Radboud Universiteit Nijmegen
Eiwittendatabank kan medicijnontwikkeling helpen
Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen kost veel tijd en onnoemelijk
veel geld. Nauwelijks meer dan 1 procent van de potentiële medicijnen
haalt in de gemiddeld veertien jaar dat het duurt om ze te ontwikkelen
de eindstreep: succesvolle toepassing in de mens. Logisch dat
medicijnproducenten zeer geïnteresseerd zijn in mogelijkheden om die
slaagkans te vergroten. De `orthologe eiwittenbank' die
bioinformaticus Tim Hulsen heeft ontwikkeld, is zo'n mogelijkheid.
Hulsen promoveert op 14 september aan de Radboud Universiteit
Nijmegen.
Dat een medicijn uiteindelijk niet op de markt komt, is altijd
vervelend. Maar er gaat wel érg veel tijd en geld verloren als het pas
mis gaat bij het testen in proefdieren of nog later, bij mensen. Om
nog maar te zwijgen van de gevolgen voor proefdieren en proefpersonen.
Als dat gebeurt, wil de onderzoeker uiteraard weten: waarom werkt het
medicijn niet? Proefdieren zoals muizen en ratten worden gebruikt
vanwege eigenschappen, op cel- of eiwitniveau, waarin ze het meest op
mensen lijken. Dat sommige medicijnen wél werken bij proefdieren en
niet, of niet goed, bij mensen moet veroorzaakt worden door kleine,
maar belangrijke verschillen. Bijvoorbeeld tussen hun eiwitten.
Eiwitten met dezelfde oorsprong
Tim Hulsen zocht voor zijn promotieonderzoek, dat meebetaald werd door
medicijnproducent Organon, naar zogenaamde orthologe eiwitten:
eiwitten die dezelfde evolutionaire oorsprong hebben, en dus vaak
eenzelfde functie, maar dan in verschillende (dier)soorten. Ze zijn
grotendeels hetzelfde, maar nét niet helemaal. Hulsen: `Een eiwit is
opgebouwd uit aminozuren. Je kunt het zien als een keten van letters:
er zijn twintig verschillende aminozuren of letters, die in allerlei
volgordes kunnen voorkomen. Je hebt eiwitten die enkele tientallen
aminozuren lang zijn, maar er zijn er ook die richting duizend gaan.
Ik heb gezocht naar de eiwitten met deels overeenkomstige
letterreeksen - en dan een afwijking. Die soms kleine evolutionaire
mutaties in de opbouw, daar ging het mij om. Dát zijn de verschillen
die er voor de medicijnproductie toe doen.'
Orthologie grafisch uitgelegd
Orthologie grafisch uitgelegd. Het globine-gen (onderaan) splitst zich
ergens in de evolutie in een alfaketen en een bètaketen. Vervolgens
ontstaan er nieuwe diersoorten met elk een eigen versie van elk gen.
Deze versies zijn nu ortholoog aan elkaar: ze hebben dezelfde
evolutionaire oorsprong maar in verschillende diersoorten.
Geen simpel programmaatje
Tim Hulsen is bioinformaticus, wat wil zeggen dat hij informatica
gebruikt om een biologische of chemische vraag te beantwoorden. Hij
keek dus niet letterlijk naar eiwitten, onder een microscoop, maar
vergeleek in zijn computer allerlei beschrijvingen van eiwitten. `Er
zijn verschillende gen- en eiwitdatabanken, sommige met wel meer dan
honderd organismen, variërend van bacteriën tot meercellige soorten
als planten en dieren. Een van deze databanken bevat genen van
voornamelijk model- of proefdierorganismen zoals muis en rat, en die
heb ik gebruikt om een databank van orthologe genen mee te creëren.
Die maak je niet door simpel een programmaatje te schrijven, nee. Je
moet daar verschillende algoritmes op loslaten, al was het maar omdat
niet elk algoritme even goed werkt, even veel of even betrouwbare
resultaten oplevert. Het vinden van de juiste combinatie van
zoekmethodes, die leiden tot het beste en snelste resultaat, dat is de
grote puzzel.'
Paar miljoen paren
Tim Hulsen Om iets aan te geven van de grootte van het project: de
mens heeft zo'n 30.000 verschillende genen (die coderen voor nog meer
eiwitten), een muis ook ongeveer zoveel. Hulsen: `En wij hebben nu een
lijstje met orthologe genen en eiwitten van mens en muis. En van de
mens en nog een hele serie andere dieren. In totaal gaat het om een
paar miljoen paren.' En dat niet alleen: Hulsen vergeleek ook de
eiwitten van proefdieren onderling. Op die manier zou namelijk aan het
licht kunnen komen dat proefdiersoort A vanwege zijn
eiwiteigenschappen geschikter zou kunnen zijn dan proefdiersoort B
voor het testen van een bepaald medicijn. Naast muizen- en
ratteneiwitten bestudeerde Hulsen ook eiwitten van dieren die minder
geëvolueerd zijn, zoals kippen en opossums.
Goed begin, verder onderzoek
Of Hulsens eiwittenbank de grote vragen van de medicijnproducent gaat
beantwoorden, dat waagt de onderzoeker te betwijfelen. `Het is een
goed begin, denk ik, maar met kennis van orthologie alléén kom je er
niet, dat is me intussen wel duidelijk.' Wat nog ontbreekt, is meer
kennis van de `pathways' die medicijnen volgen: medicijnen doen hun
werk in het menselijk lichaam doordat een stof in een pil een eiwit
`aanschakelt', wat weer iets anders aanschakelt en zo verder - een
soort domino-effect. De orthologe eiwittenbank kan wel helpen om de
`pathways' in mensen en proefdieren te vergelijken, wanneer er meer
bekend is van de daadwerkelijk afgelegde trajecten. Precies daarmee
gaat Hulsen zich de komende jaren dan ook bezighouden als postdoc bij
de Radboud Universiteit en Organon. Waarbij hij uiteraard maandelijks
zijn orthologe genen- en eiwittenbank zal blijven updaten.
Tim Hulsen promoveert op 14 september om 15.30 uur aan de Radboud
Universiteit Nijmegen op zijn proefschrift `Pharmacophylogenomics:
Explaining interspecies differences in drug discovery'.