Radboud Universiteit Nijmegen


Nieuwe scheidingsmethode kristallen even simpel als briljant

Rechtsdraaiend melkzuur is beter voor ons dan linksdraaiend. Dat hebben verkopers van yoghurt algemeen bekend gemaakt. Maar hoe haal je links en rechts uit elkaar? Zo makkelijk als met de nieuwe truc uit Nijmegen was het nog nooit: een kwestie van goed malen en lang roeren. Het lijkt te simpel om waar te zijn, maar de reviewers van het chemische toptijdschrift JACS rekenen het tot de 5 procent beste artikelen.

In een zuurkast bij Vaste-stofchemie van het Institute for Molecules and Materials (IMM) van de Radboud Universiteit Nijmegen staat nog steeds een rijtje te draaien: erlenmeyers gevuld met een ondoorzichtige vloeistof. Als onderzoeker Wim Noorduin de magneetdraaiers uit zet, worden ook kleine glazen kogeltjes zichtbaar. Continu malen ze de kristallen fijn die ontstaan in de verzadigde oplossing. Het zijn kristallen van aan aminozuren verwante moleculen - bouwstenen voor eiwitten. 'We zijn begonnen met een mengsel met evenveel links- als rechtsdraaiende kristallen. Na een flinke tijd roeren zijn alle kristallen veranderd in één van de twee varianten. We hebben het experiment meer dan honderd keer herhaald, op vier verschillende plekken in de wereld en het resultaat is steeds hetzelfde: je houdt altijd één soort kristallen over, óf linksdraaiend óf rechtsdraaiend.'

Het Journal van de American Chemical Society (JACS) publiceerde de resultaten begin januari online. Bij het maken van veel stoffen ontstaat een mengsel van de links- en rechtsdraaiende variant van dezelfde stof. 'Chiraliteit' noemen chemici deze eigenschap dat stoffen twee precies spiegelbeeldige varianten kunnen hebben. Die varianten komen overeen én verschillen als een rechterhand van een linker. Zoals een linkerhand niet in een rechterhandschoen past, zo kan het zijn dat een linksdraaiend molecuul in het lichaam iets heel anders doet dan zijn rechtsdraaiende spiegelbeeld.

Een onschuldig voorbeeld is de stof limoneen: de ene variant past op onze ontvanger voor citroengeur, de andere variant ruikt voor ons naar sinaasappel. Minder onschuldig is het beruchte medicijn Softenon: de ene variant had de gewenste eigenschap dat hij de misselijkheid tijdens de zwangerschap verminderde, de andere veroorzaakte mismaakte baby's. Geen wonder dat medicijnen sindsdien in al hun varianten getoetst moeten worden en dat chemici zoeken naar manieren om de chirale moleculen te scheiden.

Tijdsversneller
'Een paar jaar geleden verscheen een artikel waarin een methode werd beschreven om chirale moleculen te scheiden, toegepast op een zoutkristal dat ook chiraliteit vertoont. We geloofden de resultaten eerlijk gezegd niet. Tot we het begrepen met behulp van een computermodel.'

Noorduins begeleider prof. Elias Vlieg legt uit dat er twee processen in het spel zijn: chirale moleculen wisselen in de oplossing tussen links- en rechtsdraaiendheid én grote kristallen groeien ten koste van kleinere - Ostwald ripening voor ingewijden. 'Een kristal streeft naar de meest compacte vorm, en uiteindelijk houd je zo één kristal van één variant over. Normaal is Ostwald ripening zó'n langzaam proces dat tot nu toe niemand op het idee was gekomen om dit principe te gebruiken om chiraal zuivere moleculen te maken. Intensief malen versnelt het proces echter enorm. En het maakt ook niet uit of je linksom of rechtsom roert.'

Inmiddels heeft Noorduin ontdekt dat de uitkomst naar links of rechts te sturen is. 'In de praktische experimenten gaan alle mengsels die beginnen met evenveel links- als rechtsdraaiende kristallen, allemaal naar rechtsdraaiende kristallen. Dit is waarschijnlijk het gevolg van minuscule hoeveelheden verontreinigingen uit de omgeving, die zelf ook chiraal zijn. Te denken valt aan eiwitten en andere biomoleculen, die allemaal linksdraaiend zijn. Deze verontreinigingen blokkeren selectief de groei van de linksdraaiende kristallen via een moleculair herkenningsmechanisme. Dit hebben we aangetoond door bewust geringe hoeveelheden van een niet-natuurlijk, rechtsdraaiend aminozuur toe te voegen, phenylglycine. Hierdoor gingen alle experimenten naar links.'

De methode is makkelijk opschaalbaar voor de industrie, en projectpartners DSM en Syncom zijn dan ook enthousiast over de toepasbaarheid van de ontdekking. De stof waarmee het onderzoek werd gedaan, N-(2-methylbenzylidene)-phenylglycine amide, is ook een bekende in de industrie: het is het startmateriaal voor verschillende antibiotica.

Oorsprong van het leven
Toch is de Nijmeegse methode niet alleen van belang voor de chemische en farmaceutische industrie.'Het is een kwestie die nauw verwant is aan de vraag hoe het leven is ontstaan', zegt Vlieg. 'Het leven maakt steeds gebruik van één variant. Aminozuren draaien linksom, suikers rechtsom. Louis Pasteur heeft dat ontdekt. Hij synthetiseerde wijnsteenzuur en liet dat kristalliseren. Onder de microscoop zag hij twee spiegelbeeldige kristallen die hij met een pincetje sorteerde. Later ontdekte hij dat gist alleen reageerde met de rechtsdraaiende variant. Al gauw daarna ontdekte men dat ál het leven chiraal is - wijnsteenzuurkristallen op een wijnkurk draaien dan ook allemaal één kant op. Hoe is dat ooit begonnen?'

Noorduin is gefascineerd geraakt door de vraag en presenteert de Nijmeegse ontdekking volgende maand op een belangrijk congres over het ontstaan van biomoleculen. 'Onze constatering is dat als je maar tijd genoeg hebt, je één variant overhoudt. En als er íets genoeg was in de evolutie, dan was het wel tijd. Je weet niet zeker dat het zo gegaan is, maar voorstelbaar is het wel. Dat ooit de linksdraaiende aminozuren zijn overgebleven in een poeltje oersoep...’