters en niet op klinisch
effect. Het eerstgenoemde onderzoek laat gerede twijfel bestaan over de bescher-
ming in de kritische tweede helft van het eerste levensjaar. Het tweede onderzoek
is nog niet volledig en nog niet gepubliceerd. Onderzoek naar de klinische effec-
tiviteit van gereduceerde vaccinatieschema's is er alleen uit de Verenigde Staten;
het gaat om de analyse van gegevens van kinderen die om wat voor reden dan
ook geen volledige reeks vaccinaties kregen toegediend. Ook dat onderzoek is
nog niet afgerond en nog niet gepubliceerd. De effectiviteit van het standaard
3+1-vaccinatieschema daarentegen is goed gedocumenteerd in grootschalige
gerandomiseerde dubbelblind vergelijkende onderzoeken.
Een eventuele keuze voor een 2+1-schema introduceert dan ook een belang-
rijke mate van onzekerheid over de effectiviteit. Ook het College ter Beoordeling
van Geneesmiddelen komt in zijn beoordeling van het voorstel om een 2+1-
schema in te voeren tot de conclusie dat de werkzaamheid van een dergelijk
schema onvoldoende is aangetoond.
De commissie neemt met dit oordeel afstand van de analyse van een ander
adviesorgaan: het Institut National de Santé Publique du Québec. Dit instituut
adviseerde in januari 2005 het Ministère de la Santé et des Services sociaux van
Québec om een 2+1-schema in te voeren, en week daarmee af van het beleid in
de rest van Canada en de Verenigde Staten. Anders dan de Gezondheidsraad
neemt het instituut op grond van de beperkte onderzoeksresultaten aan dat de
bescherming door een 2+1-schema even goed is als die door een 3+1-schema.
Bevindingen over effectiviteit 27
Vervolgens kent het instituut een relatief groot belang toe aan het argument van
sociale gelijkheid. Het huidige 3+1-schema is niet opgenomen in het algemene
vaccinatieprogramma van Québec en slechts beperkt beschikbaar voor indivi-
duen die het zich kunnen permitteren. Opname in het algemene vaccinatiepro-
gramma maakt dat de vaccinatie voor alle kinderen toegankelijk is. De kosten die
uitgespaard worden door één prik weg te laten, kunnen ingezet worden voor
andere interventies.14 Naar het oordeel van de Nederlandse commissie is het
argument van sociale gelijkheid echter niet aan de orde, zolang niet vaststaat dat
het 2+1-schema voldoende effectief is. Los daarvan is het argument van onge-
lijkheid pas relevant als er belangrijke verschillen zijn in het feitelijke gebruik
van het vaccin tussen sociaaleconomische groepen. Daarvoor zijn in Nederland
op dit moment geen aanwijzingen.
Uit onderzoek naar de rijping van het immuunsysteem in het eerste levens-
jaar komen aanwijzingen dat opbouw van voldoende immuniteit in die fase lastig
is. Gebruik van geconjugeerde vaccins bij jonge zuigelingen leidt in het alge-
meen niet tot duurzame immuniteit. Vandaar de noodzaak van een boosterinjectie
als ze een jaar zijn. Deze bevindingen hebben ook implicaties voor het aantal
doses van het vaccin dat nodig is om zuigelingen voldoende bescherming te bie-
den tegen pneumokokken.
Bevindingen over effectiviteit 28
Hoofdstuk 4
Bevindingen over kosteneffectiviteit
Is er sinds 2002 nieuwe informatie die tot een andere berekening leidt van de
kosteneffectiviteitsverhouding van het klassieke en aantoonbaar effectieve 3+1-
schema? Die vraag wordt in dit hoofdstuk beantwoord. Vaccinatie blijkt aanzien-
lijke indirecte gunstige effecten te hebben onder oudere, niet-gevaccineerde leef-
tijdsgroepen. De kosteneffectiviteitsverhouding van pneumokokkenvaccinatie is
onder andere daarom gunstiger dan in eerdere schattingen.
4.1 Indirecte baten*
Uit in 2004 gepubliceerd onderzoek blijkt dat vaccinatie tegen pneumokokken
sterke indirecte gunstige effecten heeft, duidend op groepsimmuniteit.12,19 Drie
jaar nadat de vaccinatie van zuigelingen in Noord-Californië begonnen was,
bleek bijvoorbeeld dat er een sterke daling van pneumokokkeninfecties was
opgetreden onder oudere leeftijdsgroepen die niet gevaccineerd waren. Gemeten
over alle leeftijden hoger dan vijf jaar, nam het aantal gevallen van invasieve
infecties af met 25 procent (95%BI 14-34).12 Waarschijnlijk komt het grote indi-
recte effect van pneumokokkenvaccinatie tot stand door een sterke reductie van
dragerschap (kolonisatie van neus en keel). In een onderzoek onder 278 zuigelin-
gen die gevolgd werden tijdens en na de vaccinaties bleek dragerschap voor vac-
* Baten vat de commissie op in de ruime zin van positieve effecten en niet uitsluitend in gezondheidseconomische
zin (geld).
Bevindingen over kosteneffectiviteit 29
cingerelateerde serotypen af te nemen van 18 tot 9 procent. De afname deed zich
overigens pas voor ná de boosterdosis.20
Het belang van pneumokokkenvaccinatie is door groepsimmuniteit dus gro-
ter dan tot nog toe gedacht. Er is een reden waarom het belang van pneumokok-
kenvaccinatie zelfs nu nog wordt onderschat. De effectiviteit van het thans
geregistreerde pneumokokkenvaccin is beoordeeld op het optreden van invasieve
pneumokokkenziekte, met name bacteriëmie en meningitis. Pneumokokken zijn
echter ook belangrijk als verwekker van bacteriële longontsteking, en dat belang
wordt mogelijk sterk onderschat. Bij slechts een klein deel van de patiënten met
bacteriële longontsteking kan namelijk een verwekker uit het bloed gekweekt
worden. Maar uit recent onderzoek blijkt het aantal longontstekingen na pneu-
mokokkenvaccinatie aanzienlijk lager te liggen dan daarvoor. In onderzoek
onder zuigelingen in Gambia bijvoorbeeld, waarover in 2005 is gepubliceerd,
daalde het aantal nieuwe gevallen van longontsteking na invoering van vaccina-
tie met 20-37 procent (afhankelijk van de urbanisatiegraad). Deze gegevens zijn
niet zondermeer bruikbaar voor Nederland, aangezien de rol van pneumokok-
keninfecties bij longontstekingen in de Westerse wereld verschilt van die in ont-
wikkelingslanden. Er zijn voor Nederland geen goede gegevens om voor deze
onderschatting te corrigeren.
Er is nog een ander indirect gunstig effect van vaccinatie dat sinds 2002 aan
belang heeft gewonnen. De overgrote meerderheid van bacteriële longontstekin-
gen begint waarschijnlijk als een virale infectie, bijvoorbeeld influenza.21,22 Vac-
cinatie van zuigelingen tegen pneumokokken kan dan via verminderd
dragerschap een gunstig effect hebben bij een eventuele pandemie van influenza.
De reden is dat een aanzienlijk deel van de sterfte bij kinderen en ouderen in dat
geval waarschijnlijk veroorzaakt zou worden door longontstekingen veroorzaakt
door pneumokokken.
4.2 Kosteneffectiviteit
Berekening van de kosteneffectiviteitsverhouding kan behulpzaam zijn bij
beoordeling en prioritering van interventies. Onder andere de Gezondheidsraad
heeft er echter op gewezen dat voor kosteneffectiviteitsanalyse verscheidene,
soms impliciete aannames nodig zijn.23 Door middel van kosteneffectiviteitsana-
lyse kan men een zo goed mogelijke schatting maken van de verhouding tussen
kosten en effecten. Aangezien het om een modelbenadering gaat, valt absolute
zekerheid over de juistheid van de schattingen niet te geven. Bij de beoordeling
van de kosteneffectiviteit van interventies hanteert de overheid vaak een grens
van 20.000 euro per QALY (quality adjusted life year).
Bevindingen over kosteneffectiviteit 30
Belangrijke parameters bij de berekening van de kosteneffectiviteit van vac-
cinatie tegen pneumokokken zijn de in de vorige paragraaf genoemde extra
effecten op niet-gevaccineerde leeftijdsgroepen, de vaccinprijs, de mate waarin
kosten en gezondheidseffecten afgewaardeerd (gedisconteerd) worden en de
mate waarin naast directe medische kosten ook indirecte maatschappelijke kos-
ten en baten worden meegewogen.
Wat is er veranderd ten opzichte van de analyse van 2002? Een eerste veran-
dering betreft de indirecte gunstige effecten van vaccinatie tegen pneumokokken.
Deze indirecte effecten zijn groot, zoals in de vorige paragraaf duidelijk is
geworden.
Een tweede verandering betreft de officiële aanbeveling voor discontering
van gezondheidseffecten: in 2002 was het aanbevolen percentage vier procent,
op dit moment wordt overwogen dat percentage te verlagen tot 1,5. De expert-
commissie van het College voor Zorgverzekeringen oordeelde in het kader van
de herziening van de Farmacoeconomische Richtlijnen dat de gezondheidseffec-
ten tegen een lager percentage gedisconteerd dienen te worden dan de kosten.24
Verlaging van het disconteringspercentage voor gezondheidseffecten is in lijn
met aanbevelingen van de Gezondheidsraad.3,23 Naar het oordeel van de raad
dienen gezondheidseffecten niet of tegen een laag percentage gedisconteerd te
worden; er is met betrekking tot ziekte en sterfte immers hooguit een beperkte
tijdsvoorkeur. De tot nog toe gebruikelijke vier procent discontering van gezond-
heidseffecten heeft een grotere invloed op de kosteneffectiviteitverhouding van
preventieve dan van curatieve interventies. Een lagere discontering van ziekte en
sterfte geeft een reëler beeld van de gunstige effecten die met vaccinatie bereikt
kunnen worden. In het advies uit 2002 gaf de Gezondheidsraad berekeningen
voor de kosteneffectiviteitsverhouding bij nul en vier procent discontering van
de gezondheidseffecten; in het huidige advies geeft de commissie berekeningen
bij anderhalf en vier procent.
Het basisscenario in het advies uit 2002 behelsde berekeningen zonder schat-
ting van de maatschappelijke kosten en baten; in een alternatief scenario werden
deze kosten en baten wel meegerekend. Nu is er een officiële aanbeveling dat
dergelijke kosteneffectiviteitsberekeningen gedaan moeten worden vanuit het
maatschappelijk perspectief.24 Daarom zijn maatschappelijke kosten en baten nu
in alle berekeningen meegenomen.
In het advies uit 2002 concludeerde de Gezondheidsraad nog dat de kosten van
vaccinatie tegen pneumokokken hoog waren in vergelijking met andere pro-
gramma's voor primaire preventie. Bij een vaccinprijs van 40 euro per dosis en
Bevindingen over kosteneffectiviteit 31
5,22 euro voor de toediening schatte de commissie de kosten van pneumokok-
kenvaccinatie toen op 21.800 en 58.700 euro per QALY bij nul respectievelijk
vier procent discontering van de gezondheidseffecten. In deze berekening is
rekening gehouden met maatschappelijke kosten en baten. De bruto kosten van
de vaccinatie werden geraamd op 34,5 miljoen euro. Hiertegenover stonden te
vermijden ziektekosten ad 6 miljoen; in het advies werd geen schatting gegeven
van de vermijdbare maatschappelijke (zogeheten indirecte) kosten. Geschat werd
dat vaccinatie tegen pneumokokken per jaar ongeveer 11 sterfgevallen, 100
gevallen van meningitis of sepsis, 3200 longontstekingen en 36.000 gevallen van
acute middenoorontsteking zou kunnen voorkomen.3
Nieuwe berekeningen zijn uitgevoerd met hetzelfde model en 50 euro vac-
cinkosten (inclusief toediening); net als in 2002 is rekening gehouden met maat-
schappelijke kosten en baten. Nieuw is dat nu ook de extra effecten op niet-
gevaccineerde leeftijdsgroepen in de berekeningen verwerkt zijn. In de nieuwe
berekeningen is gebruik gemaakt van Nederlandse gegevens over de sterfte bij
pneumokokkenmeningitis onder volwassenen.25 De sterfte was in het betreffende
Nederlandse onderzoek met 30 procent hoger dan in sommige andere onderzoe-
ken, bijvoorbeeld een Amerikaans onderzoek waar de sterfte 25 procent
bedroeg.26 Om het effect hiervan te kunnen beoordelen zijn ook berekeningen
uitgevoerd met een sterftepercentage van 25 procent. In de berekeningen is geen
rekening gehouden met vervanging (`replacement') van vaccingerelateerde sero-
typen door niet-vaccingerelateerde serotypen (zie paragraaf 5.2). Dergelijke
replacement is tot nog tot beperkt gebleken.27,28
Hoe valt een inschatting van de kosteneffectiviteit van het 3+1-schema op dit
moment uit? De commissie schat de kosten van pneumokokkenvaccinatie vol-
gens het 3+1-schema nu op 10.300 euro per QALY bij 1,5 procent discontering
(14.500 bij 4 procent). De netto kosten van de vaccinatie worden nu geraamd op
15,5 miljoen euro (bruto programmakosten ad 38,8 miljoen minus 10,7 miljoen
vermeden ziektekosten en 7,9 miljoen maatschappelijke baten). Als de sterfte bij
pneumokokkenmeningitis onder volwassenen niet 30 maar 25 procent zou bedra-
gen, worden de kosten van vaccinatie geschat op 10.500 euro per QALY bij 1,5
procent discontering (14.800 euro bij 4 procent). Door vaccinatie van zuigelin-
gen tegen pneumokokken kunnen naar schatting jaarlijks 78 sterfgevallen (16
onder gevaccineerde kinderen, 62 in andere leeftijdsgroepen), 85 gevallen van
meningitis (56 en 29), 308 gevallen van sepsis (103 en 205), 1800 gevallen van
longontsteking (alleen gevaccineerde kinderen) en 52.000 gevallen van midden-
oorontsteking (idem) voorkomen worden (G Hubben en MJ Postma, schriftelijke
mededeling 2005).
Bevindingen over kosteneffectiviteit 32
Uit de nieuwe berekeningen blijkt dat met vaccinatie een aanzienlijk aantal
ziekte- en sterfgevallen voorkomen kan worden in andere leeftijdsgroepen dan
de gevaccineerde kinderen. Dat was in 2002 nog niet bekend. Ook de schattingen
voor de gevaccineerde kinderen zelf wijken echter af van de eerdere schattingen.
De reden hiervoor is dat nu gebruik gemaakt kon worden van betere brongege-
vens over de mate waarin ziekte en sterfte door vaccinatie voorkomen kunnen
worden. Voor voorkombare sterfte, meningitis, sepsis en middenoorontsteking
zijn de nieuwe schattingen hoger dan de eerdere, voor longontstekingen vallen de
nieuwe berekeningen lager uit.
4.3 Conclusie
Vooral door aanzienlijke indirecte gunstige effecten op andere dan de gevacci-
neerde leeftijdsgroepen valt de huidige kosteneffectiviteitsanalyse van pneumo-
kokkenvaccinatie volgens het 3+1-schema aanmerkelijk gunstiger uit dan in
2002. De vaccinatie volgens het klassieke schema kost naar schatting 10.300
euro per QALY bij 1,5 procent discontering (14.500 bij 4 procent).
Bevindingen over kosteneffectiviteit 33
Hoofdstuk 5
Conclusie en aanbevelingen
5.1 Antwoord op de vragen
Effectiviteit
De commissie ondersteunt het voornemen van de minister om pneumokokken-
vaccinatie voor zuigelingen zo spoedig mogelijk op te nemen in het Rijksvacci-
natieprogramma. Op dit moment is er naar het oordeel van de commissie echter
geen overtuigende wetenschappelijke onderbouwing voor de effectiviteit van het
2+1-schema. De nieuwste onderzoeksresultaten laten te veel ruimte voor onze-
kerheid over de bescherming van zuigelingen tegen besmetting. Voor de effecti-
viteit van het 3+1-schema is die noodzakelijke onderbouwing er wel.
Kosteneffectiviteit
Sinds de Gezondheidsraad in 2001 de kosten-effectiviteitsverhouding van het
aantoonbaar effectieve 3+1-schema berekende, zijn nieuwe inzichten ontstaan en
nieuwe gegevens beschikbaar gekomen die leiden tot een gunstiger verhouding
tussen kosten en baten. De schatting van de kosteneffectiviteitsverhouding ligt in
deze nieuwe berekening op 10.300 euro per QALY bij 1,5 procent discontering
(14.500 bij 4 procent).
Conclusie en aanbevelingen 34
5.2 Aanbevelingen
De commissie zou graag zien dat de kennis over gereduceerde vaccinatie-
schema's groter wordt, zodat dergelijke schema's in de nabije toekomst waar
mogelijk ingevoerd kunnen worden. Onderzoek naar de effectiviteit van zuige-
lingenvaccins vindt nu min of meer standaard plaats in 3+1-schema's. Als een
vaccinatie eenmaal is ingevoerd in een 3+1-schema, blijkt het echter zeer lastig
een gereduceerd schema te onderzoeken. Daardoor worden mogelijk meer injec-
ties toegediend dan noodzakelijk zou zijn. Er is een algemeen belang mee
gemoeid om in de setting van het RVP onderzoek uit te kunnen voeren, onder
andere naar gereduceerde vaccinatieschema's. In het navolgende doet de com-
missie met betrekking tot pneumokokken enkele aanbevelingen voor onderzoek
van gereduceerde schema's. De commissie doet ook een aanbeveling voor het
opzetten van een monitoringssysteem om de gunstige en de eventuele ongunstige
effecten van pneumokokkenvaccinatie goed te kunnen volgen.
Onderzoek
Om de kennis over de effectiviteit van het 2+1-schema te vergroten, adviseert de
commissie om langs verschillende lijnen onderzoek te doen.
· De eerste lijn betreft onderzoek naar de klinische effectiviteit van een gere-
duceerd tegenover een standaardschema op populatieniveau. Hier vormt het
nog niet gepubliceerde onderzoek van Whitney en medewerkers van de CDC
een eerste aanzet. Zodra het volledige onderzoeksverslag beschikbaar is,
dient bekeken te worden in hoeverre het materiaal bruikbaar is om de effecti-
viteit van het 2+1-schema te beoordelen. De commissie beveelt in dit ver-
band aan onderzoek te doen naar de klinische effectiviteit van een 2+1-
schema versus een 3+1-schema. Stel dat een verschil in effectiviteit van vijf
procent of meer niet aanvaardbaar wordt geacht (88 procent of minder voor
het 2+1-schema versus 93 procent voor het 3+1-schema). Of dat verschil zich
voordoet, is niet vast te stellen met onderzoek alleen in Nederland. Het aantal
invasieve pneumokokkeninfecties in ons land is daarvoor niet groot genoeg
(statistische criteria: significantie 0,95, power 0,80). Een dergelijk onderzoek
zou alleen in internationaal verband mogelijk zijn. Onderzoek in de Neder-
landse situatie is misschien wel mogelijk bij verruiming van de vraagstelling
naar de effectiviteit tegen longontsteking en middenoorontsteking. Dan zou-
den de aantallen namelijk toereikend kunnen zijn om een eventueel relevant
Conclusie en aanbevelingen 35
verschil tussen beide schema's aan te tonen. De commissie beveelt aan de
mogelijkheden hiervoor na te gaan.
· De tweede lijn betreft immunologisch onderzoek: vergelijkend onderzoek
volgens de richtlijnen van de WHO tussen een standaard 3+1-schema en een
gereduceerd 2+1-schema. Dergelijk onderzoek vormt een noodzakelijk
onderdeel van de onderbouwing, al levert het geen directe gegevens over de
klinische effectiviteit. Het nog niet-gepubliceerde onderzoek van Goldblatt
en Miller vormt hier een eerste aanzet, maar behoeft bevestiging. De com-
missie meent dat immunologisch onderzoek vooral zinvol kan zijn, indien het
gekoppeld is aan klinisch onderzoek. In immunologisch onderzoek in Neder-
land dienen ook gegevens verzameld te worden over eventuele interferentie
met de hier gebruikte zuigelingenvaccins.
· De derde lijn betreft het beoordelen van ervaringsgegevens bij het gebruik
van een 2+1-schema uit andere landen. Op dit moment overwegen het Ver-
enigd Koninkrijk en Québec invoering van een gereduceerd schema. Indien
men daar zou besluiten tot invoering, komen op enig moment monitoringsge-
gevens beschikbaar over het aantal invasieve pneumokokkeninfecties voor
en na invoering van de vaccinatie. Aan de hand van dergelijke gegevens zal
een directe vergelijking met de effectiviteit van het standaard schema niet
mogelijk zijn.
Monitoring
In aanvulling op de registratie van het Referentielaboratorium voor Bacteriële
Meningitis in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam adviseert de
commissie een registratiesysteem op te zetten voor respiratoire aandoeningen in
alle leeftijdsgroepen, gekoppeld aan surveillance van ziektekiemen.
Er bestaat een dynamisch evenwicht tussen populaties van ziekteverwekkers,
zoals pneumokokken, en de mens. Er bestaan zo'n 90 verschillende serotypen
van pneumokokken die als ziekteverwekker bij de mens te boek staan. Het is niet
goed voorspelbaar wat er gebeurt als een (belangrijk) deel van de ziekteverwek-
kende pneumokokken door vaccinatie wordt uitgeschakeld. Het is denkbaar dat
de ecologische niches die dan ontstaan opgevuld zullen worden door andere
serotypen, die niet in het vaccin zijn opgenomen. Deze zogeheten replacement
(vervanging) is tot nog toe beperkt gebleven, maar men dient er voortdurend op
bedacht te zijn.27,28
Conclusie en aanbevelingen 36
In de registratie van het Referentielaboratorium voor Bacteriele Meningitis is
een goede structuur gegeven voor monitoring van de effectiviteit van pneumo-
kokkenvaccinatie tegen invasieve ziekte en van eventuele vervanging door niet-
vaccingerelateerde serotypen, voorzover deze optreedt bij invasieve pneumokok-
kenziekte. In dat systeem kunnen de effecten van pneumokokkenvaccinatie op
andere aandoeningen, zoals longontsteking en middenoorontsteking, echter niet
gevolgd worden. Daarom verdient het aanbeveling een registratiesysteem op te
zetten voor respiratoire aandoeningen in alle leeftijdsgroepen, gekoppeld aan
surveillance van ziektekiemen. Dat systeem zou zich niet moeten beperken tot
pneumokokken, aangezien het denkbaar is dat zich mede onder druk van antibio-
ticagebruik ook verschuivingen met andere ziekteverwekkers dan pneumokok-
ken kunnen voordoen. Door een dergelijk monitoringsysteem kunnen de
gunstige en de eventuele ongunstige effecten van interventies als pneumokok-
kenvaccinatie goed gevolgd worden. Zo nodig kunnen aanvullende maatregelen
worden geïnitieerd, zoals aanpassingen van vaccins of van het antiobioticage-
bruik.
Conclusie en aanbevelingen 37
Literatuur
1 Brief van het NVI aan de voorzitter van de Gezondheidsraad met notitie `Informatie ter
onderbouwing van een 3-doses schema voor Prevenar', kenmerk 178/2005 NVI BvdZ/pe, 23 maart
2005.
2 Brief van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen aan het Ministerie van Volksgezondheid,
Welzijn en Sport, kenmerk 20511327/CJ/KD, 7 juni 2005.
3 Gezondheidsraad/Health Council of the Netherlands. Algemene vaccinatie tegen meningokokken C
en pneumokokken/Universal vaccination against meningococcal serogroup C and pneumococcal
disease. Den Haag/The Hague: Gezondheidsraad/Health Council of the Netherlands, 2001; publicatie
nr. 2001/27 (Nederlands)/publication no. 2001/27E E (English).
4 Verweij M, Dawson A. Ethical principles for collective immunisation programmes. Vaccine 2004;
22: 3122-6.
5 World Health Organization. Recommendations for the production & control of pneumococcal
conjugate vaccines. WHO Technical Report adopted by the 54th meeting of the WHO Expert
Committee on Biological Standardization, 17-21 November 2003. (draft to be published)
6 Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis E, Ray P, Hansen JR, e.a. Efficacy, safety and
immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J
2000; 19: 187-95.
7 O'Brien KL, Moulton LH, Read R, Weatherholtz R, Oski J, Brown L, e.a. Efficacy and safety of
seven-valent conjugate pneumococcal vaccine in American Indian children: group randomised trial.
Lancet 2003; 362: 355-61.
Literatuur 38
8 Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, Kohberger R, Mbelle N, e.a. A trial of a 9-valent
pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Med
2003; 349: 1341-8.
9 Netherlands Reference Laboratory for Bacterial Meningitis (AMC/RIVM). Bacterial meningitis in
the Netherlands: annual reports 2001-2004. Amsterdam: University of Amsterdam, 2002-2005.
10 Prymula R, Peeters P, Chrobok V, Kriz P, Novakova E, Kohl I, e.a. An eleven-valent pneumococcal-
protein D conjugate (11pn-PD) vaccine protects against otitis caused by both pneumococci or
haemphilus influenzae. Abstract 24th Annual meeting of the European Society for Pediatric
Infectious Diseases, Valencia, 18-20 mei 2005.
11 Miller E, Salisbury D, Ramsay M. Planning, registration, and implementation of an immunization
campaign against meningococcal serogroup C disease in the UK: a success story. Vaccine 2001; 20:
s58-67.
12 Black S, Shinefield H, Baxter R, Austrian R, Bracken L, Hansen J, e.a. Postlicensure surveillance for
pneumococcal invasive disease after use of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in Northern
California Kaiser Permanente. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 485-9.
13 Anonymous. Updated recommendations on the use of pneumococcal conjugate vaccine: suspension
of recommendation for third and fourth dose. MMWR 2004; 52 (March 2): 1-2.
14 Quebec Immunization Committee. Assessment of the appropriateness of an immunization program
for pneumococcal infections in children using a reduced number of doses of conjugate vaccine.
Montréal: Institut National de Santé Publique du Québec, 2005.
15 Käyhty K, Ahman H, Eriksson K, Sörberg M, Nilsson L. Immunogenicity and tolerability of a
heptavalent pneumococcal conjugate vaccine administered at 3, 5 and 12 months of age. Pediatr
Infect Dis J 2005; 24: 108-14.
16 Esposito S, Pugni L, Bosis S, Proto A, Cesati L, Bianchi C, e.a. Immunogenicity, safety and
tolerability of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine administered at 3, 5 and 11 months post-
natally to pre- and full-term infants. Vaccine 2005; 23: 1703-8.
17 Sigurdardottir STh, Davidsdottir K, Arason VA, Jonsdottir O, Laudat F, Jonsdottir I. Safety and
immunogenicity of CRM197 conjugated 9-valent pneumococcal and meningococcal C combination
vaccine (9vPnC-MnCC) administered in two or three primary doses in infancy. Abstract 24th Annual
meeting of the European Society for Pediatric Infectious Diseases, Valencia, 18-20 mei 2005.
18 Lambert PH, Siegrist CA. Can successful vaccines teach us how to induce efficient protective
immune responses? Nature Med (suppl) 2005; 11: s54-62.
19 Whitney CG, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM, Lynfield R, e.a. Decline in invasive
pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J
Med 2003; 348: 1737-46.
20 Ghaffar F, Barton T, Lozano J, Muniz LZ, Hicks P, Gan V, e.a. Effect of the 7-valent pneumococcal
conjugate vaccine on nasopharyngeal colonization by Streptococcus pneumoniae in the first 2 years
of life. Clin Infect Dis 2004; 39: 930-8.
Literatuur 39
21 Cutts FT, Zaman SMA, Enwere G, Jaffar S, Levine OS, Okoko JB, e.a. Efficacy of nine-valent
pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in The
Gambia: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2005; 365: 1139-46.
22 Lucero MG, Williams G. Vaccine trial as a `probe' to define the burden of pneumococcal pneumonia
disease. Lancet 2005; 365: 1113-4.
23 de Neeling JND. Kostenutiliteitsanalyse. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr A03/01.
24 Oostenbrink JB, Bouwmans CAM, Koopmanschap MA, Rutten FFH. Handleiding voor
kostenonderzoek: methoden en richtlijnprijzen voor economische evaluatie in de gezondheidszorg/
Manual for costing research: methods and reference prices for economic evaluation in healthcare [in
Dutch]. Amstelveen: College voor Zorgvezekeringen/College of Health Care Insurance, 2004.
25 van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, Weisfelt M, Reitsma JB, Vermeulen M. Clinical features and
prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2004; 351: 1849-59.
26 Durand ML, Calderwood SB, Weber DJ, Miller SI, Southwick FS, Caviness VS Jr, e.a. Acute
bacterial meningitis in adults: a review of 493 episodes. N Engl J Med 1993; 328: 21-8.
27 Eskola J, Kilpi T, Palmu A, Jokinen J, Haapakoski J, Herva E, e.a. Efficacy of a pneumococcal
conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 2001; 344: 403-9.
28 Dagan R, Givon-Lavi N, Zamir O, Fraser D. Effect of a nonavalent conjugate vaccine on carriage of
antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in day-care centers. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 532-
40.
Literatuur 40
A De adviesaanvraag
B De commissie en geraadpleegde deskundigen
Bijlagen
41
Bijlage A
Adviesaanvraag
Op 31 mei 2005 ontving de Voorzitter van de Raad het verzoek van de Minister
van Volksgezondheid, Welzijn en Sport om advies uit te brengen over vaccinatie
tegen pneumokokken. De minister schreef (brief nr. PG-ZP 2.589.094):
Begin 2002 heeft de Gezondheidsraad advies uitgebracht over de vaccinatie van kinderen tegen pneu-
mokokken. In het standpunt op dit advies heeft de toenmalige minister van VWS aangegeven deze
vaccinatie in te willen voeren als dit tegen een kosteneffectieve prijs kan. Destijds is er van uitgegaan
dat per kind vier vaccinaties nodig zijn om voldoende bescherming te krijgen. Ik heb begrepen dat
inmiddels is aangetoond dat ook met drie prikken voldoende bescherming verkregen kan worden.
Daarmee zou het mogelijk worden om het pneumokokkenvaccin op een kosteneffectieve wijze in te
voeren in Nederland.
Ik heb het NVI gevraagd om de noodzakelijke activiteiten te ondernemen om de Europese aanbeste-
ding van het pneumokokkenvaccin in gang te zetten. Randvoorwaarden daarbij zijn dat een geregi-
streerd vaccin tegen een kosteneffectieve prijs aangeschaft moet worden en dat de toediening plaats
moet vinden volgens een goedgekeurd schema.
Ik verzoek u mij te informeren of bovenstaande aanleiding geeft tot nadere advisering, met het oog op
het door u in 2002 uitgebrachte advies.
Graag zou ik uw reactie op korte termijn ontvangen.
Adviesaanvraag 42
Bijlage B
Commissie en geraadpleegde
deskundigen
Commissie Herziening van het Rijksvaccinatieprogramma
· prof. dr EJ Ruitenberg, voorzitter
hoogleraar immunologie; Universiteit Utrecht; hoogleraar internationale
volksgezondheid; Vrije Universiteit, Amsterdam
· A Ambler-Huiskes, adviseur
Inspectie voor de Gezondheidszorg
· drs DJA Bolscher
jeugdarts; Stichting Provinciale Entadministratie Gelderland, Arnhem; Stich-
ting Provinciale Entadministratie Overijssel-Flevoland, Ommen
· ir G van `t Bosch, adviseur
Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
· prof. dr W van Eden
arts-microbioloog / hoogleraar veterinaire immunologie; Universiteit Utrecht
· dr K Groeneveld, adviseur
medisch immunoloog; Gezondheidsraad, Den Haag
· prof. dr R de Groot
hoogleraar kindergeneeskunde; Universiteit Nijmegen
· prof. dr J Huisman
emeritus hoogleraar infectieziektenbestrijding, Rotterdam
Commissie en geraadpleegde deskundigen 43
· dr HE de Melker, adviseur
epidemioloog, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven
· dr TGWM Paulussen
senior-onderzoeker gezondheidsbevordering; TNO PG, Leiden
· dr MJ Postma
gezondheidseconoom; Rijksuniversiteit Groningen
· dr F Pijpers
hoofd Jeugdgezondheidszorg; GGD Amsterdam.
· prof. dr JJ Roord
hoogleraar kindergeneeskunde; Vrije Universiteit, Amsterdam
· prof. dr JL Severens
hoogleraar medical technology assessment; Universiteit Maastricht
· prof. dr BH Stricker
hoogleraar farmaco-epidemiologie; Erasmus Universiteit Rotterdam
· prof. dr SP Verloove-Vanhorick
hoogleraar preventieve en curatieve gezondheidszorg voor kinderen; Univer-
siteit Leiden; TNO PG, Leiden
· dr HP Verbrugge
jeugdarts; Santpoort
· dr M Verweij
ethicus; Ethiek Instituut, Universiteit Utrecht
· drs ACG Voordouw, adviseur
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Den Haag
· dr HL Zaaijer
arts-microbioloog; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
· dr H Houweling, secretaris
arts-epidemioloog; Gezondheidsraad, Den Haag
De commissie raadpleegde de volgende deskundigen:
· dr L van Alphen, Nederlands Vaccin Instituut, Bilthoven
· dr A van der Ende, Referentiecentrum Bacteriële Meningitis, Amsterdam
· dr B Fritzell, Wyeth Pharmaceuticals, Louvain-La-Neuve, België
· dr D Goldblatt, University College London Medical School, London
· dr E Miller, Health Protection Agency, London
· dr EW Steyerberg, instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Rotterdam
· Ph. De Wals MD PhD, Institut national de santé publique du Québec,
Montréal
· dr CG Whitney, Centers for Disease Control, Atlanta
Commissie en geraadpleegde deskundigen 44
· dr D Wood, World Health Organization, Genève
· prof. dr BAM van der Zeijst, Nederlands Vaccin Instituut, Bilthoven
Secretariële ondersteuning: F Smith
Opmaak: M Javanmardi
De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
heidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter
belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als
naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de com-
missie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel
van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekle-
den, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor
het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of
gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseur-
schap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige
gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats
van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars
eventuele belangen op de hoogte zijn.
Commissie en geraadpleegde deskundigen 45
Gezondheidsraad