Nieuws
Meer inzicht in oorzaken FSHD
Onderzoekers uit Italië en de Verenigde Staten hebben een nieuw
diermodel ontwikkeld dat licht werpt op de oorzaak van FSHD. Dit wordt
beschreven in Nature on-line van 11 december.
Gabellini D, D'Antona G, Moggio M, Prelle A, Zecca C, Adami R,
Angeletti B, Ciscato P, Pellegrino MA, Bottinelli R, Green MR, Tupler
R.
Facioscapulohumeral muscular dystrophy in mice overexpressing FRG1
Patiënten met FSHD hebben meestal een kenmerkende verandering in hun
DNA. Op het uiteinde van chromosoom 4 is een gebied (4q35) waar een
herhaalde DNA sequentie (repeat) voorkomt, die aangeduid wordt met
D4Z4. De meeste FSHD patiënten hebben een verlaagd aantal van hun D4Z4
repeats op 4q35 (deletie). Hoe deze deletie leidt tot spierdystrofie
is nog niet opgehelderd. Toch heeft eerder onderzoek gesuggereerd dat
naburige genen in het 4q35 gebied in toom worden gehouden door D4Z4.
Een verlaagd aantal D4Z4 repeats zou dus kunnen leiden tot overmatige
expressie van sommige naburige genen. Voorbeelden van zulke naburige
genen zijn FRG1, FRG2, en ANT. De aanwijzingen voor zo'n verhoogde
genexpressie zijn echter ingewikkeld; verschillende proeven die in het
verleden zijn gedaan spreken elkaar een beetje tegen.
In dit onderzoek zijn muizenstammen ontwikkeld die extra veel FRG1,
FRG2, en ANT tot expressie brengen. Dit is dus een nabootsing van het
vermoedelijke effect van D4Z4 deleties, maar dan op drie 'verdachte'
genen afzonderlijk. De muizen met verhoogde FRG1 expressie, maar niet
de andere twee stammen, ontwikkelden een ziektebeeld dat sterk
overeenkomt met FSHD. Dit is een aanwijzing dat FSHD bij de mens
misschien ontstaat door een effect van FRG1.
FRG1 is een eiwit dat zijn werk doet in de celkern en waarschijnlijk
betrokken is bij splicing (knippen en plakken) van RNA
(ribonucleïnezuur, een stof betrokken bij de vertaling van de DNA code
naar eiwit). Interessant in dit verband is dat abnormale splicing van
RNA al eerder beschreven is bij een andere neuromusculaire ziekte,
myotone dystrofie. De onderzoekers hebben gekeken of de FRG1 muizen
inderdaad vreemde splicing patronen vertonen. In dit verband kozen ze
drie soorten RNA, die afwijken bij patiënten met myotone dystrofie en
in diermodellen. Twee van de drie bleken ook afwijkend te zijn in de
FRG1 muizen. Het gaat om mRNA (boodschapper RNA) behorende bij de
genen voor spiereiwitten. Ook spiercellen van FSHD patiënten bleken
afwijkende splicing patronen te hebben in het mRNA van die twee genen.
Dit onderzoek steunt de hypothese dat FSHD wordt veroorzaakt door een
keten van processen op moleculair biologisch niveau. Een deletie van
D4Z4 zou leiden tot opregulatie van FRG1, met gevolg dat een aantal
spiereiwitten niet goed worden aangemaakt. Niettemin zeggen de
onderzoekers dat het nog lang niet duidelijk is of de twee gevonden
spiereiwitten de (enige) boosdoeners zijn bij FSHD. Het is zelfs
aannemelijk dat overmatige FRG1 nog veel meer eiwitten kan
beïnvloeden. Toch is de ontwikkeling van dit diermodel een goede basis
voor verder onderzoek naar de ontwikkeling van FSHD, en naar mogelijke
behandelingen.
24 december 2005
VSN - Lt. gen. van Heutszlaan 6 - 3743 JN Baarn tel: 035-5480480
Spierziekten Infolijn: 0900-5480480 - E-mail: vsn@vsn.nl - Postbank
1422400
Vereniging Spierziekten Nederland