22.12.2005
R.C.A. Onderwater
aula
Faculteit der Exacte Wetenschappen
13:45
Molecular Toxicology of Thiourea-Containing Compounds
Promotor: prof.dr. N.P.E. Vermeulen
Giftig maar soms noodzakelijk
Rob Onderwater toont in zijn proefschrift de mechanismen die ten grondslag liggen aan de giftigheid van de zogeheten thioureumgroep, een moleculaire structuur met giftige eigenschappen. De thioureumgroep staat in de belangstelling vanwege zijn rol bij de ontwikkeling van onder andere nieuwe aids-remmers. Het is daarom relevant welke veranderingen in de structuur van het molecuul de giftigheid kunnen verminderen. Onderwater identificeerde onder meer het enzym dat in ratmodellen het giftige molecuul activeert en doet suggesties voor chemische aanpassingen, voor betere toepassing in geneesmiddelen.
In het proces van ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen wordt veel aandacht besteed aan het verminderen van de giftigheid van de nieuwe produkten. Van sommige moleculaire structuren, zogenaamde toxicofore groepen, is bekend dat zij een grote kans geven op giftigheid bij patiënten wanneer zij aanwezig zijn in het geneesmiddelmolecuul. Deze structuren worden veelal vermeden in de geneesmiddelontwikkeling, maar soms blijken juist deze structuren nodig voor een goede werking. De thioureum-groep is zo'n toxicofore groep.
Onderwater maakte gebruik van nieuwe in vitro technieken met geïsoleerde rattenlevercellen, speciaal geprepareerde plakjes van rattenlever en celfracties verrijkt met de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de bioactivering van the thioureum-groep.
Gebleken is dat het flavine-bevattend monooxygenase verantwoordelijk is voor de bioactivatie van de thioureum-groep door de oxidatie tot een sulfeenzuur. Dit sulfeenzuur kan worden gereduceerd door glutathion (een lichaamseigen beschermende stof) en zo onschadelijk worden gemaakt, maar het kan ook binden aan essentiële macromoleculaire structuren. In dit laatste geval treedt uiteindelijk celdood op. Mogelijk worden stoffen met een thioureum-groep minder giftig door grote structuren naast de thioureum-groep te plaatsen in het geneesmiddelmolecuul. Onderwater doet in zijn proefschrift ook andere aanbevelingen voor structurele aanpassingen.
Voor meer informatie over activiteiten aan de VU:
dienst Communicatie, afdeling wetenschapsvoorlichting:
T 020 59 85666
E
Voor meer informatie over VUmc:
T 020 44 43444
E
Vrije Universiteit Amsterdam