Algemene vaccinatie tegen hepatitis B
herbeoordeeld
Gezondheidsraad Voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp : Aanbieding advies Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Uw kenmerk : -
Ons kenmerk : U-5153/CW/DB/693-J4
Bijlagen : 1
Datum : 31 maart 2009
Geachte minister,
Hierbij bied ik u aan het advies Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld. Het
advies is opgesteld door de commissie Herziening van het Rijksvaccinatieprogramma en
getoetst door de beraadsgroep Infectie en Immuniteit, de beraadsgroep Geneeskunde en de
beraadsgroep Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht.
In het brede advies van maart 2007 De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma: naar een
programma voor alle leeftijden wordt onder andere aanbevolen om opname van algemene
vaccinatie tegen hepatitis B in het RVP op korte termijn te beoordelen. Eerder, in 1996 en
2001, is de mogelijkheid van algemene vaccinatie tegen hepatitis B besproken in adviezen
van de Gezondheidsraad. Algemene vaccinatie werd in 2001 niet aangeraden omdat de effec-
tiviteit van algemene vaccinatie toen niet kon worden vergeleken met die van de gangbare
risicogroepenbenadering.
Naast wetenschappelijke aspecten en onzekerheden, zijn er ook afwegingen van prakti-
sche en morele aard. Daarom geeft de commissie drie vaccinatiescenario's, elk met zijn voor-
delen, nadelen en onzekerheden. De commissie heeft een voorkeur voor het scenario met
algemene vaccinatie bij zuigelingen in combinatie met een inhaalcampagne bij twaalfjarigen,
omdat met dit programma de meeste gezondheidswinst behaald kan worden. De vaccinatie bij
risicogroepen zal voorlopig moeten blijven bestaan, totdat deze groepen door algemene vacci-
natie voldoende zijn bereikt. Ik onderschrijf de analyse en de conclusie van de commissie.
Met vriendelijke groet,
Prof. dr. J.A. Knottnerus
Bezoekadres Postadres
Parnassusplein 5 Postbus 16052
2511 VX Den Haag 2500 BB Den Haag
Telefoon (070) 340 66 18 Telefax (070) 340 75 23
E-mail: c.wittevrongel@gr.nl www.gr.nl
Algemene vaccinatie tegen hepatitis B
herbeoordeeld
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2009/03, Den Haag, 31 maart 2009
De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de rege-
ring en het parlement `voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien
van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids-
(zorg)onderzoek' (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden
van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening
& Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid, Landbouw, Natuur & Voed-
selkwaliteit en Onderwijs, Cultuur & Wetenschap. De raad kan ook op eigen ini-
tiatief adviezen uitbrengen, en ontwikkelingen of trends signaleren die van
belang zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel
opgesteld door multidisciplinaire commissies van op persoonlijke titel
benoemde Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het European Science Advisory Network
for Health (EuSANH), een Europees netwerk van wetenschappelijke
adviesorganen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA), een internationaal samenwerkingsverband
van organisaties die zich bezig houden met health technology assessment.
INAHTA
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld. Den
Haag: Gezondheidsraad, 2009; publicatienr. 2009/03.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. General vaccination against hepatitis B revisi-
ted. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2009; publication no. 2009/03.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 978-90-5549-750-8
Advies in het kort
In Nederland bestaat sinds 1989 een risicogroepenbeleid voor vaccinatie
tegen hepatitis B, omdat de incidentie in Nederland vergeleken met die in
andere delen van de wereld laag is en de ziekte zich in risicogroepen lijkt te
concentreren.
· Ondanks dit intensieve en gerichte beleid is de ziektelast nog weinig
gedaald.
· Bij een kwart van de aangegeven gevallen van acute hepatitis B in
Nederland wordt bovendien geen bekende risicofactor gerapporteerd.
· Het bereik van sommige risicogroepen is onvoldoende. De mogelijkhe-
den om het bereik te vergroten zijn beperkt.
· Voor het eerst is een wiskundig model ontwikkeld waarin de effecten
van het risicogroepenbeleid met die van algemene vaccinatie vergeleken
kunnen worden.
· Met algemene vaccinatie kunnen, vergeleken met het risicogroepenbe-
leid, naar schatting ruim twee maal zoveel hepatitis B-virusinfecties en
aanzienlijk meer sterfgevallen voorkomen worden.
· Zowel vaccinatie van personen uit risicogroepen als algemene vaccina-
tie zijn volgens gangbare normen kosteneffectief.
· Algemene vaccinatie zou plaats kunnen vinden bij zuigelingen of prepu-
bers. Met algemene vaccinatie bij zuigelingen is waarschijnlijk meer
gezondheidswinst te behalen en deze vaccinatie is ook gemakkelijker in
het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) in te passen. Er is dan ook geen
sprake van extra prikbelasting.
· Er bestaat nog enige onzekerheid over de duur van bescherming na vac-
cinatie. Dat is belangrijk omdat, vooral na vaccinatie op de zuigelingen-
leeftijd, bescherming gedurende tientallen jaren nodig is.
· Beide algemene vaccinatiescenario's voldoen aan de criteria voor de
beoordeling van vaccinaties voor het RVP. De commissie heeft echter
een voorkeur voor algemene vaccinatie bij zuigelingen in combinatie
met een inhaalvaccinatie bij twaalfjarigen gedurende elf jaar.
· Indien algemene vaccinatie van zuigelingen wordt ingevoerd, dient de
duur van de bescherming van gevaccineerde zuigelingen gemonitord te
worden. De inhaalvaccinatie op twaalfjarige leeftijd kan zo nodig te zij-
ner tijd omgezet worden in een eenmalige herhalingsinjectie.
Advies in het kort 7
8 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Inhoud
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 13
Summary, conclusions and recommendations 21
1 Inleiding 29
1.1 Aanleiding voor dit advies 29
1.2 De adviesvraag 32
1.3 Commissie, werkwijze en taakafbakening 33
1.4 Leeswijzer 34
2 Vaccinatieprogramma's tegen hepatitis B in Nederland 35
2.1 Het begin: vaccinatie van specifieke groepen 35
2.2 Eind jaren tachtig: screening van zwangere vrouwen op dragerschap 36
2.3 Jaren negentig: intensivering van de risicogroepenbenadering 37
2.4 Rond 2000: discussie over algemene vaccinatie 38
2.5 Programma's voor gedragsgebonden risicogroepen 40
3 Hepatitis B en vaccins: wetenschappelijke stand van zaken 41
3.1 Het virus en besmetting 41
3.2 Hepatitis B-infectie 42
3.3 Behandeling van acute- en chronische hepatitis B 44
3.4 Ziekte en sterfte door HBV-infectie wereldwijd 46
Inhoud 9
3.5 Vaccins tegen het hepatitis B-virus 46
3.6 Werkzaamheid van vaccinatie 48
3.7 Effectiviteit van vaccinatie 49
3.8 Beschermingsduur van vaccinatie 50
3.9 Passieve bescherming 51
3.10 Inventarisatie van West-Europese landen met een risicogroepenbeleid 52
3.11 Conclusie 54
4 Criteria voor opname van vaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma 57
4.1 Een standaard beoordelingskader voor vaccinaties 57
4.2 Zeven criteria 58
5 Ernst en omvang van de ziektelast 61
5.1 Ziekte en sterfte door acute hepatitis B in Nederland 61
5.2 Ziekte en sterfte door chronische hepatitis B in Nederland 63
5.3 Transmissiepatronen van acute en chronische hepatitis B in Nederland 64
5.4 Wat is het aandeel van besmetting in binnen- en buitenland? 65
5.5 HBV-dragerschap onder zwangere vrouwen 66
5.6 Levercirrose en leverkanker bij chronische HBV-infectie 66
5.7 Conclusie 66
6 Effectiviteit van de vaccinatie van risicogroepen in Nederland 69
6.1 Vaccinatie van zuigelingen van HBsAg-positieve moeders in Nederland 69
6.2 Vaccinatie van patiëntengroepen 71
6.3 Vaccinatie van (para)medisch personeel 71
6.4 Vaccinatie van zuigelingen van ouders uit endemische landen 71
6.5 Vaccinatie van personen in gedragsgebonden risicogroepen 72
6.6 Conclusie 74
7 Veiligheid van vaccinatie 77
7.1 Indeling van bijwerkingen 77
7.2 Veiligheid van hepatitis B-vaccinatie bij zuigelingen 78
7.3 Veiligheid van hepatitis B-vaccinatie bij prepubers 79
7.4 Hepatitis B-vaccinatie en risico op multiple sclerose 79
7.5 Conclusie 83
8 Aanvaardbaarheid van vaccinatie 85
8.1 Aanvaardbaarheid van vaccinatie tegen hepatitis B als zodanig 86
8.2 Aanvaardbaarheid van vaccinatie tegen hepatitis B binnen het RVP 88
10 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
8.3 Met algemene vaccinatie betere bescherming in de gehele bevolking, ook in risicogroepen 89
8.4 Conclusie 90
9 Doelmatigheid van vaccinatie 93
9.1 Modellering van verschillende vaccinatiestrategieën 93
9.2 Resultaten van de kosteneffectiviteitanalyse 97
9.3 Sensitiviteitsanalyse 104
9.4 Conclusie 105
10 Urgentie van vaccinatie 107
10.1 Andere kandidaten voor vaccinatie en weging van de verschillende aspecten 107
10.2 Conclusie 108
11 Weging van de mogelijke strategieën 109
11.1 Overzicht van de overwegingen per scenario 109
11.2 Beoordeling van de strategieën 113
12 Aanbevelingen bij de uitvoering 115
12.1 De vaccinatie van zuigelingen van HBsAg-positieve moeders dient geëvalueerd te worden 115
12.2 Doe proefonderzoek naar de acceptatie 116
12.3 De vaccinatie van personen uit risicogroepen dient te worden gehandhaafd 116
12.4 Zoek aansluiting bij bestaande vaccinatieregiems 117
12.5 Combineer inhaalvaccinatie met vaccinatie tegen baarmoederhalskanker 117
12.6 Geef goede publieksvoorlichting 117
12.7 Monitor effectiviteit en veiligheid 118
Literatuur 119
Bijlagen 129
A Aanleiding voor dit advies 131
B De commissie en geraadpleegde deskundigen 133
C Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 137
D Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 163
Inhoud 11
12 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Samenvatting, conclusies en
aanbevelingen
De adviesvraag: Handhaven van vaccinatie van risicogroepen of toevoe-
ging van algemene vaccinatie tegen hepatitis B?
In zijn advies De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma: naar een pro-
gramma voor alle leeftijden uit 2007 heeft de Gezondheidsraad een preselectie
gemaakt vanuit een groot aantal kandidaat-vaccins. Voor een beperkt aantal vac-
cinaties luidde het advies om nadere analyse te doen. Voor vaccinatie tegen hepa-
titis B beval de raad aan om de effectiviteit en de doelmatigheid van de gerichte
hepatitis B-vaccinatieprogramma's te evalueren en te vergelijken met algemene
vaccinatie. Dat gebeurt in het nu voorliggende advies.
Tussen 1983 en 2003 heeft de Gezondheidsraad verschillende malen geadvi-
seerd over vaccinatie tegen hepatitis B in het kader van publieke programma's.
Naar aanleiding van die adviezen zijn vaccinatieprogramma's opgezet, gericht op
bescherming van groepen in de samenleving die een verhoogd risico op hepatitis
B lopen. Het gaat daarbij om kinderen van moeders die draagster zijn van het
hepatitis B-virus, bepaalde patiëntengroepen, gedragsgebonden risicogroepen,
medisch en paramedisch personeel en anderen die risico lopen in het kader van
hun beroepsuitoefening. Nadat in de jaren '90 van de vorige eeuw gebleken was
dat het bereik van de verschillende gerichte programma's te wensen overliet, is
de uitvoering in verschillende fasen geïntensiveerd. In 2003 is het pakket uitge-
breid met vaccinatie van zuigelingen van ouders afkomstig uit middel- of hoog-
endemische landen.
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 13
De belangrijkste reden waarom in Nederland voor een risicogroepenbenade-
ring werd gekozen, is de relatief lage incidentie van hepatitis B vergeleken met
andere delen van de wereld en het feit dat hepatitis B met name voorkomt in spe-
cifieke groepen binnen de samenleving die, tot op zekere hoogte, gericht bena-
derd kunnen worden. Ook andere landen in Noordwest-Europa (het Verenigd
Koninkrijk, de Scandinavische landen en Finland) voeren een soortgelijk beleid,
in afwijking van het advies van de Wereldgezondheidsorganisatie (World Health
Organization, WHO), die voor alle landen algemene vaccinatie aanraadt.
Bereik gerichte vaccinatieprogramma's is vergroot, maar blijft onvol-
doende
In de afgelopen jaren is het bereik van de gerichte vaccinatieprogramma's ver-
groot. Dat betreft vooral personen uit gedragsgebonden risicogroepen: homosek-
suele mannen, injecterende druggebruikers, heteroseksuele prostituees en
prostituanten en, tot voor kort, heteroseksuelen met een hulpvraag voor seksueel
overdraagbare aandoeningen (SOA). Intensivering van de gerichte benadering
van personen uit deze gedragsgebonden risicogroepen leidde in Amsterdam tot
een duidelijke afname van het aantal nieuwe (acute) gevallen van hepatitis B.
Tegelijkertijd bleek dat ook daar het bereik ten opzichte van de totale groep van
personen met gedragsgebonden risico beperkt was gebleven: meer dan de helft
van de personen in doelgroepen bleek niet gevaccineerd.
Aantal nieuwe infecties en sterfgevallen daalt niet
Het gerapporteerde aantal gevallen van acute hepatitis B is in Nederland ruim
driemaal zo hoog onder mannen als onder vrouwen. In beide groepen deed zich
aan het begin van de jaren '80 van de vorige eeuw een daling voor, maar het aan-
tal stabiliseerde in de jaren daarna. Het begin van de jaren 2000 toonde een
beperkte toename onder mannen, die in de meest recente jaren weer gevolgd
werd door een daling tot het daarvoor bestaande niveau.
Intensivering van de gerichte benadering van personen uit gedragsgebonden
risicogroepen is op nationale schaal tot uitdrukking gekomen in een beperkte
afname van het aantal nieuwe (acute) gevallen van hepatitis B. Het gaat momen-
teel jaarlijks om circa 200 tot 300 gerapporteerde gevallen van acute hepatitis B.
Elk jaar worden er bovendien enkele sterfgevallen ten gevolge van acute hepati-
tis B en gemiddeld 23 ten gevolge van chronische hepatitis B gerapporteerd. Er
is daarbij echter sprake van onderrapportage. In het geval van chronische hepati-
tis B gaat het voor het grootste gedeelte om infecties die in het buitenland zijn
14 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
opgelopen en die niet door vaccinatie in Nederland voorkomen hadden kunnen
worden, deze personen zijn echter wel besmettelijk voor anderen.
Vaccinatie tegen hepatitis B werkzaam, veilig en geeft langdurige
bescherming
Algemene vaccinatie van kinderen tegen hepatitis B vond in 2006 wereldwijd
plaats in de meeste WHO-lidstaten. Hierdoor is er uitgebreide ervaring met het
gebruik van de vaccins. In grootschalig onderzoek is gebleken dat vaccinatie
tegen hepatitis B werkzaam en veilig is.
Als voor een deel van de bevolking bescherming tijdens de puberteit van
belang is, moet er wel voldoende zekerheid bestaan over de langetermijnbescher-
ming na vaccinatie op zuigelingenleeftijd. Algemene vaccinatie van prepubers in
plaats van zuigelingen is ook een optie, maar vereist de opzet van nieuwe con-
tactmomenten voor vaccinatie op een leeftijd waarop het Rijksvaccinatiepro-
gramma (RVP) tot nog toe niet actief was. Deze contactmomenten kunnen, voor
meisjes, overigens wel gecombineerd worden met contactmomenten voor vacci-
natie tegen baarmoederhalskanker. Het is onzeker of zodoende een hoog bereik
haalbaar is.
Alhoewel inmiddels steeds meer gegevens beschikbaar komen over de
bescherming door vaccinatie op lange termijn, bestaat daarover nog geen abso-
lute zekerheid. Meer dan vijftien jaar na vaccinatie blijkt er nog sprake te zijn
van functionele immuniteit. Ongeveer zesentwintig jaar na het eerste gebruik van
vaccins bereid uit plasma en twintig jaar na het eerste gebruik van recombinant
vaccins zijn bovendien zeer weinig doorbraakinfecties bekend. Wel is gerappor-
teerd dat bij sommige personen, vooral na gebruik van een lage vaccindosis, op
de lange termijn geen immunologisch geheugen meer aanwezig lijkt te zijn (blij-
kend uit afwezigheid van snelle antistofvorming bij een herhalingsinjectie). Bij
deze personen zijn echter sporadisch doorbraakinfecties voorgekomen en geen
van de personen is chronisch geïnfecteerd geraakt.
Nieuwe modelberekeningen: kosteneffectiviteitverhouding gunstig
Ter ondersteuning van de advisering hebben medewerkers van het Rijksinstituut
voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) nieuwe modelberekeningen gemaakt
waarin de gerichte vaccinatieprogramma's en algemene vaccinatie van zuigelin-
gen of prepubers met elkaar vergeleken kunnen worden. Schattingen van de te
behalen gezondheidswinst laten zien dat wanneer het risicogroepenbeleid onge-
wijzigd doorgaat, dit na 50 jaar de incidentie van nieuwe hepatitis B-virusinfec-
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 15
ties (HBV-infecties) omlaag kan brengen met ongeveer 44 procent. Toevoeging
van een algemene vaccinatiestrategie zou de incidentie over dezelfde tijdsspanne
in totaal met 90 procent omlaag kunnen brengen. Over dezelfde tijdsspanne kun-
nen een geschatte 1 500 sterfgevallen worden voorkomen.
De kosteneffectiviteitverhouding van een dergelijke algemene vaccinatie toe-
gevoegd aan de huidige risicobenadering zou ongeveer 3 000 euro per gewonnen
Quality Adjusted Life Year (QALY) bedragen. Het maakt voor de kosteneffecti-
viteitverhouding niet zoveel uit of de vaccinatie wordt gegeven aan zuigelingen
of aan prepubers. De kosteneffectiviteitverhouding van algemene vaccinatie van
prepubers is wel afhankelijk van de kosten van het invoeren van de benodigde
nieuwe contactmomenten op deze leeftijd.
Het RIVM heeft ook de kosteneffectiviteit van een elf jaar lang herhaalde
inhaalcampagne bij twaalfjarigen naast algemene vaccinatie van zuigelingen
onderzocht. Een dergelijke inhaalcampagne zou de te behalen gezondheidswinst
ruim tien jaar naar voren kunnen halen vergeleken met een situatie zonder
inhaalcampagne. Daarnaast kunnen nog een geschatte 500 sterfgevallen extra
worden voorkomen over een tijdsspanne van 50 jaar. De kosteneffectiviteitver-
houding van een dergelijke inhaalcampagne zou, indien niet gecombineerd met
vaccinatie tegen humaan papillomavirus (HPV) voor meisjes, ongeveer 8 300
euro per QALY bedragen. Bij combinatie, bij meisjes, met vaccinatie tegen baar-
moederhalskanker zou dit circa 6 875 euro per QALY bedragen.
Afweging inzake in te voeren strategie
De afweging welke strategie nu het beste gevolgd kan worden blijkt complex.
Naast wetenschappelijke aspecten zijn er ook overwegingen van praktische en
morele aard. Daarom geeft de commissie de verschillende opties weer en spreekt
daarbij haar voorkeur uit, maar maakt geen onomstotelijke keuze.
Voortzetting van uitsluitend het huidige risicobeleid
Met de huidige risicogroepenbenadering zijn belangrijke successen geboekt. Het
geheel aan vaccinatieprogramma's gericht op specifieke risicogroepen heeft in
Nederland een lange geschiedenis en in vergelijking met veel andere landen een
aanzienlijk bereik. Verschillende van deze programma's zijn, vooral in recente
jaren, belangrijk geïntensiveerd. Zodoende is over de jaren belangrijke gezond-
heidswinst geboekt. Continuering van uitsluitend de risicogroepenbenadering
zou de voorkeur verdienen, als zou blijken dat deze in voldoende mate effectief
is. Ondanks grote inspanningen blijkt de huidige aanpak echter nog niet
16 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
afdoende: er zijn maar beperkte aanwijzingen dat intensivering van vaccinatie-
programma's resulteert in vermindering van de ziektelast en het bereik binnen de
risicogroepen, ook bij intensieve benadering, is beperkt. Het is onzeker of ver-
dere intensivering mogelijk is.
Uitbreiding met algemene vaccinatie van zuigelingen
Met een programma waarvan algemene vaccinatie van zuigelingen deel uitmaakt
kan aanzienlijk meer gezondheidswinst behaald worden dan met uitsluitend de
huidige risicogroepenbenadering. Personen uit de risicogroepen worden zo beter
bereikt en ook daarbuiten is zodoende een betere bescherming mogelijk. Het
hepatitis B-vaccin is veilig en effectief. Een dergelijke uitbreiding van de vacci-
natie is bovendien kosteneffectief.
Praktische overwegingen zijn dat algemene vaccinatie makkelijk ingevoerd
kan worden door vervanging van het huidige DKTPHib-vaccin (tegen difterie,
kinkhoest, tetanus, polio en Haemophilus influenzae type B) door een combina-
tievaccin waarvan ook een hepatitis B-component deel uitmaakt. Daardoor blijft
de priklast gelijk met twee prikken per contactmoment. Op korte termijn kan het
huidige, separate hepatitis B-vaccinatieprogramma gericht op kinderen waarvan
een of beide ouders afkomstig is uit een middel- of hoogendemisch land, komen
te vervallen. Op de lange termijn kunnen ook de programma's voor vaccinatie bij
volwassenen tegen gedragsgebonden risico's komen te vervallen. Het feitelijke
risico vermindert daar echter pas sterk als gevaccineerde kinderen de leeftijd
gepasseerd zullen zijn waarop deze risico's zich overwegend voordoen, dus pas
over zo'n twintig tot dertig jaar.
Tegen beroepsmatige risico's zal men ook in de toekomst bescherming op
individueel niveau eisen en alle betrokkenen van welke leeftijd dan ook willen
blijven vaccineren, voor zover zij niet beschermd zijn door eerdere enting.
Uitbreiding met algemene vaccinatie van prepubers
Ook bij uitbreiding van het huidige beleid met algemene vaccinatie van prepu-
bers kan aanzienlijk meer gezondheidswinst behaald worden en ook met deze
strategie zijn personen uit de risicogroepen en daarbuiten beter bereikbaar verge-
leken met de huidige risicogroepenbenadering. Vaccinatie zo dicht mogelijk
tegen de leeftijd waarop personen seksueel actief worden, biedt sneller relevante
bescherming, waardoor onzekerheid over de beschermingsduur een kleinere rol
speelt dan bij vaccinatie van zuigelingen.
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 17
Ook een voordeel bij dit programma is dat vaccinatie van volwassenen uit
risicogroepen uiteindelijk kan komen te vervallen. Echter, de vaccinatie bij kin-
deren waarvan ten minste een ouder uit een middel- of hoogendemisch land komt
moet bij algemene vaccinatie van prepubers worden doorgezet. Wanneer alge-
mene vaccinatie van prepubers wordt verkozen, raadt de commissie aan alge-
mene vaccinatie tegen hepatitis B bij meisjes tegelijkertijd met vaccinatie tegen
baarmoederhalskanker uit te voeren.
Een probleem is dat infecties die zich voordoen tussen nul en twaalf jaar niet
voorkomen kunnen worden. Deze infecties verlopen vaak asymptomatisch, wor-
den derhalve niet gerapporteerd en de kans op de ontwikkeling van dragerschap
is bij jonge kinderen zeer hoog. Ook is het opzetten van nieuwe contactmomen-
ten vereist en is er onzekerheid over de kosten daarvan. Die kosten hebben een
aanzienlijke invloed op de kosteneffectiviteit van het programma. Ten slotte is de
te behalen vaccinatiegraad minder zeker dan in het geval van vaccinatie op de
zuigelingenleeftijd.
Voorkeur van de commissie
Beide algemene vaccinatiescenario's voldoen aan de criteria voor vaccinaties
van het RVP. Een programma waarvan ook algemene vaccinatie deel uitmaakt
heeft echter een belangrijke meerwaarde. Algemene vaccinatie van zuigelingen
geniet de voorkeur van de commissie. De commissie raadt aan om in dat geval
een elf jaar durende inhaalcampagne op te zetten onder twaalfjarigen zodat elk
jaar een cohort van twaalfjarigen beschermd wordt en de gunstige effecten van
algemene vaccinatie sneller bereikt worden.
Het huidige risicobeleid moet gecontinueerd worden
De commissie wijst er met nadruk op dat de screening van zwangere vrouwen op
dragerschap van het hepatitis B-virus en vaccinatie van pasgeborenen van HBV-
drager moeders, ook bij invoering van algemene vaccinatie, dienen te worden
voortgezet. Het gaat hier om behandeling van een reeds opgetreden besmetting
waarbij er een groot risico bestaat op chronische infectie en dragerschap. De
behandeling bestaat uit vaccinatie met een eerste dosis vaccin direct na de
geboorte en toediening, eveneens zo spoedig mogelijk na de geboorte, van direct
beschermende antistoffen, zogeheten passieve immunisatie. Het belang van de
vaccinatie van de kinderen van draagsters is groot. Ook de vaccinatie van vol-
wassenen in gedragsgebonden risicogroepen zal, ook na invoering van algemene
18 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
vaccinatie, nog vele jaren moeten worden voortgezet totdat die risicogroepen
ondervangen zijn door het algemene vaccinatieprogramma.
Inhaalcampagne zinvol
Wanneer besloten wordt algemene vaccinatie van zuigelingen in te voeren, raadt
de commissie aan om gedurende elf jaar een inhaalcampagne uit te voeren bij
twaalfjarigen. Zodoende kan de immuniteit in de bevolking in korte tijd op een
relatief hoog niveau gebracht worden. Ook kan zodoende de te verwachten
gezondheidswinst ruim tien jaar eerder worden behaald en nog worden vergroot
tegen relatief geringe extra kosten. Een aanvullend argument voor een inhaal-
campagne is het bijzondere belang van bescherming op zo vroeg mogelijke leef-
tijd. Dan is immers de kans op dragerschap en chronische infectie groter dan op
latere leeftijd. In de algemene bevolking vormt seksuele transmissie de belang-
rijkste wijze van overdracht; door een inhaalcampagne wordt relatief snel
bescherming bereikt in de leeftijdsgroepen waarin seksuele transmissie een rol
gaat spelen.
De commissie adviseert om, bij meisjes, de inhaalcampagne gelijktijdig uit te
voeren met de vaccinatie tegen baarmoederhalskanker.
Monitoring effectiviteit, veiligheid en immunologisch geheugen
Zoals voor alle publieke vaccinatieprogramma's is het belangrijk om de vaccina-
tiegraad actief te volgen. Een monitor dient te worden opgezet om bij gevacci-
neerde kinderen te kunnen nagaan of zich doorbraakinfecties voordoen. De
commissie beveelt aan om naast de gebruikelijke passieve registratie van bijwer-
kingen een koppeling van vaccinatieregisters en ziekteregisters tot stand te bren-
gen, waardoor men eventuele zeldzame bijwerkingen op het spoor kan komen.
Als de eerste groep als zuigeling gevaccineerde kinderen twaalf jaar zal zijn
geworden en bij hen immunologisch geheugen duidend op langdurige bescher-
ming aantoonbaar blijkt, kan de inhaalcampagne worden stopgezet. Als de func-
tionele immuniteit elf jaar na vaccinatie op de zuigelingenleeftijd belangrijk te
wensen overlaat, kan de inhaalcampagne op twaalfjarige leeftijd omgezet wor-
den in een herhalingsinjectie. Om te bepalen of de vaccinatie op twaalfjarige
leeftijd kan worden stopgezet of niet, is het wel nodig dat bij een deel van de
gevaccineerde zuigelingen, die dan twaalf jaar worden, diepgaand immunolo-
gisch onderzoek plaatsvindt. Niet alleen zal er gekeken moeten worden naar de
antistoftiter maar ook naar functionele immuniteit zoals het vermogen om een
Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 19
snelle immuunreactie op te wekken met een herhalingsinjectie met hepatitis B-
vaccin, om immuungeheugen aan te tonen.
Voorlichting
De commissie beveelt aan een voorlichtingscampagne op te zetten om het belang
van vaccinatie toe te lichten. De commissie onderscheidt daarbij enkele doel-
groepen die verschillend benaderd dienen te worden: ouders van zuigelingen,
ouders van prepubers en prepubers zelf.
Het is belangrijk dat medewerkers in de jeugdgezondheidszorg de ouders
adequate voorlichting kunnen geven. Hierbij is kennis over hepatitis B en vacci-
natie van belang, net als vaardigheden in het voeren van gesprekken met ouders
en kinderen. De (na)scholing van medewerkers dient daarop in te spelen.
Een HBV-infectie wordt in Nederland vaak door seksueel contact overgedra-
gen. In verband hiermee is het belangrijk om informatiepakketten voor de ouders
en voor twaalfjarigen te maken, gericht op bevolkingsgroepen van verschillende
culturele, etnische en religieuze afkomst.
20 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Summary, conclusions and
recommendations
Health Council of the Netherlands. General vaccination against
hepatitis B revisited. The Hague: Health Council of the Netherlands,
2009; publication no. 2009/03.
The question is: should we retain the existing vaccination of high-risk
groups, or implement supplementary general vaccination against hepati-
tis B?
In its 2007 report The future of the National Immunisation Programme: towards
a programme for all age groups the Dutch Health Council carried out a prelimi-
nary selection from a large number of candidate vaccines. Further analysis was
recommended for a limited number of vaccines, and for vaccination against hep-
atitis B the Council recommended that the effectiveness and appropriateness of
directed hepatitis B vaccination programmes be evaluated and compared with a
general vaccination programme. The present advisory report is the result of this
evaluation and comparison.
Between 1983 and 2003 the Health Council advised on several occasions on
vaccination against hepatitis B within the framework of public health pro-
grammes. As a result of its advisory reports, vaccination programmes have been
set up to protect social groups having a raised risk of contracting hepatitis B: the
children of mothers carrying the hepatitis B virus (HBV), certain patient groups,
behavioural risk groups, medical and paramedical staff, and others running the
risk of infection as a result of their professional work. After it had become clear
during the 1990s that these various directed programmes did not have the reach
that had been hoped for, implementation of the programme was intensified in a
number of phases. In 2003 the package was extended to include the vaccination
Summary, conclusions and recommendations 21
of infants whose parents came from countries having intermediate or high levels
of endemic disease.
The main reason that the Netherlands has opted for this `risk group'-oriented
approach is the relatively low incidence of hepatitis B compared with other parts
of the world, and the fact that hepatitis B occurs with greatest frequency within
specific social groups which up to a point can be targeted. Other countries in
North-Western Europe (the United Kingdom, the Scandinavian countries and
Finland) operate similar policies; in this they depart from the advice given by the
World Health Organization (WHO), which has recommended general vaccina-
tion.
Directed vaccination programmes have an expanded, but still inadequate
range
In recent years the range of these directed programmes was expanded, particu-
larly in order to include people in behaviour-linked risk groups: homosexual
men, injecting drug users, heterosexual prostitutes and their clients and, until
recently, heterosexuals undergoing sexually transmitted disease (STD) diagnosis
and treatment. In Amsterdam the intensification of the direct approach method
towards people in these risk groups led to a clear drop in the number of new and
acute cases of hepatitis B. At the same time, it became clear that the reach of that
programme as well was still limited with respect to the total numbers of people in
these behavioural risk groups: in fact more than half of them turned out not to
have been vaccinated.
The number of new infections and mortalities is not falling
In the Netherlands the number of reported cases of acute hepatitis B is at least
three times as high amongst men as it is amongst women. In both groups the
early 1980s saw a decline in incidence levels, with numbers stabilising over the
following years. In the early 2000s there was a limited rise in incidence in men,
and in recent years this has once again been followed by a decline to previous
levels.
At national level, the intensification of this direct approach to people in high-
risk groups has resulted in a slight fall in the number of new, acute cases of hepa-
titis B. At the moment the Netherlands deals with 200 to 300 reported cases of
acute hepatitis B per year; and every year there are a few deaths from acute hep-
atitis B, and an average of 23 deaths as a result of chronic hepatitis B reported.
However, these reported numbers are subject to underreporting. Most cases of
22 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
chronic hepatitis B concern infections which were contracted abroad and which
would not have been prevented by a Dutch national vaccination programme;
those carrying the disease are nonetheless contagious to others.
Vaccination against hepatitis B is effective, safe, and provides long-term
protection
In 2006 the general vaccination of children against hepatitis B was carried out
worldwide in most WHO member states. This means that there is extensive expe-
rience with the use of these vaccines. Large-scale research studies have shown
that vaccination against hepatitis B is both effective and safe
If protection during puberty is seen to be important for a section of the popu-
lation, then we have to be reasonably certain that vaccination in infancy provides
long-term protection. The general vaccination of prepubertal children instead of
infants is another option, but this means setting up new contact moments for vac-
cination at an age for which the National Immunisation Programme (NIP) has, as
yet, not been active. For girls, these contact moments could be combined with
contact moments for vaccination against cervical cancer, but it is uncertain
whether this approach would provide an adequate reach.
Although an increasing amount of data is becoming available on the long-
term protection conferred by vaccination, this data does not yet yield absolute
certainty. Functional immunity appears to be in place more than fifteen years
after vaccination. Moreover, about 26 years after the first use of plasma vaccines
and 20 years after the first use of recombinant vaccines, extremely few break-
through infections have occurred. However, it has been reported that in the long
term some individuals, especially if a low vaccine dose was employed, appear to
lose immunological memory (as evidenced by the absence of rapid antibody for-
mation after a booster injection). There have been only sporadic breakthrough
infections amongst such people, and none has become chronically infected.
New model-based calculations: favourable cost-benefit ratio
In support of the advisory process, staff members of the National Institute for
Public Health and the Environment (RIVM) have performed new model-based
calculations in which the targeted vaccination programmes and general vaccina-
tion of infants or pre-teens are compared to each other. Estimates of the potential
health gains show that the incidence of new hepatitis B infections may decrease
by 44 percent in 50 year's time if the high-risk group policy is followed. A gen-
eral vaccination strategy would reduce the incidence over the same period of
Summary, conclusions and recommendations 23
time by 90 percent. This would prevent an estimated 1,500 deaths in that time
frame.
The cost-effectiveness ratio of such a general vaccination when added to the
current approach to risk would be about 3,000 euros per Quality Adjusted Life
Year (QALY) gained. The cost-effectiveness ratio is hardly dependent on the
vaccine being given to infants or pre-teens. The cost-effectiveness ratio of gen-
eral vaccination of pre-teens is dependent on the cost of introducing the neces-
sary new contact moments for vaccination at this age.
RIVM also studied the cost-effectiveness of an eleven-year-long catch-up
campaign among twelve year olds in addition to general vaccination of infants.
Such a catch-up campaign should be capable of bringing the health benefits for-
ward by more than ten years compared to the situation without a catch-up cam-
paign. In addition, an estimated 500 deaths can be avoided over a period of 50
years. The cost-effectiveness ratio of such a catch-up campaign, if not combined
with vaccination against cervical cancer for girls, would be about 8,300 euros per
QALY. If combined with a vaccination against cervical cancer, the ratio would be
approximately 6,875 euros per QALY.
Strategy considerations
The decision on which strategy to follow proves to be complex and difficult to
make. In addition to scientific aspects, there are also considerations of a practical
and moral nature. This is why the Committee presents the various options and
indicates its preferences, but makes no conclusive recommendations.
Continuation of the current risk policy exclusively
The current high-risk group approach has produced a number of important suc-
cesses. The corpus of vaccination programmes targeted at specific high risk
groups has a long history in the Netherlands, and a considerable reach in compar-
ison with many other countries. Several of these programmes have been intensi-
fied to no small degree, especially in recent years. This has helped produce
significant health gains through the years. Continuation of only the high-risk
group approach would be preferable if it could be established that this approach
is sufficiently effective. Despite great efforts, the current approach is still not
adequate: there is limited evidence that intensification of vaccination pro-
grammes results in a reduction of the disease burden, and the effective range
among the high-risk groups is limited, even with an intensive approach. It is
uncertain if further intensification will be possible.
24 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Expansion to general vaccination of infants
Far greater health benefits can be achieved through a programme that includes
general vaccination of infants than by continuing with the current high-risk
group approach only. High-risk individuals are then more likely to be vaccinated,
and protection would extend beyond them as well. The hepatitis B vaccine is safe
and effective. Expanding the vaccination programme along these lines is also
cost effective.
In a practical sense, general vaccination can be easily introduced by replacing
the current DPTP-Hib vaccine (against diphtheria, pertussis, tetanus, polio and
haemophilus influenza type b) by a combination vaccine including a hepatitis B
component. The number of inoculations (two per contact moment) would remain
the same. In the short term, the current hepatitis B vaccination could be discon-
tinued for children with one or both parents from medium or high-endemic coun-
tries. In the long term, vaccination programmes targeted to people in behavioural
risk groups could be discontinued as well. The actual risk reduction, however,
will only be truly significant once the vaccinated children grow past the age at
which these risks predominantly occur, in other words about twenty to thirty
years from now.
Also in the future people will demand individual protection against occupa-
tional risks and will want to continue vaccinating those concerned, regardless of
their age, if they are not protected by prior inoculation.
Expansion to general vaccination of pre-teens
Expanding current policy to include general vaccination of pre-teens can also
produce significant health gains. This strategy is also better suited to reach high-
risk individuals and others compared to the current high-risk group approach.
Vaccinating people as close as possible to the age at which they become sexually
active offers the relevant protection at the most propitious moment, mitigating
the concerns about the duration of effective protection that arise where infant
vaccination is concerned.
Another advantage of this programme is that vaccination of adults from high-
risk groups can ultimately be discontinued. However, vaccination of children
with at least one parent from a medium or high-endemic country must be contin-
ued if general vaccination of pre-teens is opted. If general vaccination of pre-
teens is the option of choice, then the Committee recommends a simultaneous
vaccination for girls against hepatitis B and cervical cancer.
Summary, conclusions and recommendations 25
One problem of the pre-teen approach is that infections that occur between
zero and twelve years cannot be prevented. These infections are often asympto-
matic. They are therefore not reported and especially young children have a high
potential of becoming carrier. The programme also requires establishing new
contact moments, and there is some uncertainty about the associated costs. These
costs have a significant impact on the overall cost-effectiveness of the pro-
gramme. Finally, the uptake of vaccination is less certain than in the case of vac-
cination of infants.
The Committee's preference
Both general vaccination scenarios meet the assessment criteria for the National
Vaccination Programme. However, the Committee would prefer a programme
that includes general vaccination of infants. The Committee recommends that an
eleven-year catch-up campaign be organised for twelve-year-olds, when general
vaccination of infants is being implemented. This ensures that, every year, a
cohort of twelve-year-olds receives protection against hepatitis B.
The current risk policy must be continued
The Committee wishes to stress that, when general vaccination is introduced,
pregnant women should continue to be screened for carriership of the hepatitis B
virus and the newborn babies of HBV-carrier mothers should continue to be vac-
cinated. This protocol is intended for people who have already contracted the
virus and who are at serious risk of chronic infection and carriership. It consists
of an initial vaccination directly after the birth and the administration also as
soon as possible after the birth of directly protective antibodies, otherwise
known as passive immunisation. It is imperative to vaccinate the children of car-
rier mothers. The vaccination of adults in behavioural risk groups will also have
to be continued for many years after the introduction of the general vaccination
until people in these risk groups are protected by the general programme.
A catch-up campaign is relevant
If general vaccination is introduced for infants, the Committee recommends that
an eleven-year catch-up campaign be organised among twelve-year-olds to raise
immunity in the population to a relatively high level. This will also help to real-
ise the anticipated health benefits more than ten years ahead of time and further
increase the benefits at relatively minor extra expense. A catch-up campaign
26 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
would also respond to the crucial need for protection at as young an age as possi-
ble; it reduces the chance of carriership and chronic infection later in life. Given
that the virus in the general population is transmitted mainly through sexual con-
tact, a catch-up campaign would ensure protection relatively quickly in the age
groups where sexual transmission is most likely to occur.
The Committee recommends that, for girls, the catch-up campaign be carried
out at the same time as the vaccination programme against cervical cancer.
Monitoring effectiveness, safety and the immunological memory
As in all public vaccination programmes, it is essential to monitor effectiveness.
A monitor should be set up to ascertain the incidence of breakthrough infections
among vaccinated children. Besides the usual passive registration of side-effects,
the Committee advises setting up a link between vaccination registers and dis-
ease registers so that any infrequent side-effects can be tracked.
Once the first group of vaccinated infants reaches the age of twelve and their
immunological memory clearly points to long-term protection, the catch-up cam-
paign can be terminated. If functional immunity leaves much to be desired eleven
years after infant vaccination, the catch-up campaign can be converted into a
booster injection for twelve-year-olds. To determine whether vaccination at the
age of twelve can be discontinued, in-depth immunological research will have to
be performed on some of the twelve-year-olds who were vaccinated as babies.
This research will have to look not only at the antibody titres but also at func-
tional immunity in the form of, for example, the capacity to elicit a fast
immune response with a booster injection of the hepatitis B vaccine in order to
demonstrate immunological memory.
Information
The Committee advises that an information campaign be set up to communicate
the importance of the vaccination. The Committee has identified several target
groups that require a special approach: parents of newborns, parents of pre-teens,
and pre-teens themselves.
It is important for youth healthcare workers to supply parents with proper and
adequate information. In order to do so, they need knowledge of hepatitis B and
good communicative skills to parents and their children. Training courses and
refresher courses should take this into account.
Summary, conclusions and recommendations 27
In the Netherlands HBV is often transmitted by sexual contact. Special infor-
mation kits should therefore be compiled for parents and twelve-year-olds from
groups with different cultural, ethnic and religious backgrounds.
28 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 1
Inleiding
1.1 Aanleiding voor dit advies
Vaccinatie tegen hepatitis B: risicogroepenbenadering of algemene vacci-
natie?
In het begin van de jaren '80 van de vorige eeuw zijn vaccins tegen hepatitis B
beschikbaar gekomen, aanvankelijk op beperkte schaal. Daarna heeft de Gezond-
heidsraad verscheidene malen geadviseerd over opname van de vaccinatie in
publieke programma's.1-3 Daarbij is tot nog toe steeds gekozen voor een risico-
groepenbenadering, waarbij alleen mensen gevaccineerd worden die een relatief
hoog risico hebben om hepatitis B op te lopen. In 1992 riep de World Health
Organization (WHO) ook landen waar hepatitis B weinig voorkomt op om alge-
mene vaccinatie in te voeren. In Nederland hield men echter vast aan de benade-
ring van risicogroepen.
De belangrijkste reden om voor de risicogroepenbenadering te blijven hand-
haven was de relatief lage ziektelast in de algemene bevolking, waardoor vacci-
natie voor het overgrote deel van de bevolking niet relevant geacht werd. Omdat
de risicogroepen in Nederland relatief goed bereikt kunnen worden, was de over-
tuiging dat algemene vaccinatie voor bescherming van de bevolking als geheel
en van de risicogroepen niet nodig is. Eenzelfde aanpak wordt ook gehanteerd in
andere landen met een lage incidentie van hepatitis B, zoals het Verenigd
Koninkrijk, de Scandinavische landen en Finland.
Inleiding 29
In 2007 heeft de Gezondheidsraad echter aanbevolen om algemene vaccina-
tie tegen hepatitis B opnieuw te beoordelen. Daartoe dienen de effecten en de
kosten van de huidige risicogroepenbenadering vergeleken te worden met die
van algemene vaccinatie. In het huidige advies voert de raad die analyse uit. De
verschillende benaderingen worden daarbij getoetst aan het beoordelingskader
en de zeven criteria voor opname van vaccinaties in publieke programma's die de
raad in 2007 heeft opgesteld en die door de minister van Volksgezondheid, Wel-
zijn en Sport (VWS) zijn overgenomen.4
Nieuwe modelberekeningen maken vergelijking mogelijk
In zijn in 2007 uitgebrachte advies `De toekomst van het Rijksvaccinatiepro-
gramma: naar een programma voor alle leeftijden' heeft de Gezondheidsraad
onder andere een beoordeling gegeven van de huidige (risicogroepen)benadering
voor vaccinatie tegen hepatitis B. Eind 2007 zijn de eerste berekeningen van het
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) beschikbaar gekomen
waarin verschillende benaderingen gemodelleerd zijn en vergeleken kunnen wor-
den op effecten en kosten. Gedurende 2008 heeft het RIVM, op verzoek van de
commissie, aanvullende berekeningen gedaan. Mede op basis van die rapporten
geeft de Gezondheidsraad nu zijn oordeel over de vraag of voor bestrijding van
hepatitis B in Nederland de huidige risicogroepenbenadering volstaat, of dat
daarvoor een programma nodig is waarvan ook algemene vaccinatie deel uit-
maakt.
Algemene vaccinatie tegen hepatitis B: bij zuigelingen of pubers?
Naast de vraag of er enkel in risicogroepen of algemeen moet worden gevacci-
neerd, speelt de vraag of algemene vaccinatie het beste bij zuigelingen of prepu-
bers kan gebeuren. De WHO raadt voor alle landen algemene vaccinatie van
zuigelingen aan. Algemene vaccinatie van kinderen tegen hepatitis B vond in
2006 wereldwijd plaats in 164 van de toen 192 WHO-lidstaten. Hierdoor is er
uitgebreide ervaring met het gebruik van de vaccins. Bewoners van landen met
een lage incidentie van hepatitis B lopen doorgaans weinig risico vóór de puber-
teit. Overdracht van het virus vindt in die landen, waaronder Nederland, met
name plaats door seksueel contact. Dat was ook de reden waarom de raad in 2001
geen algemene vaccinatie van álle zuigelingen aanbeval, maar alleen van zuige-
lingen waarvan een of beide ouders afkomstig is uit een middel- of hoogende-
misch land. Kinderen van ouders uit deze landen hebben een grotere kans om
met virusdragers in aanraking te komen en chronisch geïnfecteerd te raken. Die
30 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
kinderen hebben direct belang bij vaccinatie tegen hepatitis B op de zuigelingen-
leeftijd. In Nederland worden zuigelingen van ouders uit de risicolanden sinds
2003 vier maal gevaccineerd tegen hepatitis B: op de leeftijd van twee, drie, vier
en elf maanden.
De kosten vormden geen reden om af te zien van een positief advies over
algemene vaccinatie van zuigelingen: volgens de toenmalige analyse van de raad
viel de kosteneffectiviteitverhouding binnen de grenzen van wat doorgaans als
aanvaardbaar wordt beschouwd.1
Voor het overgrote deel van de Nederlandse bevolking zou vaccinatie pas
relevant worden vanaf de puberteit. Om dan bescherming te bieden zou vaccina-
tie het beste kort daarvoor kunnen worden aangeboden, bijvoorbeeld op elf- of
twaalfjarige leeftijd. Sommige landen hebben dan ook algemene vaccinatie tegen
hepatitis B van schoolkinderen ingevoerd. In Zwitserland vaccineert men 11- tot
15-jarigen, in Hongarije 14-jarigen en in Slovenië kinderen van 5 tot 6 jaar. In
Nederland oordeelde de Gezondheidsraad in 2001 echter dat het belang van alge-
mene vaccinatie tegen hepatitis B van alle prepubers niet onderbouwd kon wor-
den met de toen beschikbare gegevens over de ziektelast.
Duur van de bescherming
Naast de hierboven genoemde redenen tegen invoering van algemene vaccinatie,
was daarbij een overweging onzekerheid over de duur van de bescherming na
vaccinatie. De ervaring met hepatitis B-vaccinatie was toen korter dan nu en het
was niet zeker dat vaccinatie meer dan 15 jaar na toediening, dus juist wanneer
deze voor de meeste betrokkenen pas relevant zou worden, nog voldoende
bescherming zou bieden.
Inmiddels is er langer ervaring met zowel enkelvoudige als combinatievac-
cins tegen hepatitis B. Er zijn geen duidelijke aanwijzingen dat de bescherming
in de loop van de jaren afneemt.
Is bij algemene vaccinatie een inhaalcampagne wenselijk?
In het huidige advies beoordeelt de Gezondheidsraad (opnieuw) de wenselijk-
heid van algemene vaccinatie tegen hepatitis B in vergelijking met de huidige
benadering van risicogroepen. Als de analyse ten gunste van algemene vaccinatie
uitvalt, is een relevante vraag in hoeverre het aanbeveling verdient om het effect
van algemene vaccinatie te vergroten en te versnellen door het uitvoeren van een
inhaalcampagne bij personen die buiten de primaire leeftijdsdoelgroep vallen.
Inleiding 31
Een inhaalcampagne kan het effect van algemene vaccinatie versnellen, als
daardoor eerder de leeftijdsgroep bereikt wordt waarop zich aanzienlijke risico's
op hepatitis B voordoen. Dat is vooral relevant in het geval van algemene vacci-
natie van zuigelingen.
Een geschikt moment voor een eventuele inhaalcampagne vormt, indien
besloten zou worden tot algemene vaccinatie op de zuigelingenleeftijd, de vroege
puberleeftijd.
Kunnen onderdelen van de huidige vaccinatieprogramma's gestopt wor-
den?
Als besloten zou worden tot algemene vaccinatie tegen hepatitis B, kunnen dan
de gerichte vaccinatieprogramma's op dat moment allemaal gestopt worden?
Het antwoord op die vraag is nee: sommige programma's zullen (op termijn)
kunnen komen te vervallen, maar andere programma's zullen (voorlopig) moeten
worden gecontinueerd. De risico's op hepatitis B doen zich voor op verschillende
leeftijd en het zal tijd vergen voordat algemene vaccinatie alle risico's kan afdek-
ken.
Voor algemene vaccinatie zijn er, zoals eerder vermeld, twee opties: bij zui-
gelingen of bij prepubers. De afweging zal voor beide opties verschillend zijn: de
huidige vaccinatie van zuigelingen van ouders uit middel- of hoogendemische
landen bijvoorbeeld, zou kunnen vervallen bij algemene vaccinatie bij zuigelin-
gen, maar moet worden gecontinueerd bij algemene vaccinatie bij prepubers.
Bij vaccinatie bij kinderen van draagsters van het hepatitis B-virus (HBV)
gaat het niet om primaire preventie maar om behandeling (secundaire preventie).
Deze vaccinatie is om pragmatische redenen bij het Rijksvaccinatieprogramma
(RVP) ondergebracht. Het belang van deze vaccinatie is groot en de vraag of
deze op verantwoorde wijze ondergebracht zou kunnen worden in een eventuele
algemene vaccinatie verdient extra aandacht.
1.2 De adviesvraag
Samengevat betekent het bovenstaande dat in dit advies de volgende vragen cen-
traal staan:
1 Wat is in Nederland de meest zinvolle benadering in de bestrijding van hepa-
titis B: de huidige vaccinatie van personen uit risicogroepen of een pro-
gramma waarvan daarnaast ook algemene vaccinatie deel uitmaakt?
32 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
2 Wat zijn de huidige inzichten in de duur van de bescherming na vaccinatie
tegen hepatitis B? Onder welke omstandigheden worden herhalingsinjecties
nodig geacht?
3 Als algemene vaccinatie zinvol wordt geacht, is het dan het beste om zuige-
lingen of prepubers te vaccineren?
4 Verdient een inhaalcampagne aanbeveling, in aanvulling op eventuele alge-
mene vaccinatie? Welke omvang van een dergelijke inhaalcampagne ver-
dient aanbeveling?
5 Als gekozen wordt voor een programma waarin ook algemene vaccinatie is
opgenomen, welke programmaonderdelen van de huidige risicogroepenbena-
dering kunnen dan komen te vervallen? Welke programmaonderdelen dienen
(voorlopig) te worden gehandhaafd, ook als algemene vaccinatie zou worden
ingevoerd?
De aanleiding voor dit advies is te vinden in bijlage A.
1.3 Commissie, werkwijze en taakafbakening
De beantwoording van de adviesvraag is ter hand genomen door de commissie
Rijksvaccinatieprogramma die op 3 april 2007 door de voorzitter van de Gezond-
heidsraad opnieuw voor een periode van vijf jaar is ingesteld. De samenstelling
van de commissie is te vinden in bijlage B. Om de relevante kennis te verzame-
len heeft de commissie de wetenschappelijke literatuur op het gebied van hepati-
tis B en hepatitis B-vaccinatie bestudeerd. Daarnaast heeft zij deskundigen
geraadpleegd in binnen- en buitenland; een overzicht staat in bijlage B. Ten bate
van de advisering door de commissie heeft het RIVM aanvullende kosteneffecti-
viteitanalyses verricht waarin de kosten en de effecten van drie verschillende
benaderingen voor vaccinatie tegen hepatitis B zijn doorgerekend:
1 de huidige benadering van risicogroepen;
2 de huidige benadering van risicogroepen aangevuld met algemene vaccinatie
van zuigelingen;
3 de huidige benadering van risicogroepen aangevuld met algemene vaccinatie
bij prepubers.
Voor het tweede scenario is ook een inhaalcampagne bij prepubers doorgere-
kend.
De bevindingen in de drie scenario's zijn vervolgens getoetst aan de zeven
criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek programma.
Inleiding 33
1.4 Leeswijzer
In hoofdstuk 2 worden achtergronden geschetst van eerdere adviezen van de
Gezondheidsraad over preventie van hepatitis B. Hoofdstuk 3 geeft een alge-
mene beschrijving van hepatitis B, een overzicht van beschikbare vaccins en de
internationale wetenschappelijke literatuur over vaccinatie tegen hepatitis B.
Ook wordt daar een overzicht gegeven hoe het gesteld is met algemene vaccina-
tie in West-Europese landen waar momenteel een risicogroepenbeleid wordt
gehanteerd. In hoofdstuk 4 zet de commissie het beoordelingskader uiteen en
worden de zeven criteria toegelicht.
In de daaropvolgende zes hoofdstukken toetst de commissie hepatitis B-vac-
cinatie volgens de drie genoemde scenario's aan de zeven criteria: ernst en
omvang van de ziektelast (hoofdstuk 5), effectiviteit van de vaccinatie (hoofd-
stuk 6), veiligheid (hoofdstuk 7), aanvaardbaarheid van de individuele vaccinatie
en het gehele Rijksvaccinatieprogramma (hoofdstuk 8), doelmatigheid (hoofd-
stuk 9) en urgentie (hoofdstuk 10).
In hoofdstuk 11 geeft de commissie een overzicht van de voordelen, nadelen
en de onzekerheden van de drie genoemde vaccinatiescenario's en spreekt daarna
een voorkeur uit. In hoofdstuk 12 ten slotte bespreekt de commissie aspecten van
de uitvoering van de algemene vaccinatieprogramma's. Daarbij komt onder
andere aan de orde welke programmaonderdelen van de huidige risicogroepen-
benadering kunnen komen te vervallen, als gekozen zou worden voor algemene
vaccinatie en welke programmaonderdelen in dat geval (voorlopig) dienen te
worden gehandhaafd. Ook wordt de aandacht gevestigd op eisen die gesteld
moeten worden aan de publieksvoorlichting over vaccinatie tegen hepatitis B en
aan de monitoring van effectiviteit en veiligheid.
34 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 2
Vaccinatieprogramma's tegen
hepatitis B in Nederland
Vaccinatie tegen hepatitis B in risicogroepen wordt al gedurende vele jaren toe-
gepast in Nederland. De programma's zijn daarvoor geregeld aangepast. Dit
hoofdstuk geeft daarvan een overzicht.
2.1 Het begin: vaccinatie van specifieke groepen
Toen in het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw een eerste vaccin tegen
hepatitis B beschikbaar kwam, deed zich de mogelijkheid voor om bescherming
te bieden tegen hepatitis B-virusinfectie en dragerschap. Mede omdat het vaccin
aanvankelijk maar beperkt beschikbaar was, werd gekozen voor een risicogroe-
penbenadering. In 1983 gaf de Gezondheidsraad advies over de te vaccineren
groepen. Deze risicogroepen zijn opgesomd in tabel 1.2
Tabel 1 Doelgroepen voor vaccinatie tegen hepatitis B volgens advies van de Gezondheidsraad in
1983. (Bron: Gezondheidsraad, 1996.)
Patiënten:
· hemodialysepatiënten
· hemofiliepatiënten en andere patiënten voor wie te verwachten is dat zij regelmatig of in grote
hoeveelheden bloed en bloedproducten zullen ontvangen
· geestelijke gehandicapten die in inrichtingen verblijven.
Gezonde personen:
· seksuele partners van HBsAg-positieve personen
· pasgeborenen van HBsAg-positieve moeders
Vaccinatieprogramma's tegen hepatitis B in Nederland 35
· geëxposeerden wegens verwonding door voorwerpen besmet met bewezen positief of verdacht
bloed
· mannelijke homoseksuelen met sterk wisselende seksuele contacten
· prostituees/prostituanten
· personen die gedurende langere tijd beroepsmatig onder primitieve omstandigheden verblijven
in gebieden met een hoge prevalentie van hepatitis B
· mensen die intraveneus drugs gebruiken.
Medisch en paramedisch personeel:
· artsen, verpleegkundigen en paramedici die geregeld intensief met bloed in aanraking komen
· patholooganatomen en hun medewerkers, die met niet-gefixeerd potentieel besmet materiaal
werken
· personeel van hemodialyseafdelingen, dat rechtstreeks bij de patiëntenzorg of bij de techniek
van de hemodialyseprocedure betrokken is, inclusief technisch onderhoudspersoneel
· personeel van diagnostische- en researchlaboratoria, dat geregeld met bloed of bloedproducten
in aanraking komt
· verloskundigen en kraamverzorgsters
· tandartsen, mondhygiënisten, tandartsassistenten en indirect bij de tandheelkundige patiënten-
zorg betrokkenen, die risico lopen te worden besmet.
2.2 Eind jaren tachtig: screening van zwangere vrouwen op
dragerschap
De behandeling van pasgeborenen van vrouwen die virusdraagster zijn is in feite
een post-expositiebehandeling. Immers, kinderen van virusdraagsters (HBsAg-
positief) zijn al besmet. Zonder curatieve vaccinatie hebben deze kinderen een
kans van 15 tot 90 procent op hepatitis B, dat in deze groep in verreweg de
meeste gevallen een chronisch beloop heeft. Door vaccinatie kunnen de infectie
en de gevolgen daarvan echter in vrijwel alle gevallen voorkomen worden.
Met de gerichte vaccinatie van specifieke groepen worden zwangere vrou-
wen die hepatitis B-virusdraagster zijn maar ten dele bereikt. Daarom zijn in de
jaren '80 van de vorige eeuw proefprojecten uitgevoerd voor screening van alle
zwangere vrouwen op dragerschap. Gemiddeld 0,7 procent van de zwangere
vrouwen in de proefregio's Rotterdam, Utrecht, Twente en Gelderse Achterhoek
bleek drager. Dragerschap kwam vaker voor in de stedelijke gebieden dan op het
platteland en vaker bij vrouwen die niet in Nederland geboren waren dan bij
autochtone Nederlandse vrouwen. Als de moeder draagster blijkt, krijgt haar
kind na de geboorte beschermende antistoffen en vaccinatie toegediend.5
In vervolg op de in de vorige alinea genoemde proefprojecten, is in 1989 een
landelijk programma voor screening van alle zwangere vrouwen op dragerschap
van het hepatitis B-virus rond de twaalfde week van de zwangerschap ingevoerd.
Als de moeder draagster blijkt, wordt haar kind zo spoedig mogelijk na de
geboorte passieve en actieve bescherming geboden door toediening van hepatitis
36 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
B-antistoffen en vaccinatie. Bij de landelijke screening bleek dragerschap bij
0,44 procent van de zwangere vrouwen voor te komen.6
Om een zo groot mogelijke dekking te bereiken, is er indertijd voor gekozen
om de actieve immunisatie van kinderen van draagsters tegelijk te laten lopen
met de basisvaccinaties van het Rijksvaccinatieprogramma , aanvankelijk op 3,
4, 5 en 11 maanden, later vervroegd naar 2, 3, 4 en 11 maanden, in combinatie
met een hoge dosis antistoffen bij de geboorte. Tussen 2003 en 2006 is een niet-
wetenschappelijk onderbouwd schema gevolgd dat voorzag in antistoffen zo
spoedig mogelijk na de geboorte, gevolgd door toediening van vaccin op de leef-
tijd van 2, 4 en 11 maanden. Vanaf 2006 dient de verloskundige of de gynaeco-
loog die de bevalling heeft geleid zo spoedig mogelijk na de geboorte een eerste
vaccindosis toe, op het moment dat ook antistoffen worden gegeven voor onmid-
dellijke bescherming. Zo worden de vaccinaties tegen hepatitis B in deze groep
sindsdien op 0, 2, 3, 4 en 11 maanden toegediend.
2.3 Jaren negentig: intensivering van de risicogroepenbenadering
In 1996 publiceerde de Gezondheidsraad een advies waarin wordt beoordeeld in
hoeverre de aanbevelingen van het advies uit 1983 werden nageleefd. Uit dat
advies werd duidelijk dat de aanbevelingen uit 1983 niet op grote schaal in de
praktijk gebracht waren vanwege financiële redenen en onduidelijkheden in de
uitvoering.
De uitvoeringskwaliteit van de vaccinatieprogramma's gericht op de ver-
schillende doelgroepen werd gewaardeerd in drie categorieën: goed, matig en
onvoldoende. Slechts voor een beperkt aantal doelgroepen werd de uitvoering als
goed beoordeeld. De beoordeling van de uitvoeringen bij verschillende groepen
is samengevat in tabel 2.
Tabel 2 Beoordeling van de uitvoering van vaccinatieprogramma's tegen hepatitis B in Nederland in
1996. (Bron: Gezondheidsraad, 1996.)
Goede uitvoering:
· hemodialysepatiënten
· hemofiliepatiënten
· studenten geneeskunde en tandheelkunde.
Matige uitvoering:
· verstandelijk gehandicapten in algemene zwakzinnigeninrichtingen
· pasgeborenen van HBsAg-positieve moeders
· aan risico blootgestelden wegens verwonding door voorwerpen die besmet zijn met bewezen
positief of verdacht bloed
· personen die lange tijd beroepsmatig onder primitieve omstandigheden verblijven in gebieden
met een hoge prevalentie van dragerschap van het hepatitis B-virus
Vaccinatieprogramma's tegen hepatitis B in Nederland 37
· medisch en paramedisch personeel, waaronder medisch analisten, verloskundigen en kraamver-
zorgsters en betrokkenen bij tandheelkundige patiëntenzorg.
Onvoldoende uitvoering:
· seksuele partners van HBsAg-positieve personen
· mannelijke homoseksuelen met sterk wisselende contacten
· prostituees
· mensen die intraveneus drugs gebruiken.
Het advies omschreef nieuwe doelgroepen voor vaccinatie, zoals personen met
het syndroom van Down, contacten binnen het gezin of de woongemeenschap
van virusdragers (HBsAg-positieve personen), kinderen tot zeven jaar (inmiddels
tot 19 jaar) in asielzoekerscentra, personen met wisselende heteroseksuele con-
tacten in behandeling bij klinieken voor seksueel overdraagbare aandoeningen
(SOA), para- en perimedisch personeel en personen in opleiding voor beroepen
in die sector voor zover hun werk contact met bloed inhoudt.2
De Gezondheidsraad concludeerde dat een intensivering van de risicogroe-
penbenadering nodig was om een hogere vaccinatiegraad en een betere bescher-
ming van de doelgroepen te bereiken. In het advies worden ook voorwaarden
gegeven waaronder algemene vaccinatie ingevoerd kon worden: algemene vacci-
natie moet geïncorporeerd worden in het Rijksvaccinatieprogramma, er moet een
adequate dosis HBsAg gegeven worden, zo mogelijk in een combinatievaccin en
de kosten van het vaccin moeten aanvaardbaar zijn.2
2.4 Rond 2000: discussie over algemene vaccinatie
Al in 1992 had de WHO alle landen opgeroepen om algemene vaccinatie tegen
hepatitis B in te voeren, ook in landen met een lage incidentie. Die oproep leidde
ook in Nederland tot discussie. Het RIVM had berekend dat de kosteneffectivi-
teitverhouding van algemene vaccinatie in Nederland ongunstig was.7 Een
belangrijke constatering bij deze analyse was dat het overgrote deel van HBV-
dragers in Nederland in het buitenland geïnfecteerd raken en via immigratie in
ons land terechtkomen. Vaccinatie in Nederland zal infectie en dragerschap in die
gevallen niet voorkomen. De dragers zijn echter wel besmettelijk voor anderen.
De Tweede Kamer vond echter dat de minister van VWS de aanbeveling van
de WHO diende uit te voeren. Daarom vroeg de minister de Gezondheidsraad in
2000 om advies over opname van algemene vaccinatie tegen hepatitis B in het
RVP. De minister vroeg daarbij aandacht te geven aan eventuele negatieve effec-
ten van algemene hepatitis B-vaccinatie op de deelname aan het RVP; ook vroeg
de minister de Gezondheidsraad in te gaan op de vraag of het wijs zou zijn om,
38 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
gezien de beschermingsduur van het vaccin, algemene vaccinatie dan bij zuige-
lingen uit te voeren of dat een latere leeftijd daarvoor meer geschikt zou zijn.
In zijn advies van maart 2003 concludeerde de Gezondheidsraad dat het
belangrijk is binnen de Nederlandse bevolking twee subpopulaties te onderschei-
den. Kinderen waarvan ten minste één van de ouders afkomstig is uit een land
waar hepatitis B relatief veel voorkomt (meer dan 2 procent dragerschap) hebben
een grotere kans om in aanraking te komen met dragers, hetzij in het gezin, hetzij
in de sociale omgeving in Nederland of bij bezoek aan het land van herkomst van
de ouder(s). Ongeveer 15 procent van alle pasgeborenen in Nederland behoren
tot deze subpopulatie. Omdat de kans op ontwikkeling van dragerschap bij infec-
tie op jonge leeftijd veel groter is dan bij infectie op volwassen leeftijd, is er hier
een onevenredig grote invloed op het totaal aantal dragers. Om deze invloed
tegen te gaan kan alleen vaccinatie op de zuigelingenleeftijd effect sorteren. De
raad beval dan ook aan om daartoe over te gaan voor deze subpopulatie.
In gezinnen waarvan géén van beide ouders afkomstig is uit een land waar
hepatitis B relatief veel voorkomt, lopen kinderen tot de leeftijd van ongeveer
twaalf jaar in het algemeen weinig risico. In dat deel van de bevolking werd vac-
cinatie op de zuigelingenleeftijd niet nodig geacht.1
Herziene berekeningen van het RIVM bevestigden het belang van vaccinatie
op de zuigelingenleeftijd voor de subpopulatie van kinderen met een verhoogde
infectiekans. De minister nam de aanbeveling over om vaccinatie in te voeren
voor zuigelingen van ouders afkomstig uit landen waar hepatitis B relatief veel
voorkomt.
De raad gaf géén aanbeveling voor algemene vaccinatie van álle zuigelingen.
Immers, in gezinnen waar de ouders niet afkomstig zijn uit een land waar hepati-
tis B relatief veel voorkomt, lopen kinderen tot de leeftijd van ongeveer twaalf
jaar in het algemeen weinig risico. Het bleek technisch door selectie uit de
Gemeentelijke Basisadministratie mogelijk om uitsluitend de kinderen te vac-
cineren van ouders afkomstig uit landen waar hepatitis B relatief veel voorkomt.
De raad beval wel aan om na drie jaar te beoordelen of de beoogde subpopulatie
voldoende bereikt wordt. De beoordeling inzake de vaccinatiegraad is inmiddels
uitgevoerd door het RIVM (zie paragraaf 6.4).8
In de rest van de bevolking vindt overdracht van het virus vooral plaats door
seksueel contact. Vanwege onzekerheid over de duur van de bescherming na vac-
cinatie zou men daar naar het oordeel van de raad eerder kiezen voor vaccinatie
op de leeftijd van negen à twaalf jaar. Op het moment van advisering in 2003
waren er echter onvoldoende gegevens om het infectierisico en de effectiviteit
van vaccinatie te beoordelen. De raad beval aan het RIVM opdracht te verlenen
Vaccinatieprogramma's tegen hepatitis B in Nederland 39
om de modellering van de verspreiding van HBV en de effecten van vaccinatie-
strategieën zodanig te verfijnen, dat men de modellen kan gebruiken voor de
beoordeling van de effecten van eventuele algemene vaccinatie op negen- à
twaalfjarige leeftijd, naast die van de bestaande vaccinatieprogramma's gericht
op risicogroepen.
Een dergelijke opdracht is inderdaad verstrekt aan het RIVM. Een eerste ver-
slag van het vergelijkende modelleringsonderzoek is eind 2007 beschikbaar
gekomen. Na bespreking in de commissie, waarbij wetenschappelijke discussie
ontstond met betrekking tot de interpretatie van de uitkomsten, zijn in de loop
van 2008 aanvullende resultaten aan de commissie ter beschikking gesteld. Deze
worden besproken in hoofdstuk 9.
2.5 Programma's voor gedragsgebonden risicogroepen
Als verdere uitwerking van het advies van 1996 om de risicogroepenbenadering
te intensiveren zijn in 2002 aparte programma's gestart voor de zogeheten
gedragsgebonden risicogroepen. Hiermee worden de doelgroepen van gezonde
personen aangeduid die risico lopen op HBV-infectie door seksueel risicogedrag
of door gemeenschappelijk gebruik van naalden of spuitattributen bij injecte-
rende druggebruikers.
Op grond van deze programma's kwamen homoseksuele mannen, heterosek-
suele mannen en vrouwen met wisselende seksuele contacten, prostituees, prosti-
tuanten en injecterende druggebruikers in aanmerking voor gratis vaccinatie.
Gericht op deze groepen zijn diverse outreaching programma's opgezet. Homo-
seksuele mannen bijvoorbeeld, worden onder andere benaderd via uitgaansgele-
genheden en ontmoetingsplaatsen, heteroseksuelen via poliklinieken voor
seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA).
Het vaccinatiebeleid is geëvalueerd, begin 2007, tijdens een expertmeeting,
gehouden door de Gemeente GezondheidsDienst (GGD) Nederland en het Cen-
trum Infectieziektebestrijding (CIb). De evaluatie resulteerde in de aanbeveling
om de vaccinatie van heteroseksuelen met wisselende contacten stop te zetten.
Deze aanbeveling was gebaseerd op de bevinding in moleculair epidemiologisch
onderzoek dat overdracht door heteroseksueel contact in Nederland geen aanlei-
ding geeft tot omvangrijke transmissieketens. Het advies is overgenomen door
het ministerie van VWS: de vaccinatie bij heteroseksuele mannen en vrouwen
met wisselende seksuele contacten is gestopt per 1 november 2007.9
40 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 3
Hepatitis B en vaccins:
wetenschappelijke stand van zaken
Dit hoofdstuk is een overzicht van algemene wetenschappelijke gegevens over
de ziekte hepatitis B, behandeling van hepatitis B, vaccins tegen het hepatitis B-
virus en de werkzaamheid en effectiviteit van deze vaccins. Een belangrijk punt
van discussie is de beschermingsduur na vaccinatie. Ten slotte wordt een kort
overzicht gegeven van de status van vaccinatie tegen hepatitis B in andere West-
Europese landen die een risicogroepenbeleid hanteren.
3.1 Het virus en besmetting
HBV behoort tot de familie van de hepadnavirussen. Het vermenigvuldigt zich in
de lever en kan leverdisfunctie veroorzaken. Het virus is besmettelijk en wordt
met name overgedragen door contact met geïnfecteerd bloed of onveilig seksueel
contact. Het virus kan in hoge concentraties voorkomen in bloed en serum en in
lagere concentraties in sperma, vaginaal vocht en speeksel. Het is ook aangetrof-
fen in traanvocht, urine en neusvocht, maar de betekenis daarvan is niet duide-
lijk. De belangrijkste primaire routes van besmetting zijn van moeder op kind
kort voor, tijdens of na de bevalling (perinataal), seksueel, bloed-bloedcontact
(percutaan) en intensief contact tussen dragers en jonge kinderen (horizon-
taal).10,11
Het virus draagt aan de buitenzijde het oppervlakte-antigeen (hepatitis B
surface antigen, HBsAg). Aanwezigheid van dit eiwit in het bloed wijst op
actieve HBV-infectie. Als het HBsAg langer dan zes maanden aantoonbaar is, is
Hepatitis B en vaccins: wetenschappelijke stand van zaken 41
er sprake van chronische HBV-infectie. Afwezigheid van HBsAg en aanwezig-
heid van antistoffen tegen HBsAg (anti-HBs) wijzen op immuniteit. Als daarbij
ook antistoffen tegen het kerneiwit van HBV aantoonbaar zijn (anti-HBc) is er
sprake van een ooit doorgemaakte, maar geklaarde HBV-infectie. Als alleen anti-
HBs aanwezig, gaat het waarschijnlijk om immuniteit opgewekt door vaccinatie.
3.2 Hepatitis B-infectie
Met acute hepatitis B wordt het ziektebeeld aangeduid na recente infectie met of
reactivatie van het virus. Chronische HBV-infectie, al dan niet symptomatisch,
kan ontstaan als de afweer niet in staat is het virus te verwijderen. We noemen,
zoals eerder vermeld, een HBV-infectie chronisch als deze langer dan zes maan-
den aanwezig is.
De kans om na recente infectie een chronische hepatitis B-infectie ofwel dra-
gerschap te ontwikkelen, hangt sterk af van de leeftijd. Hoe jonger de infectie
wordt opgedaan, hoe groter de kans op ontwikkeling van dragerschap (tabel 3).
Hieruit blijkt het grote belang van bescherming van jonge kinderen. Met name
bij besmette pasgeborenen is het risico hoog, wel 90 procent.
Een infectie die uiteindelijk chronisch wordt verloopt vaak zonder klachten.
Van de geïnfecteerde kinderen tot zes jaar heeft circa 5 tot 15 procent ziektever-
schijnselen vergeleken met 33 tot 50 procent bij oudere kinderen en volwasse-
nen.12 Dragerschap kan leiden tot ernstige gevolgen op lange termijn, met name
levercirrose en leverkanker.11,13 Omdat dragers besmettelijk blijven, spelen ze
een rol in de verspreiding van het virus.
Tabel 3 Kans in procenten op het ontstaan van dragerschap na primaire infectie met het hepatitis B-
virus als functie van de leeftijd bij infectie. (Bron: Vaccines 4th edition, 2004.)
Leeftijd (jaren) Kans op dragerschap na infectie
0-1 +/- 90 procent
1-4 +/- 60-30 procent
5-10 +/- 30-20 procent
15 +/- 10 procent
20 en ouder +/- 5 procent
3.2.1 Acute hepatitis B
De klinische verschijnselen van acute hepatitis B lijken erg op andere vormen
van virale hepatitis. Of het om hepatitis B gaat, is alleen vast te stellen door mid-
del van laboratoriumonderzoek.
42 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Als zich al verschijnselen voordoen, dan is dat doorgaans na een incubatiepe-
riode die ligt tussen de zes weken en zes maanden: Malaise, gebrek aan eetlust,
misselijkheid, overgeven, koorts, geelzucht, spierpijn en moeheid komen voor.
De klinische symptomen van acute hepatitis B verdwijnen meestal binnen één tot
drie maanden.
Bij 5 tot 10 procent van de patiënten treedt een serumziekteachtig syndroom
op, gekarakteriseerd door gewrichtspijn of gewrichtsontsteking en huiduitslag
(onder andere galbulten). Andere uitingen van acute hepatitis B kunnen zijn ont-
stekingen van de middelgrote en grote slagaderen (polyarteritis nodosa), nierpro-
blemen door aantasting van de capillaire glomeruli aldaar (glomerulonephritis),
het syndroom van Gianotti-Crosti (voorbijgaande, goedaardige huiduitslag op
armen, billen, benen en gezicht) en aplastische anemie (bloedarmoede) maar
deze zijn zeldzaam.
Acuut leverfalen, ook wel fulminante hepatitis genoemd, komt voor bij onge-
veer 0,5 tot 1 procent van geïnfecteerde volwassenen en zeer zelden bij geïnfec-
teerde zuigelingen en kinderen. Het sterftepercentage van deze ernstige
aandoening is hoog: tussen de 60 en 70 procent, tenzij een levertransplantatie kan
worden uitgevoerd en/of behandeling met antivirale middelen wordt inge-
zet.1,11,14,15
3.2.2 Chronische hepatitis B
Of een chronische infectie met het hepatitis B-virus gepaard gaat met klinische
verschijnselen hangt af van de fase waarin deze zich bevindt. Een chronische
infectie kan zich presenteren in één van de vier fasen van infectie:
1 In de immuuntolerante fase is er veel virus in het bloed aantoonbaar (hoe-
veelheid HBV-DNA is hoog). Ook het hepatitis e-antigeen (HBeAg), dui-
dend op virusvermenigvuldiging is positief. Er zijn echter geen aanwijzingen
voor leverontsteking: het serum alanineaminotransferase (ALAT), duidend
op leverschade, is niet verhoogd. Deze duur van deze fase ligt in het alge-
meen tussen de 10 en 30 jaar.
2 Ook in de immuunactieve fase is er actieve vermenigvuldiging van het virus
(HBeAg positief, hoeveelheid HBV-DNA hoog), maar anders dan in de voor-
gaande fase is er sprake van actieve ontsteking in de lever, zich uitend in een
verhoging van het ALAT.
3 Transitie naar de inactieve fase wordt gekenmerkt door een daling van de
hoeveelheid virus (HBV-DNA) in het bloed en de vorming van antistoffen
tegen HBe-antigeen (anti-HBe). Deze fase kenmerkt zich dus door een lage
HBV- DNA-concentratie, negatief HBeAg en genormaliseerd ALAT. Hoewel
Hepatitis B en vaccins: wetenschappelijke stand van zaken 43
de virusvermeningvuldiging aanhoudt, wordt deze sterk onderdrukt door de
afweer van de gastheer.
4 Bij een aantal patiënten treedt reactivatie van de ontstekingsactiviteit op en
terugval naar een hoog virusgehalte in het bloed. Deze patiënten ontwikkelen
een actieve HBeAg-negatieve chronische hepatitis. Dit wordt de reactivatie-
fase genoemd.
Bij die personen met klachten komen vermoeidheid, verminderde eetlust, misse-
lijkheid, gewrichtspijn, pijn in de buik en geelzucht voor.12
Chronisch geïnfecteerde personen hebben een aanzienlijke kans om te overlijden
aan HBV-gerelateerde aandoeningen. De WHO schat deze kans globaal op 15 tot
25 procent.13
In 2006 werd geschat dat hepatitis B op wereldschaal één van de meest fre-
quente onderliggende oorzaken was van cirrose (30 procent) en leverkanker (53
procent).16 Per jaar ontwikkelt gemiddeld 6 procent van chronische HBV-geïn-
fecteerde patiënten in Nederland cirrose. Er is een sterke samenhang tussen cir-
rose en hepatocellulair carcinoom (HCC). Aanwezigheid van cirrose
predisponeert voor het ontwikkelen van HCC. De overgrote meerderheid (80-90
procent) van patiënten met HCC heeft een onderliggende cirrose.11,17,18 Dragers
van het hepatitis B-virus moeten in principe altijd als besmettelijk voor anderen
beschouwd worden. De mate van besmettelijkheid varieert echter sterk. Deze
hangt af van het stadium waarin de patiënt zich bevindt. Met name de stadia
waarin de viremie hoog is en het HBeAg aantoonbaar is, kenschetsen zich door
een hogere besmettingskans.19,20
Levercirrose kenmerkt zich door het afsterven van levercellen en bindweefsel-
vorming. De gevolgen van cirrose leiden tot een geleidelijke toeneming van ver-
storing van de leverfuncties met leverinsufficiëntie als gevolg. Leverkanker
verloopt in het begin zonder typische verschijnselen. In gevorderde stadia komen
vermoeidheid, misselijkheid, gebrek aan eetlust, vermagering, vergroting van de
lever en zwelling van de buik, pijn in de bovenbuik en geelzucht voor.21
3.3 Behandeling van acute- en chronische hepatitis B
Alhoewel er recent belangrijke vorderingen geboekt zijn, is de behandeling van
hepatitis B nog altijd relatief problematisch. Tegen acute hepatitis B bestaan geen
geneesmiddelen, de behandeling is symptomatisch. Onderzoekers rapporteren
44 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
echter dat behandeling van ernstige acute of fulminante hepatitis B met antivirale
middelen meer kans op herstel geeft.15,22
De vorderingen betreffen vooral de behandeling van chronische hepatitis B.
Inmiddels zijn antivirale middelen beschikbaar die de virusvermenigvuldiging en
daarmee de leverbeschadiging tegengaan. Voor de behandeling zijn verschillende
geneesmiddelen voorhanden waaronder Polyethyleenglycol (PEG)-interferon en
nucleotide- en nucleosideanalogen. Behandeling met PEG-interferon resulteert
in ongeveer 35 procent van de behandelden in HBeAg-verlies, dit verlies is blij-
vend in ongeveer 80 tot 86 procent van de HBeAg-positieve patiënten. Complete
genezing (HBsAg-verlies) komt echter weinig voor, zo'n 3 tot 7 procent van de
behandelden wordt HBsAg-negatief.18,23-25
Interferonbehandeling gaat vaak samen met bijwerkingen. Frequente bijwer-
kingen (meer dan 30 procent van de behandelden) zijn griepachtig syndroom,
moeheid en slapeloosheid. Van de behandelden heeft 1 tot 30 procent last van
verminderde eetlust, verlies van de smaakzin, haarverlies, concentratiestoornis,
emotionele labiliteit, depressie, inductie van auto-immuunziekten en een laag
gehalte bloedcellen (cytopenie). Bijwerkingen die sporadisch voorkomen (min-
der dan 1 procent van de behandelden) zijn beschadiging aan zenuwen (polyneu-
ropatie), paranoia of suïcidale neiging, aantasting van het netvlies (retinopathie),
gehoorstoornis, epilepsie, libidoverlies en cardiotoxiciteit.18
Nucleoside- en nucleotideanalogen worden gebruikt wanneer er weinig kans
is op een succesvolle behandeling met interferon, als patiënten het niet kunnen
verdragen of wanneer de eenjarige behandeling met interferon geen effect
heeft.24 Deze geneesmiddelen moeten echter vaak levenslang worden geslikt
omdat virusreplicatie weer begint wanneer de behandeling wordt gestopt. Behan-
deling met analogen kan leiden tot resistentie, gekenmerkt door virologische
doorbraak en stijging van ALAT-waarden, duidend op leverschade.26
Er zijn verschillende manieren om te meten of de behandeling aanslaat, onder
andere normalisatie van leverfuncties, beëindiging van actieve virusvermenig-
vuldiging en het niet langer aantoonbaar zijn van HBsAg. Levercirrose, als deze
eenmaal ontstaan is, is weer alleen symptomatisch behandelbaar. Om zoveel
mogelijk te voorkomen dat de lever verder beschadigt, zal de lever moeten wor-
den ontzien door te stoppen met het drinken van alcohol, het volgen van een
dieet, verdere behandeling tegen hepatitis B met interferon of nucleoside- en/of
nucleotideanalogen en behandeling van eventuele andere symptomen van cir-
rose.
Bij leverkanker is er een aantal behandelmethoden beschikbaar. De keuze is
afhankelijk van het stadium van de ziekte en de leeftijd en algehele conditie van
de patiënt. In eerste instantie is er de mogelijkheid tot partiële verwijdering van
Hepatitis B en vaccins: wetenschappelijke stand van zaken 45
de lever inclusief de tumor. In sommige gevallen zal echter een levertransplanta-
tie noodzakelijk zijn. Wanneer de tumor niet chirurgisch verwijderd kan worden,
behoort chemotherapie of embolisatie (door afsluiting van bloedvaten volgt een
tekort aan zuurstof en voedingstoffen voor de tumor) tot de mogelijkheden.
3.4 Ziekte en sterfte door HBV-infectie wereldwijd
De WHO schatte in 2004 het aantal personen met een actuele of doorgemaakte
HBV-infectie op twee miljard, een derde van de wereldbevolking. Ongeveer 360
miljoen mensen hebben een chronische infectie en lopen een verhoogd risico op
levercirrose en leverkanker. Deze laatste twee aandoeningen veroorzaken naar
schatting 500 000 tot 700 000 doden per jaar.
Wat betreft de prevalentie van chronische hepatitis B kan de wereld worden
ingedeeld in drieën: gebieden met hoge prevalentie (meer dan 8 procent), gebie-
den met middelhoge prevalentie (tussen 2 en 8 procent) en gebieden met lage
prevalentie (minder dan 2 procent).
Tot de gebieden met hoge prevalentie behoren Afrika, Zuidoost- en Oost-
Azië met uitzondering van Japan en India, de meeste landen in het Midden-Oos-
ten, Oceanië, gebieden binnen het Amazonebassin en delen van de Caraïben.
Gebieden met middelhoge prevalentie omvatten het grootste deel van de
wereld: Centraal- en Zuidwest-Azië, Oost- en Zuid-Europa, de Russische federa-
tie, en de meeste landen van Centraal- en Zuid-Amerika.
Ten slotte behoren Australië, Nieuw-Zeeland, Noord- en West-Europa en
Noord-Amerika tot de gebieden met lage prevalentie.
In gebieden met een hoge prevalentie komt verspreiding van het virus tot
stand door overdracht van moeder op kind voor, tijdens of kort na de geboorte, en
door intensief lichamelijk contact van jonge kinderen met dragers. In gebieden
met lage prevalentie vindt transmissie over het algemeen plaats door onbe-
schermd seksueel contact met besmette personen en/of gebruik van besmette
naalden of attributen bij injecterende drugsgebruikers.13
3.5 Vaccins tegen het hepatitis B-virus
3.5.1 Ontwikkeling van vaccins
In 1982 kwam een eerste vaccin beschikbaar tegen hepatitis B. Het antigeen in
dat vaccin was gezuiverd hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), geïsoleerd
uit het serum van dragers. In eerste instantie was het vaccin beperkt beschikbaar.2
46 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Sinds 1986 is er een vaccin bestaande uit kunstmatig HBsAg, dat gemaakt
wordt in gistcellen met behulp van recombinant-DNA-technieken. Dit maakte de
weg vrij om het vaccin goedkoop en in grote hoeveelheden te produceren.11
Er zijn nu monocomponentvaccins die alleen gericht zijn op bescherming
tegen hepatitis B en combinatievaccins die behalve tegen hepatitis B ook
bescherming bieden tegen andere ziekten. De vaccins die beschikbaar zijn op de
Nederlandse of de Europese markt zijn weergegeven in de onderstaande tabellen.
Tabel 4 Monocomponentvaccins gericht tegen hepatitis B beschikbaar op de Nederlandse en/of de Europese markt. Bronnen:
European Medicines Agency (EMEA) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG).
naam Samenstelling (dosis fabrikant dosering
HBsAg)
Engerix-B (junior) HepB (10g/0,5ml) GlaxoSmithKline 3-4x 0,5 ml(
Tabel 5 Hepatitis B-combinatievaccins beschikbaar op de Nederlandse en/of de Europese markt. Bronnen: EMEA en CBG.
naam Samenstelling (dosis fabrikant dosering
HBsAg)
Procomvax HibHepB (5g/0,5ml) Sanofi pasteur MSD 3x 0,5ml (zuigelingen)
Twinrix paediatric HepAHepB GlaxoSmithKline 3x 0,5 ml (1 tot en met 15 jaar)
(10g/0,5ml)
Twinrix adult HepAHepB (20g/1ml) GlaxoSmithKline 3-4x (>16 jaar)
Ambirix HepAHepB (20g/1ml) GlaxoSmithKline 2x 1 ml (1 tot 15 jaar)
Tritanrix HepB DKTHepB (10g/0,5ml)GlaxoSmithKline 3x 0,5ml (zuigelingen)
Infanrix Penta DKTPHepB GlaxoSmithKline 3-4x 0,5ml(kinderen jonger dan 36 maanden)
(10g/0,5ml)
Infanrix Hexa DKTPHibHepB GlaxoSmithKline 3-4x 0,5ml (kinderen jonger dan 36 maanden)
(10g/0,5ml)
Quintanrix DTPHibHepB GlaxoSmithKline 3-4x 0,5ml (kinderen tot 1 jaar, booster vanaf 2 jaar)
(10g/0,5ml)
Hib=Haemophilus influenzae type b; HepB=Hepatitis B; HepA=Hepatitis A; D=Difterie; K=Kinkhoest, T=Tetanus, P=Polio
Hepatitis B en vaccins: wetenschappelijke stand van zaken 47
3.6 Werkzaamheid van vaccinatie
De beschermende werking van hepatitis B-vaccinatie is direct gerelateerd aan de
ontwikkeling van antistoffen na vaccinatie. Een antistofgehalte van meer dan 10
internationale eenheden per liter (IU/l), gemeten één tot drie maanden na injectie
van de laatste dosis, wordt beschouwd als een betrouwbare marker van langdu-
rige bescherming tegen infectie.13,27,28
De complete serie van een vaccinatie bestaat meestal uit drie of vier injecties;
voor een enkel vaccin volstaan twee injecties met 6 maanden tussentijd. Een der-
gelijke serie wekt beschermende antistofniveaus op bij meer dan 95 procent van
de kinderen en jongvolwassenen. Dat percentage neemt af met de leeftijd: bij
mensen ouder dan veertig jaar daalt het onder de 90 procent, bij personen van
zestig jaar wordt in 65 tot 75 procent van de gevallen een beschermend antistof-
niveau bereikt.
Ook vroeg geboren kinderen met een laag geboortegewicht (lager dan 2000
gram) reageren niet altijd goed op vaccinatie direct na de geboorte. Wanneer kin-
deren echter ten minste één maand oud zijn reageren ze, ongeacht geboortege-
wicht of duur van zwangerschap, doorgaans wel adequaat op vaccinatie.13
De non-respons van vroeg geboren kinderen met laag geboortegewicht kan
bij kinderen van draagsters een probleem vormen, omdat het vaccinatieschema
bij hen voorziet in een eerste vaccindosis binnen 48 uur na de geboorte. Daarom
vindt ook in deze groep, evenals bij kinderen van draagsters met een normaal
geboortegewicht, serologische controle plaats.
Het gebruik van combinatievaccins tegen difterie, kinkhoest, tetanus en
polio, ziekte veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b (Hib) en hepatitis
B lijkt geen belemmering te vormen voor de werkzaamheid. Antistoffen tegen
Hib bleken wel lager te zijn in combinatievaccins vergeleken met losse toedie-
ning. Echter, functionele immuniteit blijft aanwezig.29,30 Ook het gelijktijdig
gebruik van hepatitis B-vaccins met een vaccin tegen ziekte door pneumokokken
blijkt geen belemmering voor de werkzaamheid van beide vaccins te zijn. Afwe-
zigheid van relevante interferentie is aangetoond voor onder andere de vaccins
Engerix-B (HepB) en Infanrix hexa (DTaKP-Hib-HepB).31-36
Omdat vaccinatie van twaalfjarige meisjes tegen baarmoederhalskanker, ver-
oorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV), in Nederland ingevoerd gaat
worden, is het van belang om na te gaan of dit vaccin gelijktijdig met hepatitis B-
vaccin kan worden toegediend. De European Public Assessment Reports
(EPARs) van de European Medicines Agency (EMEA) geven aan dat er voor
CervarixTM (GlaxoSmithKline) nog geen gegevens beschikbaar zijn over gelijk-
48 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
tijdig gebruik van dat vaccin met hepatitis B-vaccin. Voor Gardasil® (Sanofi Pas-
teur MSD) is de combinatie met Recombivax HB (Merck) onderzocht.
Recombivax HB wordt onder deze naam in Amerika en Canada op de markt
gebracht en is identiek aan het in Nederland gebruikte HBvaxPRO (Sanofi Pas-
teur MSD). In dat onderzoek lag het gemiddelde niveau van hepatitis B-antistof-
fen weliswaar lager bij gelijktijdig gebruik van HPV-vaccin, maar waarschijnlijk
is het verschil klinisch niet relevant. Meer dan 96 procent van de gevaccineerden
zat namelijk ruim boven het als beschermend beschouwde niveau van 10IU/L
antistoffen.37,38
Zoals eerder beschreven, wordt een beschermend effect van hepatitis B-vac-
cinatie aangenomen als een antistofniveau van meer dan 10 IU/L bereikt wordt,
gemeten na de laatste dosis. Met alle vaccins die zijn weergegeven in tabel 4 en 5
worden bij gebruik volgens de voorgeschreven schema's dergelijke antistofni-
veaus bereikt bij meer dan 95 procent van de gevaccineerde kinderen en jongvol-
wassenen. Er zijn naar het oordeel van de commissie geen relevante verschillen
in de bescherming tegen hepatitis B tussen de beschikbare monovalente en com-
binatievaccins.
3.7 Effectiviteit van vaccinatie
Naast de werkzaamheid zoals bepaald in experimenteel onderzoek, beschreven in
de vorige paragraaf, is de effectiviteit van vaccinatie van belang: in hoeverre
beschermt het vaccin onder alledaagse omstandigheden?
Over die effectiviteit zijn relatief veel gegevens beschikbaar uit Taiwan. Daar
is ervaring met vaccinatie bij kinderen tegen hepatitis B vanaf 1984. Tussen 1984
en 1999 daalde de prevalentie van dragerschap van 9,8 procent tot 0,7 procent.39
Slechts 0,8 procent van een groep onderzochte kinderen had een symptoomloze
infectie doorgemaakt, waarbij in geen enkel geval hepatitis B-dragerschap was
ontstaan.40 De incidentie van leverkanker onder kinderen van de leeftijd zes tot
veertien jaar nam af van 0,7 per 100 000 voor vaccinatie werd ingevoerd (1981-
1986) tot 0,36 per 100 000 in de periode 1990-1994. Sterfte ten gevolge van
leverkanker daalde 60 tot 70 procent.41 Sterfte ten gevolge van fulminante hepati-
tis B, een levensbedreigende vorm van acute hepatitis, daalde ongeveer 70 pro-
cent.42
Bij deze gegevens dient men zich te realiseren dat Taiwan een land is waar
hepatitis B veel voorkwam. Ook werden de kinderen gevaccineerd met plasma-
vaccin en niet met het nu gebruikelijke recombinantvaccin.43
Onderzoeken in Alaska en Gambia, eveneens landen waar hepatitis B veel
voorkomt, gaven soortgelijke resultaten te zien.44-46 In Gambia werd een vaccin-
Hepatitis B en vaccins: wetenschappelijke stand van zaken 49
effectiviteit gevonden van 86,3 procent tegen infectie en 92,3 procent tegen dra-
gerschap. Dragerschap nam af van 10 procent voor introductie van vaccinatie tot
0,6 procent daarna.47
Voorbeelden van de invloed van hepatitis B-vaccinatie in middelendemische
landen kunnen worden gevonden in Maleisië en Italië. In Maleisië daalde de ser-
oprevalentie van dragerschap onder schoolkinderen van 1,6 procent in 1997 voor
introductie van het vaccinatieprogramma tot 0,3 procent in 2003.
In Italië nam de incidentie van acute hepatitis B af van 11 per 100 000 in
1987 tot 3 per 100 000 in 2000.48 Andere onderzoekers rapporteerden dat de inci-
dentie van acute hepatitis B daalde van 12 per 100 000 voor invoering van vacci-
natie tot 1,5 per 100 000 in 2005. De daling was het sterkst in de leeftijdgroep 15
tot 24 jaar waar de incidentie afnam van 41 per 100 000 tot 0,5 per 100 000. De
incidentie nam bij deze grootschalige vaccinatiecampagne ook sterk af onder
pubers en ongevaccineerde volwassenen. Daaruit blijkt dat er in dat geval
groepsimmuniteit opgebouwd wordt.49
De prevalentie van dragerschap in Noord-Amerika varieert van hoog in het
Noorden (Alaska) tot laag in het Zuiden. Landelijke surveillancegegevens voor
acute hepatitis in de Verenigde Staten gaven een daling te zien van nieuwe HBV-
infecties met 75 procent bij vergelijking van 1990 (voor invoering van algemene
vaccinatie) met 2004. Bij de leeftijdsgroepen die in aanmerking waren gekomen
voor algemene vaccinatie of inhaalvaccinatie was de daling zelfs 94 procent.
Maar ook bij jongvolwassenen (20 tot 39 jaar) en volwassenen (>40 jaar) werd
een daling in de incidentie van acute hepatitis B van respectievelijk 74 en 30 pro-
cent gerapporteerd.50
3.8 Beschermingsduur van vaccinatie
Een antistoftiter van 10 IU/L, gemeten één tot drie maanden na de laatste dosis
van de vaccinatieserie wordt, zoals eerder vermeld, beschouwd als een betrouw-
bare marker voor langetermijnbescherming. Na injectie van het vaccin in spier-
weefsel komt het antigeen in contact met de B- en T-lymfocyten in de regionale
lymfeklieren. Vervolgens verspreiden deze lymfocyten zich naar andere lymfe-
klieren, de milt en het beenmerg. De B-lymfocyten groeien uit tot plasmacellen
en vormen IgG-antistoffen, de zogeheten humorale reactie. De antistofvorming
kan jaren achtereen doorgaan en vormt de basis voor langdurige bescherming.
Naast bescherming door antistoffen is er de cellulaire afweer. Deze vindt zijn
basis in proliferatie van T-lymfocyten met een receptor voor HBsAg. De cellu-
laire respons zorgt voor het opruimen van geïnfecteerde cellen en is essentieel
voor het klaren van een bestaande infectie.51
50 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Cellulaire immuniteit kan nog aanwezig zijn zelfs als er geen antistoffen
meer aantoonbaar zijn. Specifieke geheugen-T- en B-cellen zijn aangetoond bij
personen waarbij het gehalte aan antistoffen in het bloed onder 10 IU/L lag.52,53
Meer dan tien jaar na de primaire vaccinatie blijkt er doorgaans nog functio-
nele immuniteit aanwezig te zijn.54 Als de antistoffen uit het bloed verdwenen
zijn, is het in de regel mogelijk vanuit het immuungeheugen een snelle immuun-
reactie op gang te brengen door blootstelling aan hepatitis B-antigeen, bijvoor-
beeld door een eenmalige herhalingsinjectie met hepatitis B-vaccin.55
Hernieuwde blootstelling aan het virus kan waarschijnlijk datzelfde effect heb-
ben.
In drie recente onderzoeksverslagen is het ontbreken van een dergelijke anti-
stofreactie bij een deel van de kinderen vijftien jaar na succesvolle vaccinatie na
de geboorte gerapporteerd.56,57,58 Het is niet zeker dat de daar beschreven situatie
vergelijkbaar is met de vaccinatie met de nu in Nederland gangbare hepatitis B-
(combinatie)vaccins, de onderzoeken zijn alle drie in hoogendemische landen
uitgevoerd. Het is bovendien de vraag of het ontbreken van een dergelijke res-
pons vanuit het immuungeheugen risico met zich meebrengt, want geen van de
kinderen was chronisch geïnfecteerd geraakt. De kinderen in twee onderzoeken
waren primair gevaccineerd met behulp van een lage dosis vaccin.56,58 Ook in het
andere onderzoek waren voor een deel lage doses gebruikt voor de primaire vac-
cinatiereeks.57 Ook hier waren er kinderen die later, als adolescent, niet reageer-
den op een herhalingsinjectie met recombinantvaccin. Daarbij werd echter niet
gerapporteerd wat de dosis van de oorspronkelijke vaccinreeks was en of de pri-
maire vaccinatie een adequate respons te zien had gegeven.
3.9 Passieve bescherming
Behalve actieve immunisatie is ook passieve bescherming mogelijk. Dit
geschiedt door directe toediening van antistoffen, hepatitis B-immuunglobuline
(HBIg). Hiermee kan men bescherming verkrijgen na bijvoorbeeld een prikver-
wonding. De injectie moet worden toegediend binnen 48 uren na de verwonding
en beschermt in circa 80 procent van de gevallen tegen infectie. Bescherming
door HBIg houdt enkele weken tot maanden aan. Voor onmiddellijke bescher-
ming wordt HBIg ook gegeven aan baby's van HBsAg-positieve moeders, voor-
uitlopend op de bescherming die wordt opgebouwd door middel van vaccinatie.51
Hepatitis B en vaccins: wetenschappelijke stand van zaken 51
3.10 Inventarisatie van West-Europese landen met een
risicogroepenbeleid
In West-Europa zijn er, naast Nederland, nog een aantal landen waar een risico-
groepenbeleid wordt gehanteerd: Denemarken, Finland, IJsland, Noorwegen,
Zweden en het Verenigd Koninkrijk. Ierland hoorde daar tot september 2008 ook
bij, maar sindsdien is daar algemene vaccinatie tegen hepatitis B bij zuigelingen
ingevoerd.
Om een beeld te krijgen of men overweegt om algemene vaccinatie in te voe-
ren in landen waar nu een risicogroepenbeleid gehanteerd wordt, heeft de com-
missie personen uit die landen geconsulteerd die betrokken zijn bij de nationale
vaccinatieprogramma's in die landen. De geconsulteerde personen zijn weerge-
geven in bijlage B.
Ierland
Ierland heeft onlangs algemene vaccinatie van zuigelingen ingevoerd. Tussen
1997 en 2005 zijn de meldingen van hepatitis B toegenomen, vooral door immi-
gratie van personen uit hoogendemische gebieden. Daarnaast zou het moeilijk
zijn personen die risico lopen te identificeren en te vaccineren. Ook in Ierland is
seksuele transmissie de voornaamste wijze van overdracht van het HBV. Men is
van mening dat de aantallen nieuwe infecties zullen stijgen door toenemend
internationaal reizigersverkeer, immigratie van personen uit hoogendemische
gebieden, verhoging van de incidentie van seksueel overdraagbare aandoeningen
en injecterend druggebruik.
In Ierland is gekozen voor algemene vaccinatie van zuigelingen. Er waren
twee factoren die meespeelden om niet te kiezen voor vaccinatie van prepubers,
ondanks dat daarmee sneller gezondheidswinst behaald kan worden. Ten eerste:
de kosteneffectiviteitverhouding van algemene vaccinatie van zuigelingen was
gunstiger dan die van algemene vaccinatie van prepubers. Ten tweede: de haal-
bare vaccinatiegraad ligt bij vaccinatie van zuigelingen waarschijnlijk hoger dan
bij vaccinatie van prepubers en voor de laatste aanpak zou een nieuwe infrastruc-
tuur moeten worden opgezet.*,59,60
* L. Thornton, schriftelijke mededeling, 2008.
52 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Verenigd Koninkrijk
In Engeland hebben de British Medical Association (BMA) en onderzoekers
aanbevolen algemene vaccinatie tegen hepatitis B bij kinderen in te voeren.61 Tot
op heden is deze aanbeveling nog niet opgevolgd.
Denemarken
In Denemarken is het bereik in de risicogroepen niet volledig. De incidentie is er
echter laag, ook onder homoseksuele mannen. Het land heeft in 2005 besloten de
risicogroepenbenadering te handhaven en niet over te gaan op algemene vaccina-
tie.*
Finland
Het programmabereik in Finland is ook niet volledig, maar de incidentie is tegen-
woordig ook erg laag nadat de aantallen infecties onder injecterende druggebrui-
kers flink waren gedaald. Er is geen intentie om over te gaan op algemene
vaccinatie.**
IJsland
In IJsland is er geen centrale registratie van vaccinaties, dus kan men niet aange-
ven wat het bereik is onder de risicogroepen. Ook differentieert men in de regi-
stratie niet tussen acute en chronische infecties, dus is het niet eenvoudig om de
effecten van het beleid te monitoren. Er is geen discussie gaande over eventuele
aanpassing van het beleid.***
Noorwegen
In Noorwegen heeft het nationale volksgezondheidsinstituut in 2007 aanbevolen
om alle zwangere vrouwen te testen op infectie met HBV en een aantal risicolo-
penden toe te voegen aan het risicogroepenbeleid; seksuele partners van drugver-
slaafden, alle gedetineerden, personen met een HIV-infectie,
geneeskundestudenten en slachtoffers van verkrachting. Daarnaast heeft men
* S. Poulsen, schriftelijke mededeling, 2008.
** T. Leino, schriftelijke mededeling, 2008.
*** T. Gudnason, schriftelijke mededeling, 2008.
Hepatitis B en vaccins: wetenschappelijke stand van zaken 53
aanbevolen om algemene vaccinatie in te voeren, omdat men moeite heeft alle
personen in de risicogroepen te bereiken. Algemene vaccinatie zou niet veel
duurder zijn dan het huidige risicogroepenbeleid. Het Ministerie van Volksge-
zondheid heeft de aanbeveling nog niet overgenomen.*
Zweden
In Zweden heeft men moeite om volwassenen uit risicogroepen te bereiken. Een
expertcommissie is momenteel bezig te bekijken of algemene vaccinatie gepast
zou zijn.**
3.11 Conclusie
Hepatitis B kan ernstig verlopen
Acute hepatitis B kan in zeldzame gevallen een dodelijke afloop hebben. Chroni-
sche infectie kan resulteren in ernstige complicaties op de langere termijn en in
sterfte ten gevolge van leverschade. Vooral bij jonge kinderen verloopt een infec-
tie vaak asymptomatisch en is er een hoge kans op ontwikkeling van drager-
schap. Door het asymptomatisch verloop van de ziekte is monitoring van de
incidentie vaak onderhevig aan onderrapportage.
Behandeling van hepatitis B is beperkt mogelijk
Behandeling van acute hepatitis B is momenteel niet mogelijk. Behandeling van
chronische hepatitis B met interferon of nucleoside/nucleotide-analogen is niet
altijd succesvol en vaak is het nodig de behandeling levenslang voort te zetten.
De mogelijkheden om ernstige leverschade chirurgisch te verhelpen zijn beperkt
en kostbaar, een dergelijke operatie resulteert vaak niet in volledig herstel van de
patiënt.
Hepatitis B-vaccinatie beschermt tegen infectie en dragerschap
Uit de in dit hoofdstuk gepresenteerde gegevens blijkt dat hepatitis B-vaccinatie
een hoge mate van werkzaamheid (in onderzoek) en effectiviteit (in de praktijk)
heeft. Vaccinatie beschermt tegen infectie, dragerschap en daaruit voortvloeiende
* B. Feiring, schriftelijke mededeling, 2008
** A. Tegnell, schriftelijke mededeling, 2008
54 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
aandoeningen zoals leverkanker. Ook blijkt dat bij grootschalige vaccinatie ook
ongevaccineerden baat hebben door het optreden van groepsimmuniteit.
Onzekerheid over de beschermingsduur
Het is nog onzeker hoe lang de bescherming na vaccinatie aanhoudt. De ervaring
met hepatitis B-vaccins bestrijkt nu 26 jaar. Daarbij is niet gebleken dat de
bescherming na verloop van tijd vermindert of verdwijnt. Toch kan dat niet wor-
den uitgesloten. Zeker na vaccinatie op de zuigelingenleeftijd in gebieden met
lage prevalentie is langdurige bescherming, gedurende tientallen jaren, noodza-
kelijk. Gegevens over de langetermijnbescherming van combinatievaccins zijn
nog beperkter.
Er zijn aanwijzingen voor interferentie tussen de componenten van combina-
tievaccins, daarom is het denkbaar dat de bescherming van combinatievaccins
tegen hepatitis B korter is. Echter, de aanwijzingen komen voort uit onderzoeken
naar antistoftiters, jaren na vaccinatie. Functionele immuniteit kan dan nog
steeds aanwezig zijn, ook al zijn de antistoftiters laag.
Landen met een gericht beleid hebben moeite de risicogroepen te berei-
ken
In laagendemische landen zijn er in het algemeen problemen om de risicogroe-
pen te bereiken. De situatie in Nederland is relatief gunstig, maar ook hier is het
bereik niet afdoende (zie hoofdstuk 6). Verschillende van deze landen overwegen
om (ook) algemene vaccinatie in te voeren. In Ierland is dat inmiddels gebeurd.
Noorwegen overweegt een dergelijke stap terwijl Zweden bezig is met de beoor-
deling of algemene vaccinatie nodig is aldaar. In Denemarken heeft men besloten
dat de incidentie dermate laag is, dat continuering van een uitsluitend op risico-
groepen gericht beleid de voorkeur verdient.
Hepatitis B en vaccins: wetenschappelijke stand van zaken 55
56 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 4
Criteria voor opname van vaccinaties
in het Rijksvaccinatieprogramma
In de inleiding is het beoordelingskader in de vorm van de zeven criteria
genoemd. Dit hoofdstuk zal verder ingaan op de context van deze criteria en hoe
deze kunnen worden gebruikt om vaccinaties te beoordelen.
4.1 Een standaard beoordelingskader voor vaccinaties
Om vaccinaties te kunnen beoordelen op hun geschiktheid voor opname in het
RVP, voorziet het advies `De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma: naar
een programma voor alle leeftijden' in een standaard beoordelingskader voor
vaccinaties in de vorm van zeven toetsingscriteria.4 De minister van volksge-
zondheid, welzijn en sport heeft in zijn standpunt naar aanleiding van dit advies
bepaald dat deze criteria het uitgangspunt zijn in de beoordeling van vaccins
voor opname in het RVP.
De zeven criteria zijn geformuleerd met het oog op de bescherming van de
totale populatie en bescherming van die groepen waarbij bescherming prioriteit
heeft. De criteria zijn open geformuleerd zodat elk criterium een gedegen beoor-
deling van de objectieve wetenschappelijke literatuur en de daaruit voortvloei-
ende argumenten behoeft.
Criteria voor opname van vaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma 57
4.2 Zeven criteria
In het advies, genoemd in de vorige paragraaf, heeft de Gezondheidsraad de cri-
teria en het gebruik ervan toegelicht. De zeven criteria bieden een kader voor de
systematische bespreking van argumenten voor of tegen opname van specifieke
vaccinaties in het RVP.
De criteria zijn gebaseerd op twee ethische uitgangspunten, namelijk (1) een
optimale bescherming van de populatie als geheel en (2) een rechtvaardige ver-
deling over groepen binnen de populatie, waarbij die groepen worden beschermd
voor wie bescherming het meest urgent is.
De criteria zijn hiërarchisch opgebouwd. Dat wil zeggen dat beoordeling van
elk volgend criterium pas zinvol is na een positieve beoordeling van het vooraf-
gaande criterium. Wanneer bijvoorbeeld de ziekte waartegen de vaccinatie
beschermt, niet vaak voorkomt of niet ernstig is, heeft het beoordelen van de
effectiviteit van de vaccinatie eigenlijk geen zin. En het is pas nodig de kostenef-
fectiviteit mee te wegen als duidelijk is dat de vaccinatie voor de gekozen doel-
groep doeltreffend en veilig is.
De criteria vormen geen invulformulier waar het antwoord op de vraag over
opname in het RVP aan het eind eenvoudig uit komt rollen. De criteria vereisen
een gedegen weging van de wetenschappelijke kennis, voordat een uitspraak
gedaan kan worden. Bovendien zijn de oordelen zelden volledig gekwalificeerd:
een vaccin is bijna nooit volledig effectief of geheel zonder bijwerkingen. Het
wordt nog complexer als meerdere opties te overwegen zijn, met elk hun eigen
sterke en zwakke punten. Dat is ook het geval bij het onderwerp van dit advies,
vaccinatie tegen hepatitis B.
De beoordeling dient te worden uitgevoerd door een onafhankelijke, multi-
disciplinaire instantie, zoals de Gezondheidsraad, die geen gerelateerde belangen
heeft en ook niet betrokken is bij de uitvoering van de vaccinatieprogramma's.
De zeven criteria zijn samengevat in tabel 6.
58 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Tabel 6 Criteria voor opname van vaccinatie in een publiek programma. (Bron: Gezondheidsraad,
2007.)
Ernst en omvang ziektelast
1 De infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in de bevolking:
· de infectieziekte is ernstig voor individuen, en
· de infectieziekte treft (potentieel) een omvangrijke groep.
Effectiviteit van de vaccinatie
2 De vaccinatie leidt tot een aanmerkelijke vermindering van de ziektelast in de bevolking:
· het vaccin is effectief in het voorkomen van ziekte of reduceren van symptomen
· de benodigde vaccinatiegraad (als uitbannen van de ziekte of groepsimmuniteit het doel is)
wordt gehaald.
3 Eventuele nadelige gezondheidseffecten van de vaccinatie (bijwerkingen) doen geen belangrijke
afbreuk aan de gezondheidswinst in de bevolking.
Aanvaardbaarheid van de vaccinatie
4 De last die een individu ondervindt door de afzonderlijke vaccinatie staat in een redelijke ver-
houding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel.
5 De last die een individu ondervindt door het totale vaccinatieprogramma staat in een redelijke
verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel.
Doelmatigheid van de vaccinatie
6 De verhouding tussen kosten en gezondheidswinst is gunstig in vergelijking met die van andere
mogelijkheden om de ziektelast te reduceren.
Prioritering van de vaccinatie
7 Met de keuze voor de vaccinatie wordt een (potentieel) urgent volksgezondheidsbelang gediend.
Criteria voor opname van vaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma 59
60 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 5
Ernst en omvang van de ziektelast
Om de ernst en omvang van de ziektelast (het eerste criterium) vast te stellen
moet allereerst beoordeeld worden hoeveel ziekte en sterfte gepaard gaat met de
aandoeningen die veroorzaakt worden door infectie met het hepatitis B-virus. De
beoordeling van de ziektelast gebeurd niet vanuit een blanco situatie: in Neder-
land wordt in risicogroepen inmiddels ruim 20 jaar tegen hepatitis B gevacci-
neerd.
Infectie met het hepatitis B-virus kan een acuut ziektebeeld veroorzaken,
acute hepatitis B, en leiden tot chronische ziektebeelden, chronische hepatitis B
genoemd.
5.1 Ziekte en sterfte door acute hepatitis B in Nederland
In Nederland komt hepatitis B, vergeleken met veel landen in andere delen van
de wereld, relatief weinig voor. Net zoals in andere landen met een lage inciden-
tie, het Verenigd Koninkrijk, Ierland, de Scandinavische landen en Finland, is dit
reden geweest om gerichte vaccinatie van risicogroepen met een relatief hoog
risico in te voeren, in plaats van algemene vaccinatie.62
Voor beoordeling van de ziektelast kunnen we gebruik maken van aangifte-
cijfers, maar deze zijn wel onderhevig aan onderrapportage en onderdiagnostiek.
Zowel recent opgelopen infecties als chronische HBV-infecties kunnen asympto-
matisch verlopen waardoor een deel niet wordt ontdekt. Dat is vooral een pro-
bleem bij kinderen. Slechts 10 procent van geïnfecteerde kinderen onder vijf jaar
Ernst en omvang van de ziektelast 61
vertoont bij het oplopen van de infectie klinische symptomen, vergeleken met 30
tot 50 procent bij oudere kinderen en volwassenen. Juist bij een infectie die aan-
vankelijk zonder verschijnselen verloopt, bestaat het risico dat de infectie chro-
nisch wordt met ernstige gezondheidscomplicaties.
Onder mannen was dit aantal consequent hoger dan die onder vrouwen
(figuur 1). Aan het begin van de jaren tachtig deed zich een daling voor, die zou
kunnen samenhangen met veranderingen in seksueel risicogedrag, al dan niet
onder invloed van de AIDS-epidemie, en preventieve maatregelen, waaronder
vaccinatie. Vanaf ongeveer 1988 is het aantal, behoudens kleine schommelingen,
min of meer constant. Het aantal gerapporteerde gevallen van acute hepatitis B in
Nederland bedroeg gedurende de laatste tien jaar tussen de 1,4 en 2,0 per
100 000 inwoners per jaar.
Onder mannen deed zich in 2000 een stijging, die vanaf 2003 weer gevolgd
werd door een ongeveer even grote daling. Deze fluctuatie hangt samen met ver-
anderingen in het aantal mannen dat een HBV-infectie opliep door seksueel con-
tact met mannen.63
In de jaren 2000 tot en met 2006 zijn er volgens gegevens van het CBS gemid-
deld 3 personen per jaar overleden aan de gevolgen van een acute HBV-infectie.
Figuur 1 Meldingen van acute hepatitis B onder mannen en vrouwen in Nederland, per 100 000 per-
sonen per jaar. (Bron: RIVM, 2008.)
62 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
5.1.1 Leeftijds- en geslachtsverdeling van acute hepatitis B-patiënten in Neder-
land
Over het algemeen zijn mannen ouder dan vrouwen, wanneer zij acute hepatitis
B oplopen. Acute hepatitis B komt bij mannen het vaakst voor in de leeftijdscate-
gorie 35-44 jaar. Bij vrouwen varieert de leeftijdscategorie met de hoogste inci-
dentie over de jaren tussen 15-19 en 20-24 jaar.
Zowel onder mannen als vrouwen is de aangegeven incidentie laag in de leef-
tijdsgroepen van 0 tot 14 jaar. In de periode 2003 tot en met 2006 werden in deze
leeftijdsgroep 19 gevallen van acute hepatitis B aangegeven (incidentie: 0,16 per
100 000 per jaar).* Zoals gezegd, verloopt een infectie bij jonge kinderen echter
vaak asymptomatisch waardoor deze aanvankelijk niet wordt opgemerkt.
5.2 Ziekte en sterfte door chronische hepatitis B in Nederland
Het aantal meldingen van chronische infecties per jaar is stabiel en lag de afgelo-
pen jaren iets onder de 9,0 per 100 000 inwoners per jaar (tabel 7). Een kantteke-
ning hierbij is dat een chronische HBV-infectie vaak lange tijd asymptomatisch
verloopt, en dan niet opgemerkt wordt. De aangiftecijfers voor chronische hepa-
titis B staan los van die voor acute hepatitis B. Ze komen onder andere voort uit
meldingen van symptomatische gevallen, gevallen die gevonden worden tijdens
de screening van zwangere vrouwen en bron/contactonderzoek. Deze gegevens
over chronische hepatitis B vormen geen goede maat voor het optreden van
nieuwe gevallen (de incidentie).
Het aantal sterfgevallen ten gevolge van chronische hepatitis B in de periode
2000 tot 2006 bedroeg volgens CBS-gegevens 23 personen per jaar.68 Waar-
schijnlijk is het aantal onderhevig aan onderrapportage door onvolledige rappor-
tage aan het CBS.
Tabel 7 Geregistreerde gevallen van chronische hepatitis B, absoluut aantal en aantal meldingen per
100 000 personen. (Bron: RIVM, 2004-2007, n.b.=niet bekend.)
2003 2004 2005 2006
man 761 (9,2) 796 (9,8) 814 (10,1) n.b (n.b)
vrouw 721 (8,7) 668 (8,1) 629 (7,6) n.b (n.b)
totaal 1 482 (8,9) 1 464 (8,9) 1 443 (8,8) 1 492 (n.b)
* S.Hahné (RIVM), schriftelijke mededeling, 2009.
Ernst en omvang van de ziektelast 63
Leeftijds- en geslachtsverdeling van chronische hepatitis B-patiënten in
Nederland
De leeftijdsverdeling van chronische hepatitis B vertoont zowel bij mannen als
vrouwen weinig verandering over de tijd. Bij mannen is het aantal meldingen per
100 000 inwoners het hoogst bij 20-44 jarigen; bij vrouwen is het aantal het
hoogst bij 20-34 jarigen.*
Het leeftijdsverschil tussen mannen en vrouwen zou deels verklaard kunnen
worden door de HBV-screening bij zwangere vrouwen waardoor bij hen chroni-
sche hepatitis B eerder wordt opgespoord.69
5.3 Transmissiepatronen van acute en chronische hepatitis B in
Nederland
Uit de gegevens in tabel 8a blijkt dat, in de periode van 2003 tot en met 2006,
onveilig seksueel contact in Nederland de belangrijkste risicofactor was voor
acute hepatitis B. Bijna tweederde van de gevallen werd door seksueel contact
overgedragen. Daarvan zijn minstens de helft van de gevallen overgedragen door
homo- of biseksueel contact van mannen. Het blijkt dat van een aanzienlijk deel
van de patiënten de transmissieroute niet bekend is. In ruim een kwart van de in
Nederland gemelde gevallen van acute hepatitis B wordt geen van de bekende
risicofactoren gerapporteerd.
Er zijn geen gegevens over besmettingen door horizontale transmissie . Het
aantal perinataal geïnfecteerden is laag, het merendeel van de kinderen van
draagsters wordt beschermd door vaccinatie (paragraaf 5.5).
In Tabel 8b zijn de vermoedelijke transmissieroutes bij chronische hepatitis-
patiënten weergegeven. Deze zijn alleen in percentages beschikbaar, niet in abso-
lute aantallen. In het grootste deel van de gevallen gaat het om overdracht van
moeder op kind, doordat kinderen op jonge leeftijd een hoge kans hebben drager-
schap te ontwikkelen. Alleen voor 2003 zijn gegevens bekend met betrekking tot
alle bekende transmissieroutes; voor de jaren daarna zijn alleen beperkte gege-
vens beschikbaar.
* S.Hahné (RIVM), schriftelijke mededeling, 2008.
64 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Tabel 8a Risicofactoren voor overdracht bij acute hepatitis B-patiënten in Nederland, absolute aan-
tallen (procenten). (Bron: RIVM, 2004-2007, n.b.=niet bekend.)
acute hepatitis B
transmissieroute 2003 2004 2005 2006
seksueel contact 194 (60,8) 176 (60,1) 190 (63,5) 158 (65,7)
injectie van drugs 7 (2,2) 3 (1,0) 0 (0) 1 (0,4)
beroepsincidenten 7 (2,2) 7 (2,4) 4 (1,3) 4 (1,7)
perinataal 2 (0,6) 2 (0,7) 4 (1,3) n.b
anders 19 (6,0) 30 (10,2) 21 (7,0) 18 (7,5)
onbekend 90 (28,2) 75 (25,6) 80 (26,9) 59 (24,7)
totaal 319 (100) 293 (100) 299 (100) 240 (100)
Tabel 8b Risicofactoren voor overdracht bij chronische hepatitis B-patiënten in Nederland, percenta-
ges. (Bron: RIVM, 2004-2007, n.b.=niet bekend.)
chronische hepatitis B
transmissieroute 2003 2004 2005 2006
perinataal 72 71 71 n.b
seksueel 13 14 12 n.b
injectie van drugs 2 n.b n.b n.b
beroepsincidenten 2 n.b n.b n.b
anders 11 n.b n.b n.b
5.4 Wat is het aandeel van besmetting in binnen- en buitenland?
Uit tabel 9 blijkt dat de meeste nieuwe infecties die leiden tot acute hepatitis B
plaatsvinden in Nederland. Bij chronische infecties is het buitenland veelal de
waarschijnlijke plaats van besmetting. Het aantal gevallen van chronische hepati-
tis B wordt grotendeels bepaald door immigratie van dragers uit landen waar
hepatitis B veel voorkomt.67 Deze personen kunnen door vaccinatie in Nederland
Tabel 9 Gegevens over de vermoedelijke plaats van infectie bij patiënten met acute en chronische
hepatitis B in Nederland, percentages. (Bron: RIVM, 2004-2007, n.b.=niet bekend.)
acute hepatitis B 2003 2004 2005 2006
in Nederland 75 78 80 82
in het buitenland 13 16 13 11
onbekend 12 6 7 7
chronische infectie 2003 2004 2005 2006
in Nederland 12 15 19 n.b
in het buitenland 76 75 69 n.b
onbekend 12 10 12 n.b.
Ernst en omvang van de ziektelast 65
vanzelfsprekend niet meer beschermd worden. Ongeveer 15 procent van de dra-
gers blijkt echter in Nederland geïnfecteerd te zijn. Virusdragers vormen een
potentiële bron voor verspreiding van het virus naar andere personen.
5.5 HBV-dragerschap onder zwangere vrouwen
Bij landelijke screening van alle zwangere vrouwen in 1990 werd gevonden dat
4,4 per 1 000 zwangere vrouwen HBV-draagster waren. Voor vrouwen die niet in
Nederland geboren zijn, werd de prevalentie geschat op 25 per 1 000.70 In 2003
werd een prevalentie van dragerschap onder zwangere vrouwen van 0,4 procent
gerapporteerd.71 De Gezondheidsraad schatte in 2003 dat jaarlijks ongeveer
1 000 kinderen worden geboren uit HBsAg-positieve moeders. Zonder vaccina-
tie zou dit bij hun kinderen elk jaar resulteren in 300 infecties en 270 gevallen
van dragerschap. Geschat werd dat circa 200 infecties en 180 gevallen van dra-
gerschap voorkomen worden door het vaccinatieprogramma voor kinderen van
draagsters.3
5.6 Levercirrose en leverkanker bij chronische HBV-infectie
Dragers hebben 25 tot 37 keer meer kans op leverkanker vergeleken met perso-
nen zonder dragerschap.17 Bij mannen komt leverkanker ongeveer tweemaal
zoveel voor als bij vrouwen. De Landelijke Kanker Registratie (NKR) heeft geen
gegevens beschikbaar over het aantal levercarcinomen ten gevolge van
hepatitis B.
Voor 2003 is een schatting gemaakt van de incidentie van leverkanker in
Nederland met hepatitis B-virusinfectie als oorzaak. Van 307 gevallen van lever-
kanker hingen vermoedelijk 72 samen met hepatitis B (23,3 procent).72
5.7 Conclusie
Onderrapportage en sluipend beloop
De beschikbare gegevens over de ziektelast door hepatitis B zijn onderhevig aan
onderrapportage, doordat chronische infectie, samenhangend met dragerschap
van het virus, aanvankelijk een vaak asymptomatisch beloop heeft. Daardoor
bestaat het risico dat gezondheidscomplicaties en het risico van verdere versprei-
ding niet tijdig herkend worden. De beperkte, beschikbare gegevens over de
ziektelast veroorzaken ook een vertekening van de omvang van hepatitis B als
volksgezondheidsprobleem.
66 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hepatitis B veroorzaakt een aanmerkelijke ziektelast
In een eerder advies (2007) heeft de Gezondheidsraad de ziektelast door hepatitis
B in de Nederlandse bevolking beoordeeld als aanmerkelijk. Argumenten daar-
voor waren dat acute hepatitis B een ernstig beloop kan hebben, er bij chronische
infectie aanzienlijk risico bestaat op complicaties en dragerschap een bron vormt
voor verdere verspreiding in de bevolking. De diverse bevolkingsgroepen die
risico lopen vormen tezamen een omvangrijke groep.4
In dit hoofdstuk is de beoordeling van hepatitis B als volksgezondheidspro-
bleem verder onderbouwd. De incidentie in de Nederlandse bevolking is laag
vergeleken met die in veel landen in andere delen van de wereld. Toch worden
ook in ons land jaarlijks tussen de 200 en 300 gevallen van acute hepatitis B en
ongeveer 1 500 gevallen van chronische hepatitis B gerapporteerd. Ook worden
jaarlijks enkele sterfgevallen ten gevolge van acute hepatitis B en gemiddeld 23
sterfgevallen door chronische hepatitis B gerapporteerd.
Daarbij moet men, zoals gezegd, rekening houden met een aanzienlijke
onderrapportage. Vooral bij personen die perinataal of op jonge leeftijd geïnfec-
teerd raken, verloopt de infectie immers vaak aanvankelijk symptoomloos en
ontstaat dragerschap. Als dragerschap ontstaat, kan op termijn ernstige en blij-
vende gezondheidsschade ontstaan met zelfs de dood als gevolg.
Alhoewel acute hepatitis B vooral voorkomt in specifieke risicogroepen, kan
een kwart van de acute ziektegevallen niet aan een bekende risicofactor worden
toegeschreven. Blijkbaar is hepatitis B minder dan tot nog toe werd aangenomen
beperkt tot specifieke risicogroepen.
Het aantal gevallen van chronische hepatitis B wordt grotendeels bepaald
door immigratie van dragers uit landen waar hepatitis B veel voorkomt. Deze
personen kunnen door vaccinatie in Nederland vanzelfsprekend niet meer
beschermd worden. Ongeveer 15 procent van de dragers blijkt echter in Neder-
land geïnfecteerd te zijn. Virusdragers vormen een potentiële bron voor versprei-
ding van het virus naar anderen.
Ziektelast ondanks intensieve, gerichte programma's niet gedaald
De ziektelast door hepatitis B is, na een afname in de jaren '80 van de vorige
eeuw, min of meer constant over de tijd. Intensievering van programma's gericht
op de risicogroepen hebben tot nog toe niet geleid tot een duidelijke verdere
daling van de ziektelast. Er is dan ook reden opnieuw te beoordelen in hoeverre
de huidige benadering afdoende is.
Ernst en omvang van de ziektelast 67
68 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 6
Effectiviteit van de vaccinatie van
risicogroepen in Nederland
In het vorige hoofdstuk werd vastgesteld dat hepatitis B weliswaar niet vaak
voorkomt in de algemene bevolking, maar wel ernstige gevolgen kan hebben
voor het individu vanwege de ernstige complicaties en de verspreiding van het
virus door dragers. In dit hoofdstuk wordt de effectiviteit van de nu lopende en
doelgroepgerichte vaccinatieprogramma's beoordeeld (criterium twee).
6.1 Vaccinatie van zuigelingen van HBsAg-positieve moeders in
Nederland
Zoals al vermeld in paragraaf 2.2 krijgen in Nederland alle zwangere vrouwen
rond de twaalfde week van de zwangerschap screening op dragerschap van HBV
aangeboden. Als een vrouw daarbij drager blijkt te zijn, krijgt haar kind na
geboorte specifieke hepatitis B-antistoffen en hepatitis B-vaccin toegediend.
Het screenings- en vaccinatieprogramma is verschillende malen procesmatig
geëvalueerd.1,3,6,73 Hierbij is steeds gebleken dat de dekkingsgraad onvolledig is
en dat ook de tijdigheid van de toediening van de verschillende vaccindoses te
wensen overlaat. Uit cijfers van het RIVM over de verslagjaren 2006 tot 2008
(kinderen geboren in 2003-2005) blijkt dat de vaccinatiegraad bij kinderen van
moeders die drager zijn is toegenomen van 90,3 procent naar 97,4 procent.8
Gegevens over het feitelijke effect van vaccinatie van kinderen van draag-
sters zijn beschikbaar voor de periode 2003-2005. In die periode is echter
gebruik gemaakt van een afwijkend vaccinatieschema; naast hepatitis B-antistof-
fen zo spoedig mogelijk na de geboorte, kregen de kinderen vaccin uitsluitend
Effectiviteit van de vaccinatie van risicogroepen in Nederland 69
toegediend op de leeftijd van twee, vier en elf maanden. Amsterdam was niet
vertegenwoordigt, daar gebruikten ze een ander vaccinatieschema. Onder 1105
kinderen die gevaccineerd waren volgens het eerder genoemde schema, was tot
10 procent mogelijk onvoldoende beschermd, dit leidde echter slechts tot 8 door-
braakinfecties (0,7 procent). Naarmate de tijdsduur tussen de derde vaccinatie en
bloedafname langer was, was de kans op een te lage anti-HBs titer hoger. Bij de
kinderen waarbij serologische controle plaatsvond binnen één jaar na de derde
vaccinatie, was slechts 2 procent mogelijk onvoldoende beschermd.74,75 Sinds
2006 wordt door de verloskundige of de gynaecoloog die de bevalling heeft
geleid zo spoedig mogelijk na de geboorte een eerste dosis van het vaccin toege-
diend, op het moment dat ook antistoffen worden gegeven voor onmiddellijke
bescherming.
De screening vindt daadwerkelijk plaats bij ongeveer 90 procent van de
zwangere vrouwen.76 De Gezondheidsraad schatte in 2003 dat jaarlijks ongeveer
1 000 kinderen worden geboren uit HBsAg-positieve moeders, resulterend in
300 infecties en 270 gevallen van dragerschap wanneer er niet gevaccineerd
wordt. Door het screenings- en vaccinatieprogramma zouden daarvan in de hui-
dige situatie ongeveer tweederde van zowel infecties als gevallen van drager-
schap worden voorkomen.3
De Gezondheidsraad heeft zich gebogen over mogelijke verbeteringen van
het programma. Vanwege het onvoldoende bereik beval de raad in 2003 en 2007
aan om een commissie in te stellen die het programma strikt begeleidt om het
bereik van het programma te verhogen.3,4 In 2006 heeft het Centrum voor Bevol-
kingsonderzoek (CvB) een Programmacommissie Neonatale Screening (PNS)
ingesteld, die het CvB rechtstreeks adviseert over de landelijke uitvoering van
het programma. Het screenings- en vaccinatieprogramma blijft, ook in het geval
besloten zou worden tot algemene vaccinatie, van cruciaal belang.
De raad heeft zich destijds afgevraagd of de koppeling van dit programma
aan het RVP nog wenselijk is. Die koppeling is indertijd tot stand gekomen
omdat zodoende een hoge dekkingsgraad bereikbaar werd geacht. Er waren voor
het besluit echter ook pragmatische gronden. Een separaat programma via de
GGD-en was toen op veel plaatsen niet mogelijk in verband met het ontbreken
van een goed functionerende afdeling infectieziekten. In 2003 concludeerde de
raad dat de aanpassing van het programma aan het RVP geleid heeft tot een aan-
tal ongewenste compromissen, waaronder uitstel van de vaccinatie en een relatief
laag bereik. Onderbrenging bij het RVP houdt, zo concludeerde de raad, het
risico in dat men uit het oog verliest dat het hier om postexpositieprofylaxe en
dus een medische behandeling gaat. Volgens de raad kon de doelstelling van het
programma waarschijnlijk beter op andere wijze verwezenlijkt worden. Het in
70 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Amsterdam gevolgde model, waar kinderen van draagsters in een separaat pro-
gramma gevaccineerd worden op de leeftijd van 0, 1 en 6 maanden, biedt daar-
voor volgens de raad goede aanknopingspunten.3 De minister van VWS koos er
echter voor het door de raad geboden alternatief, de koppeling aan het RVP, te
handhaven.
6.2 Vaccinatie van patiëntengroepen
Er zijn weinig gegevens over de effectiviteit van vaccinatie tegen hepatitis B in
patiëntengroepen. Wel is eerder, in 2000, gerapporteerd dat de dekkingsgraad
onder hemodialysepatiënten, peritoneaal dialysepatiënten, hemofiliepatiënten en
verstandelijk gehandicapten boven de 90 procent lag.7
6.3 Vaccinatie van (para)medisch personeel
In het jaar 2000 werd gerapporteerd dat de vaccinatiegraad onder medisch en
paramedisch personeel sterk wisselde. De dekkingsgraad onder ziekenhuisperso-
neel, tandartsen en trombosedienstpersoneel lag tussen de 70 en 80 procent. De
vaccinatiegraad onder studenten geneeskunde lag op 100 procent.7 In 2006 werd
gerapporteerd dat in alle ziekenhuizen inmiddels personen die een risico zouden
kunnen vormen zijn gevaccineerd of zullen worden gevaccineerd.77
6.4 Vaccinatie van zuigelingen van ouders uit endemische landen
Van het programma waarbij kinderen worden gevaccineerd waarvan ten minste
één ouder uit een land komt waar hepatitis B relatief veel voorkomt (meer dan 2
procent dragerschap) zijn nog geen effectiviteitgegevens bekend. De Gezond-
heidsraad beval indertijd aan om het programma drie jaar na introductie (in
2003) te evalueren.1 Daarbij zou vooral beoordeeld moeten worden of de
beoogde subpopulatie met de gevolgde methodiek voldoende bereikt wordt. Een
effectevaluatie is moeilijk, omdat het om relatief kleine aantallen te voorkomen
infecties gaat. Ook verlopen doorbraakinfecties, mochten die zich voordoen, juist
bij jonge kinderen doorgaans asymptomatisch. Een effectiviteitsvaluatie door het
RIVM staat gepland voor 2009.
Uit het recente rapport van het RIVM over de vaccinatiegraad in Nederland,
genoemd in paragraaf 6.1, is echter wel een indicatie af te leiden over het bereik
van dit hepatitis B-vaccinatieprogramma bij kinderen geboren tussen 2003 en
2005. Het percentage volledig tegen hepatitis B gevaccineerde kinderen waarvan
één of beide ouders geboren is in een land waar hepatitis relatief veel voorkomt,
Effectiviteit van de vaccinatie van risicogroepen in Nederland 71
nam toe van 86,7 tot 90,7 procent. De vaccinatiegraad voor DKTPHib bleek
lager dan gemiddeld, zo'n 94 procent werd gevaccineerd. Het verschil in vacci-
natiegraad tussen de hepatitis B-vaccinatie en de DKTPHib-vaccinatie is moge-
lijk doordat in die periode nog gebruik gemaakt werd van separate vaccins. Sinds
de invoering van het pneumokokkenvaccin in 2006 wordt gebruik gemaakt van
een DKTPHibHepB-combinatievaccin. De gemiddelde vaccinatiegraad tegen
DKTPHib en hepatitis B is in deze subpopulatie lager dan voor de basisvaccina-
ties DKTPHib bij alle zuigelingen, die ruim 96 procent bedraagt. Dit is een aan-
wijzing dat de vaccinatiegraad onder kinderen van allochtone ouders lager is dan
onder die van autochtone ouders.8
De selectie van kinderen voor vaccinatie binnen dit programma vindt plaats
op de volgende wijze: alle kinderen van wie beide ouders geboren zijn in een
land waar de prevalentie van dragerschap lager is dan 2 procent, krijgen géén
hepatitis B-vaccinatie. De overige kinderen krijgen wel hepatitis B-vaccinatie.
Bij de selectie van kinderen die geen vaccinatie krijgen wordt gebruik gemaakt
van de zogeheten negatieve-landenlijst, die is samengesteld op basis van WHO-
gegevens over de prevalentie van dragerschap. Het gebruik van deze gegevens
introduceert een zekere willekeurigheid; het vormde één van de redenen voor de
Gezondheidsraad om een evaluatie drie jaar na introductie aan te bevelen. Uit de
praktijk bereiken de commissie signalen dat de selectie van de te vaccineren kin-
deren inderdaad te wensen overlaat. In steden waar de deelpopulatie allochtonen
groot is, kan dit de effectiviteit van het programma belemmeren.
6.5 Vaccinatie van personen in gedragsgebonden risicogroepen
Het RIVM evalueert de effectiviteit van vaccinatie van personen uit gedragsge-
bonden risicogroepen na de intensivering in 2002.64 Van alle gerapporteerde
patiënten met acute hepatitis B worden epidemiologische gegevens en bloed-
monsters verzameld. Met behulp van DNA-typering is de verspreiding van HBV-
typen over de risicogroepen geanalyseerd.
Het is niet duidelijk of intensivering van vaccinatie in deze groepen geleid
heeft tot een daling van de incidentie. In de onderzoeksperiode (2003-2007) nam
de incidentie van acute hepatitis B weliswaar af onder mannen van 3,1 tot 2,1
per 100 000 en onder vrouwen van 0,9 tot 0,6 per 100 000 , maar in de periode
daaraan voorafgaand was de incidentie juist toegenomen (figuur 1 in paragraaf
5.1). De afname in de onderzoeksperiode zou dus ook binnen een normale fluctu-
atie kunnen passen.
Een aanwijzing voor een effect komt evenwel ook naar voren uit analyse van
de gegevens per risicogroep. Het aantal gevallen van acute hepatitis B in de
72 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
getalsmatig belangrijkste risicogroep, die van homoseksuele mannen, nam af van
ruim 100 in de periode 2003-2005 tot ongeveer 80 in de periode 2006-2007. De
mediane leeftijd steeg van 38 in 2004 naar 42 in 2007. Een dergelijke toename
van de leeftijd werd niet gevonden in de andere risicogroepen.
Uit de genotypering bleek duidelijk dat er verschillende HBV-typen voorko-
men bij de verschillende risicogroepen. Er werden zes genotypen gevonden.
Onder homoseksuele mannen kwam één type virus, genotype A, veel voor, met
relatief weinig variatie tussen verschillende stammen. Onder heteroseksuelen
was er niet zo'n duidelijke oververtegenwoordiging van een genotype en de
virusstammen vertoonden hier ook binnen genotypes een grotere variatie. Clus-
ters van gerelateerde infecties deden zich minder voor dan onder homoseksuele
mannen en waren kleiner in omvang. In veel gevallen was er een link met het
buitenland. Deze gegevens zouden erop kunnen duiden dat verspreiding van
HBV-infecties onder homoseksuele mannen in Nederland gangbaar is. Bij hete-
roseksuelen daarentegen is er veel vaker sprake van nieuwe introducties, onder
andere via chronische dragers uit landen waar het HBV veel voorkomt.64
Soortgelijk onderzoek was eerder uitgevoerd in Amsterdam, waarbij de peri-
ode 1991-1997 (voor invoering van gerichte vaccinatie van gedragsgebonden
risicogroepen) vergeleken werd met de periode 1998-2003. Daarbij werd een
afname van gevallen van acute hepatitis B gezien onder injecterende druggebrui-
kers en hun heteroseksuele partners. Die afname hield verband met een afname
van de omvang van de groep injecterende druggebruikers en werd waarschijnlijk
niet veroorzaakt door het vaccinatieprogramma. Onder homoseksuele mannen
werd geen afname van de incidentie waargenomen. Opmerkelijk genoeg was er
wel een toename van de mediane leeftijd in deze groep van 31 jaar in de eerste
periode tot 35 jaar in de tweede periode. Het is niet helemaal duidelijk hoe deze
bevindingen geïnterpreteerd moeten worden. De onderzoekers menen dat vacci-
natie, gezien de stabiele incidentie van acute hepatitis B ondanks aanwijzingen
voor toegenomen seksueel risicogedrag, mogelijk een toename heeft voorko-
men.78
Een belangrijke bevinding in het zojuist genoemde onderzoek is dat ondanks
de intensieve campagne een groot deel van de gedragsgebonden risicogroepen in
Amsterdam niet bereikt wordt. Schattingen van de vaccinatiegraad varieerden
van 12 procent onder homoseksuele mannen tot 42 procent onder heteroseksue-
len met wisselende partners. Een aanzienlijk deel van de personen in de risico-
groepen is al geïnfecteerd en behoeft dus geen vaccinatie meer. Zelfs daarvoor
gecorrigeerd schatten de onderzoekers dat nog altijd 48 tot 72 procent van de
personen uit de gedragsgebonden risicogroepen in Amsterdam risico loopt op
hepatitis B.78 Ook ander onderzoek onder homoseksuele mannen in Amsterdam
Effectiviteit van de vaccinatie van risicogroepen in Nederland 73
rapporteerde soortgelijke conclusies; er was een marginale reductie te zien in de
incidentie van acute hepatitis B vanwege de lage vaccinatiegraad, de relatief
korte periode waarin het programma actief is (vanaf 2002) en vanwege toegeno-
men seksueel risicogedrag. Vaccinatie zou echter wel een verhoging in de inci-
dentie hebben voorkomen. Men pleitte in dat onderzoek voor intensivering van
het programma, met name voor homoseksuele mannen met een hoog risico.79
In de GGD-regio's Rotterdam, Utrecht en Oostelijk Zuid-Limburg/Westelijke
Mijnstreek, zijn gegevens verzameld over het bereik, twee jaar na de implemen-
tatie van het programma voor vaccinatie van personen uit gedragsgebonden risi-
cogroepen: druggebruikers, mannen met homoseksuele contacten en prostituees.
Daarbij bleek dat in totaal 44 procent van de druggebruikers gevaccineerd was,
waarvan 67 procent met een volledige serie van drie of meer prikken. Bij homo-
seksuele mannen lag het percentage gevaccineerden op 50, waarvan 84 procent
volledig. Van prostituees was 63 procent gevaccineerd , waarvan 79 procent met
een volledige reeks.80
Ten slotte zijn er gegevens van een landelijk onderzoek naar de vaccinatie-
graad in gedragsgebonden groepen over de periode 2003-2007. Daarbij worden
schattingen van de vaccinatiegraad gerapporteerd van 7 procent onder homosek-
suele mannen en 18 procent onder heteroseksuelen met wisselende contacten.
Geschat werd dat 30 tot 81 procent van personen uit de gedragsgebonden risico-
groepen vatbaar is voor hepatitis B.* Het Nederlands instituut voor homoseksua-
liteit, gezondheid en welzijn (Schorer) heeft met behulp van vragenlijsten onder
andere onderzoek gedaan naar bescherming tegen hepatitis B bij homoseksuele
mannen. In de monitor van 2008 wordt gerapporteerd dat 48 procent volledig
gevaccineerd is tegen hepatitis B en 10 procent niet volledig.81
6.6 Conclusie
Preventie van overdracht van moeder-op-kind blijft aandacht vragen
Preventie van overdracht van het hepatitis B-virus van moeder op kind vormt een
hoeksteen van de hepatitis B-bestrijding. Daarvoor bestaat in Nederland al sinds
1989 een programma voor screening van zwangere vrouwen en vaccinatie van
hun kinderen als bij de moeder dragerschap wordt vastgesteld. Met dit pro-
gramma wordt veel ziektelast voorkomen, maar het bereik van het programma is
* Schriftelijke mededeling, R. van Houdt, 2008.
74 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
niet volledig. Het programma blijft van cruciaal belang, ook al zou algemene
vaccinatie ingevoerd worden.
Vaccinatie van patiëntengroepen en (para)medisch personeel is inmid-
dels succesvol
De vaccinatiegraad onder patiëntengroepen ligt boven de 90 procent. Daarnaast
zijn er aanwijzingen dat alle risicovormers onder het personeel in ziekenhuizen
zijn gevaccineerd of zullen worden gevaccineerd.
Grenzen benadering gedragsgebonden risicogroepen lijken bereikt
Met de benadering van gedragsgebonden risicogroepen is veel bereikt. Het
bereik van de vaccinatieprogramma's voor risicogroepen is vergroot, met name
in de gedragsgebonden risicogroepen. Ondanks deze grootschalige intensivering
blijft het bereik van de programma's niet volledig en zijn er alleen beperkte aan-
wijzingen voor een vermindering van de incidentie van ziekte. Mogelijk komt dit
pas de komende jaren tot uiting.
Bereik onder zuigelingen van ouders uit endemische landen moet geëva-
lueerd te worden
Dit programma is van groot belang vanwege het risico van infectie op jonge leef-
tijd en de daarmee samenhangende grote kans op dragerschap en langetermijnge-
volgen. Er zijn aanwijzingen dat de vaccinatiegraad in deze groep te wensen
overlaat. Hier valt dus nog winst te behalen aangaande het bereik. Een evaluatie
van het programma op effectiviteit is in voorbereiding voor 2009.
Algemene vaccinatie moet opnieuw overwogen worden
De aanbeveling tot vaccinatie van zuigelingen van ouders uit middel- tot hoogen-
demische landen vloeide voort uit een adviesvraag aan de Gezondheidsraad over
de wenselijkheid van algemene vaccinatie. Ten tijde van die advisering (2001)
werd vaccinatie van alle kinderen tegen hepatitis B niet opportuun geacht. Aan-
bevolen werd om de effectiviteit te vergelijken van een programma waarvan ook
algemene vaccinatie deel uitmaakt, en van uitsluitend de risicogroepenbenade-
ring. Die vergelijking, waarvoor modelonderzoek noodzakelijk is, heeft aan
belang gewonnen nu de grenzen van de benadering van risicogroepen bereikt lij-
Effectiviteit van de vaccinatie van risicogroepen in Nederland 75
ken. De resultaten van een dergelijke modelvergelijking zijn nu beschikbaar en
worden besproken in hoofdstuk 9.
76 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 7
Veiligheid van vaccinatie
Het is van groot belang dat de vaccins die gebruikt worden in het RVP veilig zijn
(criterium drie). Ook bij vaccinatie tegen hepatitis B is het belangrijk dat nade-
lige gezondheidseffecten geen afbreuk doen aan de gezondheidswinst voor het
individu en voor de bevolking. Hepatitis B-vaccins worden in diverse landen al
lang en veel gebruikt en daardoor is de ervaring met deze vaccins groot.
7.1 Indeling van bijwerkingen
Bijwerkingen zijn niet altijd volgens hetzelfde classificeringssysteem naar ernst
onderzocht. Dit zorgt voor grote variabiliteit in de rapportage van onderzoeksge-
gevens betreffende de bijwerkingen. De commissie heeft in het advies `De toe-
komst van het rijksvaccinatieprogramma: naar een programma voor alle
leeftijden' zijn indeling betreffende de ernst van bijwerkingen toegelicht. Het
begrip `ernstige bijwerking' werd gedefinieerd als: overlijden, ernstige neurolo-
gische verschijnselen of blijvende lichamelijke gevolgen. Verder werd er onder-
scheid gemaakt tussen de `zeer belastende bijwerkingen': die bijwerkingen die
geen blijvende lichamelijke gevolgen hebben maar voor kind en ouders zeer
belastend kunnen zijn en tot grote ongerustheid kunnen leiden zoals koortsstui-
pen, collaps en aanhoudend schreeuwend huilen. Ten slotte zijn alle bijwerkin-
gen die niet tot de vorige categorieën behoren in de categorie `overige
bijwerkingen' gegroepeerd. Daarbij gaat het om koorts, malaise, slechte eetlust,
Veiligheid van vaccinatie 77
slaperigheid en sufheid, en verschijnselen rond de injectieplek zoals pijn, zwel-
ling of roodheid.4
7.2 Veiligheid van hepatitis B-vaccinatie bij zuigelingen
Vaccins die worden toegelaten tot de Europese markt zijn, daaraan voorafgaand,
wetenschappelijk beoordeeld op werkzaamheid en veiligheid door het College
ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de European Medicines Agency
(EMEA). Dat geldt voor de separate hepatitis B-vaccins en voor combinatievac-
cins met hepatitis B-component. Grootschalig gebruik in publieke programma's
stelt echter eigen eisen aan de veiligheid van vaccins, reden waarom de veilig-
heid getoetst wordt aan een separaat criterium.
Wanneer bij zuigelingen gebruik gemaakt wordt van hepatitis B-combinatie-
vaccins en na vaccinatie bijwerkingen optreden, zijn deze meestal mild en voor-
bijgaand van aard: pijn, roodheid en zwelling op de plaats van injectie, moeheid,
hoofdpijn, misselijkheid, uitslag, koorts en duizeligheid.82,83 Deze vallen over het
algemeen binnen de categorie `overige bijwerkingen' volgens de definitie van de
commissie, genoemd in de vorige paragraaf. De frequentie van deze milde bij-
werkingen varieert aanzienlijk in verschillende post-marketing onderzoeken
(tabel 10).
In het European Public Assessment Report (EPAR) van een DKTPHibHepB-
combinatievaccin wordt gerapporteerd dat de reactogeniciteit na primaire vacci-
natie vergelijkbaar is met DKTP-vaccins. Na een boostervaccinatie blijkt hoge
koorts (39,5°C) vaker voor te komen dan na de primaire reeks.29 Deze observa-
tie wordt bevestigd in postmarketing-onderzoek, waar 1,7-5,4 procent van gevac-
cineerden hoge koorts lijkt te krijgen na boostervaccinatie in het tweede
levensjaar, vergeleken met 0-1,4 procent bij primaire vaccinatie bij zuigelin-
gen.32,33
Tabel 10 Frequentie van reacties na primaire vaccinatie met een combinatievaccin met hepatitis B-
component. (Bronnen: zie referenties 32,33,84-91)
Pijn/gevoeligheid op de plaats van injectie 14,3-24%
Roodheid 13-43%
Zwelling 10,3-36,9%
Koorts 38 C / 39,5 C 11-29,3% / 0-1,4%
Rusteloosheid/huilen 14,4-39,7%
Verminderde eetlust 0,6-28,5%
Vermoeidheid 0,9-39%
Duizeligheid 17,5-31,6%
78 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Ernstige bijwerkingen, door de commissie eerder gedefinieerd als overlijden,
ernstige neurologische verschijnselen of blijvende lichamelijke gevolgen zijn
zeer zeldzaam, zo blijkt uit klinisch onderzoek en post-marketing surveillance.
Ernstige ziektebeelden na vaccinatie blijken zelden of nooit veroorzaakt te zijn
door de vaccinatie.92,93,86,32,87,90,94 Ook de EPARs van hepatitis B-vaccins duiden
erop dat bij ernstige aandoeningen die na vaccinatie optreden, slechts sporadisch
een verband met vaccinatie gelegd kan worden.95,96
Gelijktijdig gebruik van separate vaccins tegen hepatitis B, tegen infecties
veroorzaakt door pneumokokken of door meningokokken C lijkt geen nadelige
gevolgen te hebben voor de veiligheid, evenmin als het gebruik van combinatie-
vaccins tegen difterie, kinkhoest, tetanus, polio, invasieve infecties met Haemop-
hilus influenzae type b en hepatitis B. Bijwerkingen kwamen niet vaker voor dan
bij afzonderlijk gebruik van de vaccins.31-33,87
7.3 Veiligheid van hepatitis B-vaccinatie bij prepubers
Voor vaccinatie van prepubers wordt doorgaans gebruik gemaakt van separate
hepatitis B-vaccins. Ook bij prepubers zijn de bijwerkingen die zich voordoen
over het algemeen mild en voorbijgaand. In circa 3 procent van de gevaccineerde
prepubers kwamen dergelijke bijwerkingen voor: onder andere pijn op de injec-
tieplaats, uitslag en weefselverharding. In de beschikbare onderzoeken werd
geen enkele ernstige aandoening veroorzaakt door vaccinatie gerapporteerd.97-99
Bij vaccinatie van prepubers, met name meisjes, is gelijktijdige toediening
met vaccinatie tegen baarmoederhalskanker een optie. Er is onderzoek gedaan
naar gelijktijdig gebruik van Gardasil (Sanofi Pasteur MSD) en Recombivax HB
(Merck, identiek aan HBvaxPRO dat in Europa op de mark gebracht wordt). In
een onderzoek onder 1 871 vrouwen van 16 tot 23 jaar kwamen in een follow-
upperiode van zeven maanden geen ernstige bijwerkingen voor en was het bij-
werkingenpatroon gelijk aan dat bij afzonderlijk gebruik van de vaccins.37,38 Voor
Cervarix (GSK) zijn dergelijke gegevens nog niet bekend.
7.4 Hepatitis B-vaccinatie en risico op multiple sclerose
In 2004 verscheen een publicatie van Hernán en medewerkers in het wetenschap-
pelijk tijdschrift Neurology waarin een statistisch significant verband werd
gerapporteerd tussen vaccinatie met recombinant hepatitis B-vaccin en het optre-
den van multiple sclerose (MS).100 Het betrof een onderzoek onder volwassenen,
waarbij de gegevens waren verkregen uit de General Practice Research Database
Veiligheid van vaccinatie 79
(GPRD). Deze gecomputeriseerde database bevat geanonimiseerde medische
informatie uit de eerstelijns gezondheidszorg in het Verenigd Koninkrijk.
Vooral in Frankrijk circuleerden al langer geruchten over een mogelijk ver-
band tussen vaccinatie tegen hepatitis B en MS. Naar het verband zijn verschei-
dene onderzoeken uitgevoerd. In een eerder advies, in 2001, heeft de
Gezondheidsraad na beoordeling van de toen beschikbare wetenschappelijke
literatuur geconcludeerd dat er voor een oorzakelijk verband geen aanwijzingen
waren.1
Het onderzoek van Hernán is goed opgezet, beter dan veel eerdere onderzoe-
ken. Daarom heeft de commissie een nieuwe beoordeling uitgevoerd van het
eventuele verband tussen hepatitis B-vaccinatie en MS, en van de implicaties
voor vaccinatieprogramma's tegen hepatitis B. Deze beoordeling is als bijlage
bijgevoegd (bijlage C).
Opzet en uitvoering van het onderzoek
De commissie heeft de bewijskracht van het onderzoek van Hernán beoordeeld.
Op grond daarvan concludeert zij dat het niet aannemelijk is dat de bevindingen
verklaard kunnen worden door tekortkomingen in opzet of uitvoering van het
onderzoek. Het gaat hier echter om een observationeel onderzoek dat als zodanig
niet bewijzend is voor een oorzakelijk verband tussen hepatitis B-vaccinatie en
MS omdat niet elke mogelijkheid voor epidemiologische vertekening kan wor-
den weggenomen.
Gepoold onderzoek
Om het onderzoek van Hernán en medewerkers beter te kunnen vergelijken met
de resultaten van andere beschikbare onderzoeken heeft de Gezondheidsraad een
systematisch overzicht van het verrichte epidemiologische onderzoek naar het
verband tussen hepatitis B-vaccinatie en MS laten maken. Dit systematisch over-
zicht is als bijlage D toegevoegd. Het gepoolde onderzoek levert geen aanwijzin-
gen voor een verband tussen hepatitis B-vaccinatie en MS.
Plausibiliteit van een oorzakelijk verband
De commissie heeft zich afgevraagd of er een plausibele verklaring gegeven kan
worden voor een eventueel oorzakelijk verband tussen hepatitis B-vaccinatie en
het later optreden van multipele sclerose. In de wetenschappelijke literatuur is
aangedragen dat er identieke aminozuurvolgordes voorkomen in een enzym van
80 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
het hepatitis B-virus, het Hepatitis B-viruspolymerase (HB-pol), en de myeline-
schede van zenuwen. Het is denkbaar dat een dergelijke overeenkomst (molecu-
lar mimicry) bij daarvoor gevoelige personen een autoimmuniteitsproces zou
kunnen induceren.
Het HB-pol maakt echter geen onderdeel uit van het recombinantvaccin; het
zou er hooguit in de vorm van minieme verontreiniging in voor kunnen komen.
Daarom is het erg onwaarschijnlijk dat het vaccin een autoimmuniteitsreactie op
zou wekken. HB-pol maakt wél onderdeel uit van het hepatitis B-virus zelf. Het
wordt in relatief hoge concentraties aangetroffen bij personen met een actieve
HBV-infectie. In een land als het Verenigd Koninkrijk (maar ook Nederland)
worden juist diegenen gevaccineerd die een hoger risico lopen op infectie.
Gevaccineerde personen hebben dus een grotere kans om met het virus in aanra-
king te komen en geïnfecteerd te zijn. Het door Hernán gevonden statistische
verband tussen vaccinatie en MS zou daardoor verklaard kunnen worden. Dat
verband zou dan in feite staan voor een verband tussen infectie met het hepatitis
B-virus en MS. Het schijnverband met vaccinatie zou tot stand komen doordat,
zoals gezegd, juist personen die risico lopen op infectie met het hepatitis B-virus
gevaccineerd worden (confounding by indication).
Naar het oordeel van de commissie vormt molecular mimicry geen logische
oorzakelijke verklaring voor een eventueel verband tussen hepatitis B-vaccinatie
en MS. Het vormt wel een mogelijke alternatieve verklaring voor de bevindingen
van Hernán en medewerkers.
Vervolgonderzoek
Nog tijdens de beoordeling van het onderzoek van Hernán kwam een publicatie
beschikbaar van een soortgelijk onderzoek bij kinderen. Dat onderzoek werd
naar aanleiding van het onderzoek van Hernán uitgevoerd door Mikaeloff en
medewerkers in Frankrijk. Net als bij Hernán gaat het om patiënt-controleonder-
zoek, waarbij de voorgeschiedenis van vaccinatie vergeleken wordt bij 143 MS-
patiënten en 1122 controlepersonen zonder deze aandoening. Anders dan in het
onderzoek van Hernán ging het in het onderzoek in Frankrijk om kinderen jonger
dan zestien jaar. MS-patiënten werden geselecteerd uit het KIDSEP-cohort*,
waarin de meeste Franse kinderen worden gevolgd bij wie voor het eerst de diag-
nose MS gesteld wordt. Controlekinderen kwamen voort uit een aselecte steek-
proef uit de algemene bevolking en werden gematcht op leeftijd, geslacht en
woonplaats.
* Kid Sclérose en Plaques
Veiligheid van vaccinatie 81
Ook Mikaeloff en medewerkers zijn uitgegaan van patiënten met een volgens
objectieve criteria vastgestelde diagnose van MS. Net als in het onderzoek van
Hernán baseerden de onderzoekers de gegevens over blootstelling (aan vaccina-
tie) op van tevoren verzamelde bronnen, in dit geval vaccinatieboekjes. De statis-
tische analyse van de gegevens kwam grotendeels overeen met die zoals gevolgd
door Hernán. In geen van de analyses werd een aanwijzing voor een verband tus-
sen hepatitis B-vaccinatie en MS gevonden.101
Een verschilpunt van het onderzoek van Mikaeloff vergeleken met dat van
Hernán is dat het verricht is bij kinderen. Anders dan de deelnemers in het onder-
zoek van Hernán maakten de deelnemers in het onderzoek van Mikaeloff geen
onderdeel uit van een risicogroep voor HBV-infectie. Het risico van confounding
by indication is in het onderzoek van Mikaeloff dan ook waarschijnlijk veel klei-
ner dan in het onderzoek van Hernán. Dat zou kunnen verklaren waarom hier
geen samenhang gevonden is en bij Hernán wel een (schijn)verband gezien werd.
Recent hebben Mikaeloff en medewerkers in hetzelfde cohort van kinderen
met MS en controlepersonen een vervolgonderzoek uitgevoerd. Daarbij werd
overall vanzelfsprekend evenmin een samenhang tussen vaccinatie en MS
gevonden. Als de analyse echter beperkt werd tot kinderen die trouw alle kinder-
vaccinaties hadden ontvangen, gedefinieerd als ten minste een dosis BCG-vaccin
(Bacille Calmette- Guérin, tegen tuberculose), een dosis BMR-vaccin (tegen bof,
mazelen en rode hond) en vier doses DTP-vaccin, werd wel een net significante
samenhang gevonden met één specifiek hepatitis B-vaccin.
In dit onderzoek zijn echter diverse subgroepanalyses verricht en de waar-
schijnlijkheid dat een gevonden samenhang dan op toeval berust is aanzienlijk.102
Oordeel van de commissie
Naar het oordeel van de commissie wordt het eerste onderzoek van Mikaeloff en
medewerkers gekenmerkt door dezelfde zorgvuldige opzet en analyse als dat van
Hernán. Een voordeel is dat het onderzoek is verricht bij kinderen. Uit dit onder-
zoek komen geen aanwijzingen naar voren voor een verband tussen vaccinatie
met recombinant hepatitis B-vaccin en MS. De bevinding in het tweede onder-
zoek van Mikaeloff betreft waarschijnlijk een toevalsbevinding. Op grond van
alle beschikbare gegevens concludeert de commissie dat een verband tussen vac-
cinatie met het recombinant hepatitis B-vaccin en MS onwaarschijnlijk is.
82 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
7.5 Conclusie
Hepatitis B-vaccinatie veilig voor risicogroepenbenadering en algemene
vaccinatie
De veiligheid van vaccins die gebruikt worden in het RVP is van groot belang.
De beschikbare gegevens over de bijwerkingen van hepatitis B-vaccinatie, na
jarenlange ervaring met de vaccins, laten zien dat vaccinatie tegen hepatitis B
veilig is. De frequentie van bijwerkingen is gering. Bijwerkingen die zich voor-
doen zijn vrijwel altijd mild en van voorbijgaande aard. Bijwerkingen doen geen
afbreuk aan de te behalen gezondheidswinst.
Op grond van analyse van alle beschikbare gegevens concludeert de commis-
sie dat een verband tussen vaccinatie met het recombinant hepatitis B-vaccin en
MS onwaarschijnlijk is. De commissie concludeert dat vaccinatie tegen
hepatitis B veilig is als het gaat om personen met een verhoogd risico op HBV-
infectie, zoals kinderen van moeders die virusdraagster zijn, kinderen van wie
een of beide ouders afkomstig zijn uit landen waar hepatitis B veel voorkomt en
personen uit gedragsgebonden risicogroepen. Het veiligheidsprofiel vormt naar
het oordeel van de commissie ook geen belemmering voor vaccinatie van alle
zuigelingen of alle prepubers tegen hepatitis B in het kader van eventuele alge-
mene vaccinatie. Ook dan is vaccinatie tegen hepatitis B veilig.
Veiligheid van vaccinatie 83
84 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 8
Aanvaardbaarheid van vaccinatie
De aanvaardbaarheid van een vaccinatie is ook van groot belang voor het welsla-
gen van een specifiek vaccinatieprogramma. Met de criteria voor aanvaardbaar-
heid wordt getoetst of de ondervonden last van vaccinatie voor een individu in
redelijke verhouding staat tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de
bevolking als geheel. De verhouding tussen last en gezondheidswinst wordt apart
beoordeeld voor de afzonderlijke vaccinatie (criterium vier) en voor het totale
vaccinatieprogramma inclusief de te beoordelen vaccinatie (criterium vijf).
Onder aanvaardbaarheid valt allereerst het punt van de belasting. De meest
zichtbare effecten van de vaccinatie zijn de ongemakken die ermee gepaard gaan
zoals priklast en het aantal prikken. Die ongemakken zijn op zich klein maar het
feit dat ze zich voordoen bij veel kinderen verleent ze echter extra belang. Het
streven is dan ook om deze belasting zo gering mogelijk te laten zijn.
Op grond van het criterium `aanvaardbaarheid binnen het totale vaccinatie-
programma' stelde de Gezondheidsraad eerder onder normale omstandigheden
vast te willen houden aan een maximum van twee injecties per sessie. Dat is niet
alleen van belang voor de betrokken kinderen en hun ouders. Het is ook belang-
rijk om de bereidheid tot deelname aan het RVP zo groot mogelijk te houden, om
op die manier een zo hoog mogelijke vaccinatiegraad te bereiken. Dit maximum
van twee prikken per keer is gebaseerd op expert opinion en signalen uit het veld.
Er zijn weinig wetenschappelijke gegevens om dit oordeel te onderbouwen (of te
weerleggen).
Aanvaardbaarheid van vaccinatie 85
Een ander punt is de rechtvaardigheid van de verdeling over bepaalde groe-
pen. Problemen daarmee zouden zich voordoen als de lasten van vaccinatie
systematisch toevallen aan de ene groep en de baten steeds voor een andere
groep zijn.
8.1 Aanvaardbaarheid van vaccinatie tegen hepatitis B als zodanig
8.1.1 In risicogroepen
Momenteel omvat vaccinatie tegen hepatitis B de groepen zoals genoemd in
hoofdstuk 2 waarin de opzet van het vaccinatieprogramma tegen hepatitis B
wordt besproken. Vanwege het verhoogde infectierisico is de te behalen gezond-
heidswinst in deze groepen hoog. Voor bijna alle personen in deze risicogroepen
vormt de vaccinatie een extra priklast naast het standaard RVP. Echter, de belas-
ting komt neer op driemaal één prik per sessie en de belasting staat naar het oor-
deel van de commissie zeker in redelijke verhouding tot de te behalen
gezondheidswinst.
Bij zuigelingen waarvan ten minste één ouder afkomstig is uit een land waar
hepatitis B relatief veel voorkomt en kinderen met het syndroom van Down is er
geen sprake van extra priklast. Bij deze kinderen wordt momenteel immers
gebruikt gemaakt van een DKTPHibHepB-combinatievaccin. Dat is, met uitzon-
dering van de prik direct na de geboorte, ook het geval bij kinderen van draag-
sters. Ook dat is geen probleem, want het belang van vaccinatie is hier nog veel
groter.
8.1.2 Bij algemene vaccinatie
In Nederland is, net als in een aantal andere Noordwest-Europese landen, tot nog
toe gekozen voor gerichte vaccinatie van personen uit risicogroepen. Als daar-
mee effectieve preventie van hepatitis B mogelijk is, verdient een dergelijke
gerichte benadering de voorkeur. Het doel van de gerichte benadering is die groe-
pen te beschermen voor wie bescherming het meest urgent is en tegelijkertijd het
aantal mensen dat vaccinatie ontvangt terwijl daarvoor geen directe noodzaak
bestaat, zoveel mogelijk te beperken. Als dat doel inderdaad bereikt wordt, kan
gerichte benadering een belangrijke bijdrage leveren aan behoud en vergroting
van het draagvlak voor publieke vaccinatie.
Het is echter belangrijk na te gaan òf het doel bereikt wordt. Uit de gegevens
in hoofdstuk 6 is gebleken dat het bereik in sommige risicogroepen te wensen
overlaat. Ook komt uit modelanalyses waarin de effectiviteit van de risicogroe-
86 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
penbenadering en algemene vaccinatie met elkaar vergeleken worden (in hoofd-
stuk 9), de suggestie naar voren dat met algemene vaccinatie een belangrijke
extra gezondheidswinst in de bevolking als geheel bereikt kan worden. Blijkbaar
worden de groepen voor wie bescherming urgent is met algemene vaccinatie
beter bereikt.
Bij beoordeling van de aanvaardbaarheid van algemene vaccinatie wordt een
onderscheid gemaakt naar de leeftijd waarop de vaccinatie wordt toegediend: bij
zuigelingen of prepubers. De beoordeling berust op een weging van enerzijds de
belasting en anderzijds het belang, individueel en collectief.
Het individuele belang van vaccinatie is, met uitzondering van de risicogroe-
pen onder zuigelingen die nu al gevaccineerd worden, op de zuigelingenleeftijd
nog niet te beoordelen in termen van potentieel risicogedrag. Bij later gedragsge-
bonden risico is het individuele belang natuurlijk evident, maar in de algemene
bevolking is dat niet zo. Toch is het individuele risico niet eenvoudig in te schat-
ten aan de hand van risicofactoren: het blijkt dat bij ongeveer een kwart van de
gevallen van acute hepatitis B in Nederland geen van de bekende risicofactoren
gerapporteerd wordt.
Bij het collectieve belang weegt mee dat met algemene vaccinatie waar-
schijnlijk, zoals eerder vermeld, een belangrijke extra gezondheidswinst in de
bevolking als geheel bereikt kan worden. Daarvoor zullen ook kinderen gevacci-
neerd worden die niet direct risico lopen. Bij vaccinatie op de zuigelingenleeftijd
is er geen sprake van extra prikbelasting wanneer gebruik gemaakt wordt van een
DKTPHibHepB-combinatievaccin. De prikbelasting blijft dan op maximaal twee
prikken per contactmoment.
Vanwege het ontbreken van extra prikbelasting en het collectieve belang acht
de commissie algemene vaccinatie op de zuigelingenleeftijd aanvaardbaar.
Het is ook mogelijk te vaccineren op 0, 1 en 6 maanden met een separaat vac-
cin. Dit leidt echter tot extra priklast en 3 extra contactmomenten binnen het
RVP. Dit scenario acht de commissie niet aanvaarbaar.
Bij vaccinatie van prepubers gelden soortgelijke overwegingen. Ook dan kan
met algemene vaccinatie waarschijnlijk substantiële extra gezondheidswinst
geboekt worden.
In het RVP vindt er op dit moment geen vaccinatie plaats van prepubers. De
laatste RVP-vaccinaties, tegen DTP en BMR, worden op negenjarige leeftijd
gegeven. Dit betekent dat er twee of drie extra contactmomenten moeten worden
ingevoerd. In tegenstelling tot de zojuist beschreven situatie bij vaccinatie van
zuigelingen, zijn hier dus wel extra prikken nodig.
Risico's op HBV-infectie doen zich in het algemeen pas voor vanaf de puber-
teit. Algemene vaccinatie van prepubers heeft dus als voordeel dat de vaccinatie
Aanvaardbaarheid van vaccinatie 87
gegeven wordt op een leeftijd die dichter ligt bij de leeftijd waarop de meeste
risico's van HBV-infectie zich in de algemene bevolking in Nederland voordoen.
Vaccinatie op die leeftijd heeft nog een potentieel voordeel. Er bestaat
immers nog enige onzekerheid over de bescherming na vaccinatie tegen hepatitis
B op de lange termijn. Door vaccinatie kort voor de leeftijd waarop de risico's
van HBV-infecties zich over het algemeen voordoen, wordt mogelijk een langere
effectieve bescherming bereikt. Vanwege de beperkte extra belasting en het col-
lectieve belang acht de commissie ook algemene vaccinatie van prepubers aan-
vaardbaar.
8.2 Aanvaardbaarheid van vaccinatie tegen hepatitis B binnen het RVP
8.2.1 In risicogroepen
Vaccinatie tegen hepatitis B in risicogroepen is grotendeel georganiseerd in sepa-
rate programma's. Daarbij is er dus geen sprake van potentiële conflicten met
andere vaccinaties binnen het RVP.
Daar waar de organisatie deel uitmaakt van het RVP, wordt gebruik gemaakt
van het DKTPHibHepB-combinatievaccin. Dit is het geval bij de vaccinatie van
zuigelingen waarvan ten minste één ouder afkomstig is uit een land waar hepati-
tis B relatief veel voorkomt, kinderen met het syndroom van Down en zuigelin-
gen van draagsters. Ook daar vormt de aanvaardbaarheid binnen het RVP dus
geen belemmering.
8.2.2 Bij algemene vaccinatie
Bij algemene vaccinatie van zuigelingen kan de priklast hetzelfde blijven wan-
neer gebruik gemaakt wordt van een DKTPHibHepB-combinatievaccin. De prik-
last blijft dan op twee prikken per vaccinatiemoment. Er is dan dus geen sprake
van potentiële conflicten met andere vaccinaties binnen het RVP. De commissie
ziet dan ook geen belemmering voor algemene vaccinatie van zuigelingen tegen
hepatitis B vanuit het perspectief van de aanvaardbaarheid binnen het RVP. Het
0,1 en 6 maanden schema met gebruik van een separaat vaccin geeft weliswaar
geen conflict met andere vaccinaties binnen het RVP maar een dergelijk pro-
gramma vereist de opzet van drie extra contactmomenten en zorgt voor extra
priklast. De commissie acht dit niet aanvaardbaar.
Bij vaccinatie van prepubers bestaat er evenmin een potentieel conflict met
andere vaccinaties van het RVP. Op die leeftijd worden op dit moment immers
nog geen andere vaccinaties toegediend.
88 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Onlangs heeft de Gezondheidsraad voor meisjes een positief advies gegeven
over opname van vaccinatie tegen baarmoederhalskanker in het RVP.103 Aanbe-
volen werd de algemene vaccinatie in te voeren bij meisjes op twaalfjarige leef-
tijd. In 2009 zal deze vaccinatie van twaalfjarige meisjes in het RVP worden
opgenomen. Als algemene vaccinatie van prepubers tegen hepatitis B zou wor-
den ingevoerd, verdient het aanbeveling beide vaccinaties gelijktijdig uit te voe-
ren. Daardoor kan het aantal vaccinatiemomenten beperkt blijven. Bij prepubers
omvat een complete vaccinatiereeks tegen hepatitis B twee of drie prikken. Een
vaccinatiereeks tegen baarmoederhalskanker omvat drie injecties.
Als besloten zou worden naast vaccinatie tegen baarmoederhalskanker ook
vaccinatie tegen hepatitis B in te voeren, ontvangen de jongens één injectie en de
meisjes twee injecties per vaccinatiemoment. De commissie ziet dan ook geen
belemmering voor algemene vaccinatie van prepubers tegen hepatitis B vanuit
het perspectief van de aanvaardbaarheid binnen het RVP.
8.3 Met algemene vaccinatie betere bescherming in de gehele
bevolking, ook in risicogroepen
In een collectief programma als het RVP ligt de nadruk op collectieve bescher-
ming. In het geval van vaccinatie tegen hepatitis B komt bescherming van het
individu minder prominent naar voren vanwege het in het algemeen relatief
kleine risico op besmetting. De commissie wijst erop dat met algemene vaccina-
tie niet alleen de personen worden beschermd die nu buiten de bekende risico-
groepen vallen, maar ook uiteindelijk personen uit een belangrijke risicogroep
waar het bereik, ondanks vele inspanningen, nog ontoereikend is, die van homo-
seksuele mannen. De incidentie ligt in deze groep hoger dan in de algemene
bevolking. Bescherming dient ook hier een collectief belang, want het is op voor-
hand niet mogelijk om te bepalen wie tot deze risicogroep gaat behoren. Ook aan
het gegeven dat een kwart van de aangegeven gevallen van acute hepatitis B niet
aan een bekende risicofactor kan worden toegeschreven ontleent de commissie
een argument voor algemene vaccinatie. Ten minste een deel van personen uit
deze groep zal door een risicogroepenbeleid immers niet bereikt worden.
Aanvaardbaarheid van vaccinatie 89
8.4 Conclusie
In het kader van aanvaardbaarheid van vaccinatie verdient een risico-
groepenbenadering de voorkeur, mits effectief
In Nederland is, net als in een aantal andere Noordwest-Europese landen, tot nog
toe gekozen voor gerichte vaccinatie van risicogroepen. Als daarmee effectieve
preventie van hepatitis B mogelijk is, verdient een dergelijke gerichte benade-
ring, in het kader van aanvaarbaarheid, de voorkeur. Het doel van de gerichte
benadering is die groepen te beschermen voor wie bescherming het meest urgent
is en tegelijkertijd het aantal mensen dat vaccinatie ontvangt terwijl daarvoor
geen directe noodzaak bestaat, zoveel mogelijk te beperken. Als dat doel inder-
daad bereikt wordt, kan gerichte benadering een belangrijke bijdrage leveren aan
behoud en vergroting van het draagvlak voor publieke vaccinatie.
Collectief belang gediend bij algemene vaccinatie
Uit modelanalyses (zie hoofdstuk 9) waarin de effectiviteit van de risicogroepen-
benadering en algemene vaccinatie met elkaar vergeleken worden, komt naar
voren dat met algemene vaccinatie een belangrijke extra gezondheidswinst in de
bevolking als geheel bereikt kan worden. Verwacht wordt dat de groepen voor
wie bescherming het meest urgent is met algemene vaccinatie beter bereikt wor-
den.
Algemene vaccinatie tegen hepatitis B is, op de zuigelingenleeftijd, mogelijk
door gebruik te maken van een combinatievaccin. Daardoor is het mogelijk alge-
mene vaccinatie in te voeren zonder extra injectie voor de deelnemers van het
RVP.
Vanwege het ontbreken van extra prikbelasting en gezien het collectieve
belang acht de commissie algemene vaccinatie van zuigelingen tegen hepatitis B,
bij gebruik van een combinatievaccin, aanvaardbaar.
Vaccinatie van prepubers vormt een eventueel alternatief voor algemene vac-
cinatie van zuigelingen. Dan zijn wel extra injecties en nieuwe prikmomenten
nodig. De belasting daarvan is echter beperkt en naar het oordeel van de commis-
sie aanvaardbaar.
90 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Algemene vaccinatie aanvaardbaar binnen het RVP
Een belangrijke overweging is beperking van de belasting voor deelnemers aan
het RVP. Bij algemene vaccinatie van zuigelingen kan de priklast hetzelfde blij-
ven wanneer gebruik gemaakt wordt van een DKTPHibHepB-combinatievaccin.
De priklast blijft dan op twee prikken per vaccinatiemoment. Er is in dat geval
dus geen sprake van potentiële conflicten met andere vaccinaties van het RVP.
De commissie ziet dan ook geen belemmering voor algemene vaccinatie van zui-
gelingen tegen hepatitis B vanuit het perspectief van de aanvaardbaarheid binnen
het RVP, als gebruik gemaakt wordt van een DKTPHibHepB-combinatievaccin.
De commissie ziet evenmin belemmering voor eventuele algemene vaccina-
tie van prepubers tegen hepatitis B vanuit het perspectief van de aanvaardbaar-
heid binnen het RVP.
Indien gekozen wordt voor algemene vaccinatie van prepubers, raadt de com-
missie aan de vaccinatie, voor meisjes, gelijktijdig uit te voeren met de vaccina-
tie tegen baarmoederhalskanker, waartoe de Gezondheidsraad onlangs
adviseerde.
Aanvaardbaarheid van vaccinatie 91
92 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 9
Doelmatigheid van vaccinatie
De beoordeling van criterium zes omvat de toetsing van vaccinatie tegen hepati-
tis B aan verwachte gezondheidseffecten, kosten, en opbrengsten. Hiervoor zijn
modellen ontwikkeld die gegevens combineren over de epidemiologie, de ziekte-
last en sterfte door hepatitis B, de behandeling en de werkzaamheid/effectiviteit
van vaccinatie tegen hepatitis B en ten slotte de kosten van vaccinatie. Opname
van algemene vaccinatie van zuigelingen of prepubers in het RVP wordt vergele-
ken met de situatie zoals die nu is: uitsluitend vaccinatie van personen uit risico-
groepen. De invloed van interventiestrategieën wordt uitgedrukt in het aantal
Quality Adjusted Life Years (QALY's) dat een strategie zou kunnen opleveren en
wat deze kosten ten opzichte van de voorgaande situatie (geen interventie of een
andere interventiestrategie). Door de effecten van interventies uit te drukken in
QALY's wordt, tot op zekere hoogte, onderlinge vergelijking tussen verschil-
lende interventies mogelijk. In Nederland wordt een preventief programma vaak
als kosteneffectief beschouwd, wanneer de kosten onder de 20.000 euro per
gewonnen QALY liggen.
9.1 Modellering van verschillende vaccinatiestrategieën
Eerdere modelleringen
Ter ondersteuning van het advies `Algemene vaccinatie tegen hepatitis B' van de
Gezondheidsraad uit 2001 heeft het RIVM een economische evaluatie gedaan.1
Doelmatigheid van vaccinatie 93
Uit die analyses bleek dat de preventie van een relatief klein aantal gevallen van
dragerschap bij kinderen die contact hebben met virusdragers van doorslagge-
vend belang was bij de afweging of vaccinatie van nog niet besmette kinderen
met verhoogd risico op HBV infectie doelmatig is.1 Met name komt deze grote
invloed voort uit de jonge leeftijd waarop deze kinderen geïnfecteerd worden, het
relatief grote aantal dat als gevolg daarvan dragerschap ontwikkelt en de grote
individuele en maatschappelijk kosten die dragerschap van het hepatitis B-virus
met zich mee brengt. Bij ongeveer 90 procent van HBV-geïnfecteerde pasgebo-
renen ontwikkelt zich dragerschap. De kans op dragerschap wordt kleiner naar-
mate men ouder wordt (tabel 3 in paragraaf 3.2). In de analyse was de
kosteneffectiviteitverhouding (KEV) afhankelijk van de hoogte van de disconte-
ringsvoet (afwaardering), de prijs van het vaccin en de prevalentie van drager-
schap onder immigranten.
Toevoegingen aan het model
Sinds het RIVM-rapport uit 2000 is het model uitgebreid.7 Zo is horizontale
transmissie opgenomen als derde transmissieroute naast verticale- en seksuele
transmissie. In het huidige model zijn nieuwe schattingen voor de prevalentie bij
de migrantenpopulatie opgenomen. Ook zijn `kwaliteit van leven-schattingen'
geïntroduceerd in het model om berekening van QALY's mogelijk te maken. De
daling van de vaccinprijs heeft een gunstig effect gehad op de kosteneffectiviteit-
verhouding. Daarnaast is de disconteringsvoet voor gezondheidseffecten aange-
past. Deze is nu, volgens huidige Nederlandse richtlijnen, op 1,5 procent
vastgesteld, terwijl bij eerdere berekeningen van 4 procent werd uitgegaan.104
Deze disconteringsvoet is gehanteerd bij alle gepresenteerde gegevens in dit
hoofdstuk. In de meest recente analyse is de kosteneffectiviteitverhouding van
verschillende risicogroepenbenaderingen vergeleken met mogelijke algemene
vaccinatiescenario's. Aanvullende berekeningen zijn uitgevoerd om de effecten
en kosten te berekenen van een inhaalvaccinatie onder twaalfjarigen, naast alge-
mene vaccinatie van zuigelingen.
Modelopbouw en onzekerheden
In het gebruikte dynamische transmissiemodel is de modelpopulatie gestructu-
reerd volgens geslacht (man, vrouw), leeftijd (tussen nul en 60 jaar; er is aange-
nomen dat er na een leeftijd van 60 jaar geen overdracht van HBV meer
plaatsvindt) en seksuele activiteit (zes activiteitsklassen).105,106 Voor meer infor-
matie inzake de opbouw van het gebruikte model en de daarin gebruikte parame-
94 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
ters wordt doorverwezen naar een bijlage in een recente publicatie betreffende
deze modellering.106
Er is aangenomen dat de man/vrouw-ratio één op één is. Ook is aangenomen
dat het aantal geboorten gelijk is aan het aantal sterfgevallen zodat de grootte van
de modelpopulatie constant is. Personen komen na de geboorte terecht in een
seksuele activiteitsklasse en blijven daar hun gehele leven. De leeftijd waarop
personen in de modelpopulatie seksueel actief worden is vijftien jaar en voor
elke seksuele activiteitsklasse is er een gegeven mate van seksuele activiteit,
gedefinieerd als de mate van partnerwisseling.
De omvang van de zes seksuele activiteitsklassen in de bevolking reflecteert
geobserveerde patronen van frequentie van partnerwisselingen; grote groepen
hebben relatief weinig nieuwe sekspartners en kleine groepen hebben veel
nieuwe sekspartners. De heteroseksuele en homoseksuele populatie zijn onafhan-
kelijk van elkaar gemodelleerd: de twee groepen hebben geen seksuele interactie
met elkaar. Een belangrijk verschil tussen het model voor homoseksuelen en
heteroseksuelen zit in de parameterwaarden die de mate van seksuele activiteit
omschrijven.106
De simulaties zijn uitgevoerd voor een looptijd van 50 jaar en daarbij is aan-
genomen dat de bescherming na vaccinatie levenslang is.
Het natuurlijk beloop van een hepatitis B-infectie is gemodelleerd met een
leeftijdsspecifiek Markov-model. De kans om drager te worden na infectie is
leeftijdsafhankelijk. Een net geïnfecteerd persoon kan na een symptomatische of
asymptomatische fase immuun worden of drager worden van het virus. Bij dra-
gers wordt een onderscheid gemaakt tussen dragers met en zonder actieve virale
replicatie. De kansen om langetermijngevolgen van hepatitis B te krijgen, zoals
gecompenseerde en gedecompenseerde levercirrose en leverkanker, zijn afhan-
kelijk van het al dan niet hebben van virale replicatie. De aantallen voorkomen
sterfgevallen zijn gecorrigeerd voor doodsoorzaken met andere oorzaak dan
hepatitis B. Sterfteoorzaken door hepatitis B omvatten acute fulminante
hepatitis B, gecompenseerde cirrose, gedecompenseerde cirrose en leverkanker.*
In het model kunnen personen op drie manieren besmet raken: door seksueel
contact, overdracht van moeder op kind rond de geboorte (verticale overdracht)
en door huiselijk contact van dragers naar kinderen (horizontale overdracht).
Geïnfecteerde personen gaan door de volgende stadia: een latente fase waarin de
persoon nog niet besmettelijk is, een acute fase waarin er wel sprake is van
besmettelijkheid en daarna een fase waarin de betreffende persoon ofwel virus-
* A. de Wit, M. Kretzschmar (RIVM), schriftelijke mededeling, 2008.
Doelmatigheid van vaccinatie 95
drager of immuun wordt. Door vaccinatie kan een persoon in de gevaccineerde
klasse komen.
In eerdere analyses werd gebruikt gemaakt van prevalentiegegevens uit het
PIENTER onderzoek: een prevalentie van hepatitis B-oppervlakteantigeen
(HBsAg), ofwel dragerschap, in de algemene bevolking van 0,2 procent.107 In dit
onderzoek waren migranten en personen uit risicogroepen echter ondervertegen-
woordigd, zodat deze prevalentie waarschijnlijk een onderschatting vormt.
In de modellering is daarom voor een andere benadering gekozen. Om de
prevalentie van dragerschap in de algemene bevolking te benaderen is ervoor
gekozen om drie epidemiologische scenario's door te rekenen, gebaseerd op lite-
ratuurgegevens over de prevalentie van dragerschap onder migranten in het land
van herkomst en recente Nederlandse statistieken betreffende migratie uit ver-
schillende landen van herkomst. Op grond daarvan werd de prevalentie van dra-
gerschap onder migranten geschat op 2,15 procent in het laagste scenario, 3,47
procent in het middelste en 4,70 procent in het hoogste scenario.106 Omdat ook de
allochtone populatie proportioneel verdeeld is over de zes seksuele activiteits-
klassen, en verreweg het grootste deel van de populatie relatief weinig wisselt
van sekspartner, is het effect van de aanname inzake prevalentie op de kostenef-
fectiviteitverhouding naar verwachting echter niet groot.
In het lage scenario wordt de prevalentie van dragerschap in de algemene
bevolking in Nederland geschat op 0,26 procent, in het middelste scenario op
0,42 procent en in het hoge scenario op 0,56 procent. De geschatte incidentie van
nieuwe hepatitis B-infecties komt dan respectievelijk op 18 per 100 000, 27 per
100 000 en 34 per 100 000 personen in de uitgangssituatie, dus voordat enige
vorm van preventief beleid via vaccinatie is ingezet behalve de screening van
zwangere vrouwen en de vaccinatie van zuigelingen van HBV-draagsters. De
incidentie van nieuwe hepatitis B-infecties ligt door reeds ingezet vaccinatiebe-
leid gericht op risicogroepen lager dan de vorig genoemde 18 tot 34 per 100 000
personen. Echter, de prevalentie van dragerschap in het baselinescenario ligt
daarmee duidelijk hoger dan in eerdere berekeningen werd aangenomen. Een
recente publicatie rapporteerde een geschatte prevalentie van dragerschap in de
Nederlandse bevolking tussen de 0,36 en 0,55 procent.108 In deze schatting zijn
alle risicogroepen meegenomen.
De door het model berekende incidentie van nieuwe HBV-infecties is aan-
merkelijk hoger dan de incidentie van acute hepatitis B uit aangiftegegevens (zie
hoofdstuk 5, paragraaf 5.1) die rond de 1.4 per 100 000 personen ligt. Mogelijk
komt dit door (onder andere) de volgende factoren: De fractie klinische infecties
bij kinderen is slechts 10 procent. Deze loopt op tot 33 procent bij ouderen. Per-
sonen met een milde klinische infectie met aspecifieke symptomen zullen geen
96 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
toenadering tot de gezondheidszorg zoeken. Ten slotte worden ook niet alle gedi-
agnosticeerde infecties gerapporteerd. Dit zorgt voor aanzienlijke onderrappor-
tage in de aangiftegegevens.106
De resultaten van de analyse betreffende incidentie en prevalentie zijn weer-
gegeven, uitgaande van het middelste scenario waarin een prevalentie van 0,42
procent is gehanteerd. De kosteneffectiviteitverhouding is voor alle drie preva-
lentiescenario's weergegeven.
In het model gaan de onderzoekers ervan uit dat de allochtone populatie volledig
mengt met de autochtone populatie. Deze aanname werd bij eerdere advisering
door de Gezondheidsraad als onwaarschijnlijk beoordeeld.1 Gezien de hogere
prevalentie van dragerschap onder allochtonen, kan dit een overschatting van het
aantal infecties veroorzaken.
Er is onzekerheid in de modellering betreft gegevens inzake horizontale
transmissie, kwantitatieve gegevens daarover zijn schaars. Er zijn voor kwantita-
tieve analyse alleen beperkte gegevens beschikbaar over de wijze van overdracht
bij horizontale transmissie en over de contactpatronen. In de huidige modellering
is horizontale transmissie opgenomen voor kinderen van nul tot en met veertien
jaar. De prevalentie van dragerschap in Nederland is, zoals eerder vermeld,
vooral afhankelijk van de prevalentie van dragerschap onder immigranten. Het
aantal nieuwe HBV-infecties die zich voordoen onder personen in de leeftijd van
nul tot en met veertien jaar is gecorrigeerd voor de (geschatte) onderrapportage
door subklinisch verloop van de infectie. Zodoende wordt geschat dat 11 procent
van alle nieuwe HBV-infecties in deze leeftijdsgroepen plaatsvindt.106
De mate van besmettelijkheid is in de modellering opgenomen als de trans-
missiekans tussen personen wanneer een persoon acuut of chronisch geïnfecteerd
is. Er zijn weinig gegevens bekend over de relatie tussen viral load en besmette-
lijkheid. Viral load is dan ook niet meegenomen in de modellering.
9.2 Resultaten van de kosteneffectiviteitanalyse
Invloed van verschillende vaccinatiestrategieën op de incidentie van
hepatitis B-infecties
In figuur 2 zijn de resultaten van de modellering van verschillende vaccinatie-
strategieën weergegeven. De effecten van de vaccinatiestrategieën zijn weerge-
geven over een tijdshorizon van 50 jaar. Vanuit het uitgangspunt (screening van
zwangere vrouwen en vaccinatie van zuigelingen van moeders die drager zijn)
zijn de volgende risicogroepscenario's gemodelleerd: Vaccinatie van zuigelingen
Doelmatigheid van vaccinatie 97
waarvan ten minste een ouder uit een middel- of hoogendemisch land komt en
vaccinatie van personen uit volwassen risicogroepen (vanaf 2003).
De vraag die nu centraal staat is of er, bovenop het reeds ingezette vaccinatie-
beleid gericht op risicogroepen, additionele winst te behalen valt door het invoe-
ren van algemene vaccinatie van zuigelingen of prepubers. In de modellering
starten beide algemene vaccinatiestrategieën dan ook vijf jaar na implementatie
van de laatste wijzigingen in het risicogroepenbeleid. Het programma waarbij
zuigelingen worden gevaccineerd waarvan ten minste een ouder uit een middel-
of hoogendemisch land komt, moet bij algemene vaccinatie van prepubers wor-
den gehandhaafd. Bij algemene vaccinatie van zuigelingen wordt de vaccinatie
van deze risicogroep opgenomen in de algemene vaccinatie. Bij beide algemene
vaccinatiestrategieën zal de screening van zwangere vrouwen en de vaccinatie
van pasgeborenen van HBsAg-positieve moeders moeten worden doorgezet.
Ook de vaccinatie van volwassenen uit risicogroepen moet worden doorgezet,
totdat na verloop van 20 à 40 jaar deze groep beschermd is door algemene vacci-
natie. In de berekeningen is de vaccinatie van volwassenen uit risicogroepen
daarom voor 30 jaar meegenomen. Ten slotte is er bij de toevoeging van alge-
mene vaccinatie bij zuigelingen ook een elf jaar lange inhaalcampagne doorgere-
kend bij twaalfjarigen.
Met vaccinatie van personen uit risicogroepen is uiteindelijk een reductie van de
incidentie te behalen van circa 44 procent resulterend in een incidentie van circa
15 gevallen per 100 000 personen na 50 jaar. Met de algemene vaccinatiestrate-
gieën is uiteindelijk aanzienlijk meer reductie te behalen (ruim 90 procent). De
incidentie ligt dan na 50 jaar naar schatting tussen de twee en drie gevallen per
100 000 personen. Er is nog een belangrijk verschil tussen de beide algemene
vaccinatiestrategieën. Met algemene vaccinatie van zuigelingen voorkomt men
alle gevallen tussen 0 en 12 jaar die anders zouden optreden bij de huidige risico-
groepenbenadering en algemene vaccinatie van prepubers. Dit kan men zien in
figuur 2 als het incidentieverschil tussen tijdstip vijf en 20 jaar (vanwege de aan-
name dat personen vanaf hun 15e levensjaar seksueel actief worden) tussen de
vaccinatie van zuigelingen waarvan ten minste een ouder uit een middel- of
hoogendemisch land komt en algemene vaccinatie van zuigelingen.
98 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Figuur 2 Effect van verschillende vaccinatiestrategieën op de incidentie van hepatitis B-infecties,
weergegeven gedurende 50 jaar. (Bron: RIVM, 2009.)
Uit figuur 2 blijkt dat de incidentie na toevoeging van algemene vaccinatie van
prepubers sneller daalt dan wanneer algemene vaccinatie van zuigelingen wordt
toegevoegd. Dit komt doordat de meeste infecties in Nederland worden opge-
daan door seksueel contact. Bij de algemene vaccinatie van prepubers ziet men
dan ook een snelle daling van de incidentie omdat de vaccinatie dicht bij de leef-
tijd zit waarop personen seksueel actief worden. Bij algemene vaccinatie van zui-
gelingen zet de daling van de incidentie zich later in, tenzij gedurende elf jaar een
inhaalcampagne wordt uitgevoerd bij twaalfjarigen. In dat geval is de afname
Doelmatigheid van vaccinatie 99
van de incidentie vergelijkbaar met die van algemene vaccinatie van prepubers
en wordt uiteindelijk de grootste reductie van nieuwe hepatitis B-infecties
behaald. Het bereik van de inhaalcampagne is iets lager aangenomen (85 pro-
cent) dan die voor algemene vaccinatie in prepubers (90 procent), hierdoor ligt
de incidentie bij algemene vaccinatie in prepubers iets lager.
Invloed van verschillende vaccinatiestrategieën op de prevalentie van
dragerschap
De effecten van alle vaccinatiestrategieën op de prevalentie van dragerschap zijn
relatief klein (figuur 3). Het merendeel van de dragers in Nederland is afkomstig
uit midden- en hoogendemische landen, deze zijn alleen te beschermen door vacci-
natie in het land van herkomst. Wanneer naast toevoeging van algemene vaccinatie
van zuigelingen ook een inhaalcampagne wordt uitgevoerd van elf jaar lang bij
twaalfjarigen, dan kan de prevalentie na 50 jaar het meest worden gereduceerd.
Met de voortgang van vaccinaties bij personen uit alle, nu gevaccineerde risi-
cogroepen daalt de prevalentie van dragerschap na 50 jaar met ongeveer 7 procent
tot een prevalentie van 0,39 procent. De algemene vaccinatiestrategieën kunnen
een reductie bewerkstelligen van circa 12 procent tot een percentage dragerschap
van ongeveer 0,37 procent.
Invloed van de vaccinatiestrategieën op het aantal sterfgevallen door
hepatitis B
Naast de effecten van de vaccinatiestrategieën op de prevalentie, zijn ook de effec-
ten van de vaccinatiestrategieën op het aantal sterfgevallen relatief klein aangezien
het merendeel van de dragers immigranten zijn. Tabel 11 geeft een overzicht van
de verwachte aantallen sterfgevallen bij iedere vaccinatiestrategie na 50 jaar
modelleringstijd en het totale aantal voorkomen sterfgevallen per strategie. Het
verwachte aantal voorkomen sterfgevallen is het verschil tussen het verwachte
aantal sterfgevallen bij het uitgangspunt en het verwachte aantal sterfgevallen bij
iedere strategie. De aantallen voorkomen sterfgevallen kunnen bij sommige
gecombineerde strategieën worden opgeteld. Zo zijn bijvoorbeeld de resultaten
van strategie C in aanvulling op strategie A en B. Bij algemene vaccinatie dienen
ook sommige risicogroepen gehandhaafd te blijven. In de tabelindex is weergege-
ven welke strategieën bij elkaar worden opgeteld. In paragraaf 9.1 is beschreven
dat in de modellering drie scenario's gebruikt zijn voor de prevalentie van drager-
schap onder immigranten. In de tabel zijn alleen de gegevens weergegeven van het
middelste prevalentiescenario.
100 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Figuur 3 Effect van verschillende vaccinatiestrategieën op de prevalentie van dragerschap. (Bron:
RIVM, 2009.)
Doelmatigheid van vaccinatie 101
Tabel 11 Aantal verwachte sterfgevallen en aantal voorkomen sterfgevallen over 50 jaar per vaccina-
tiescenario en absolute aantal voorkomen sterfgevallen. (Bron: RIVM, 2008.)
vaccinatiestrategie Totale aantal verwachte Verwachte aantal voorkomen
sterfgevallen sterfgevallen (absoluut)
A 8 722 uitgangspunt
B 6 232 2 490
C 5 496 3 226
D 4 043 4 679
E 3 811 4 911
F 3 393 5 329
A: Uitgangspunt; screening van zwangere vrouwen en vaccinatie van zuigelingen van draagsters.
B: Vaccinatie van zuigelingen van immigranten uit een middel- of hoogendemisch land, in aanvulling
op strategie A.
C: Vaccinatie van personen uit gedragsgebonden risicogroepen, in aanvulling op strategie A en B.
D: Algemene vaccinatie van zuigelingen, in aanvulling op strategie A en C.
E: Algemene vaccinatie van prepubers, in aanvulling op strategie A, B en C.
F: Algemene vaccinatie van zuigelingen, in aanvulling op strategie A en C + een inhaalcampagne bij
twaalfjarigen.
Uit de gegevens in tabel 11 blijkt dat met algemene vaccinatiestrategieën het
meeste sterfgevallen voorkomen kunnen worden.
Het verschil in voorkomen aantallen sterfgevallen tussen de beide algemene
strategieën (zuigelingen of prepubers) kan verklaard worden door de manier van
modelleren. Doordat men hier met alle algemene strategieën begint op tijdstip
vijf jaar (vaccinatie van zuigelingen op zuigelingenleeftijd, prepubers op twaalf-
jarige leeftijd) zullen na 50 jaar met vaccinatie van prepubers meer sterfgevallen
voorkomen worden omdat de reductie van de incidentie hier sneller wordt inge-
zet. Echter, de commissie verwacht dat wanneer men over een langere periode
gaat modelleren, er minstens evenveel maar waarschijnlijk meer gevallen kunnen
worden voorkomen met algemene vaccinatie van zuigelingen. Wanneer een
inhaalcampagne wordt uitgevoerd naast de algemene zuigelingenstrategie, wor-
den naar verwachting de meeste sterfgevallen voorkomen. De inhaalactie wordt
verder besproken in de paragraaf kosteneffectiviteitverhouding van een inhaal-
campagne bij twaalfjarigen.
Kosteneffectiviteitverhoudingen van de vaccinatiestrategieën
Zoals is vermeld in de inleiding bij dit hoofdstuk, wordt de kosteneffectiviteit-
verhouding van een programma uitgedrukt in kosten per gewonnen QALY. In
Nederland wordt een preventief programma vaak kosteneffectief bevonden
indien de kosten onder de 20 000 euro per gewonnen QALY liggen. De kostenef-
102 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
fectiviteitverhouding van de risicogroepenbenadering kan als gunstig beschouwd
worden: voor vaccinatie van zuigelingen van ouders uit middel- of hoogendemi-
sche landen ligt dit, afhankelijk van het prevalentiescenario (laag, middel of
hoog, zie paragraaf 9.1), op circa 700, 300 of 100 euro per gewonnen QALY.
Voor vaccinatie van personen uit gedragsgebonden risicogroepen komt dit op
circa 3 500, 2.300 of 1 800 euro per gewonnen QALY.
Ook de algemene strategieën hebben een gunstige kosteneffectiviteitverhou-
ding die niet boven de 5 000 euro per gewonnen QALY komt, dus ruim onder de
in Nederland wel gehanteerde grenswaarde van 20 000 euro per gewonnen
QALY. Voor algemene vaccinatie bij zuigelingen komt de kosteneffectiviteitver-
houding, ook afhankelijk van het prevalentiescenario (laag, middel of hoog), op
circa 4 800, 3100 of 2 300 euro per gewonnen QALY uit. Bij algemene vaccina-
tie van prepubers komt dit op ongeveer 4 200, 2 700 of 2 000 euro per gewonnen
QALY uit.* Ook dit verschil in de kosteneffectiviteitverhouding tussen de beide
algemene strategieën wordt ten dele veroorzaakt door de vertekening door de
gehanteerde tijdshorizon, zoals beschreven in de vorige paragraaf. Ook is er
onzekerheid over de kosten van de invoering van vaccinatie van prepubers, daar-
voor moet een nieuwe infrastructuur worden opgezet. De invloed van deze kos-
ten op de kosteneffectiviteitverhouding van een algemeen vaccinatieprogramma
bij prepubers is weergegeven in paragraaf 9.3.
Kosteneffectiviteitverhouding van een inhaalvaccinatie bij twaalfjarigen
Het effect van alleen algemene vaccinatie bij zuigelingen tegen hepatitis B zal
zich later doen gelden, zoals men kan zien in figuur 2. Omdat dit effect langer op
zich laat wachten, kan additioneel op de algemene vaccinatie van zuigelingen
een grote groep jonge kinderen beschermd worden door een inhaalcampagne op
de leeftijd van twaalf jaar; daarvan zal het effect op de incidentie dus twaalf jaar
eerder zichtbaar worden, vergeleken met algemene vaccinatie van zuigelingen
alleen. Uiteindelijk worden volwassenen uit risicogroepen zo ook eerder
beschermd. De onderzoekers van het RIVM modelleerden op verzoek van de
commissie een inhaalactie onder twaalfjarigen voor elf jaar lang. Zo wordt ieder
jaar een cohort van twaalfjarigen beschermd tegen hepatitis B.
Bij vaccinatie op deze leeftijd moet worden nagedacht over een combinatie
van vaccinatie tegen HPV en HBV. Beide vaccinaties zouden op dezelfde con-
tactmomenten gegeven kunnen worden aan meisjes, maar ook afzonderlijke vac-
cinatiemomenten zijn denkbaar.
* A. de Wit, M. Kretzschmar (RIVM), schriftelijke mededeling, 2007.
Doelmatigheid van vaccinatie 103
Bij beide strategieën, dus vaccinatie tegen HPV en HBV op verschillende
contactmomenten en vaccinatie tegen beide ziekten op dezelfde contactmomen-
ten, wordt een contactmoment met een jeugdarts meegerekend. Bij de vaccinatie
op dezelfde contactmomenten worden beide vaccinaties drie maal gegeven om
de programma's zoveel mogelijk gelijk te laten lopen en de kosten van de invoe-
ring te delen. Wanneer voor afzonderlijke vaccinatie gekozen zou worden is het
uitgangspunt dat twee vaccinaties tegen hepatitis B volstaan. Beide scenario's
gaan uit van een bereik van 85 procent, zoals geschat in het advies `Vaccinatie
tegen baarmoederhalskanker'.103
Met een inhaalcampagne kunnen na 50 jaar naar schatting nog circa 650 extra
sterfgevallen voorkomen worden. De kosteneffectiviteit van de inhaalcampagne
tegelijk met vaccinatie tegen HPV bij meisjes ligt, afhankelijk van het prevalen-
tiescenario (laag, middel of hoog) op 10 400, 6 900 of 5 200 euro per gewonnen
QALY. Wanneer men de inhaalcampagne los van vaccinatie tegen HPV uitvoert,
dan ligt de kosteneffectiviteitverhouding afhankelijk van het prevalentiescenario
op 12 500, 8 300 of 6 300 euro per gewonnen QALY.*
9.3 Sensitiviteitsanalyse
Het effect van variatie in aannames van waarden van sommige modelparameters
is in sensitiviteitsanalyses beoordeeld.
Voor universele vaccinatie van zuigelingen volstaan drie doses, terwijl
DKTPHib nu wordt gegeven in vier doses zoals DKTPHibHepB bij zuigelingen
van ouders die uit een middel of hoogendemisch land komen. In de basisanalyse
is gerekend met drie doses.
De toediening bij drie doses is gecompliceerder. Er moeten dan drie doses
hexavalent vaccin worden toegediend en één dosis pentavalent vaccin. De onder-
zoekers hebben in de sensitiviteitanalyse vier doses doorgerekend. Bij gebruik
van vier doses verandert de kosteneffectiviteitverhouding van circa 4 800 naar
6 600 euro per gewonnen QALY (lage prevalentie), van circa 3 100 naar 4 300
euro per gewonnen QALY (middenprevalentie) en in het hoge prevalentiescena-
rio van circa 2.300 naar 3 200 euro per gewonnen QALY.**
* A. de Wit (RIVM), schriftelijke mededeling, 2008.
** A. de Wit, M. Kretzschmar (RIVM), schriftelijke mededeling, 2007.
104 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Tabel 12 Sensitiviteitanalyse: invloed van de implementatiekosten op de kosteneffectiviteitverhou-
ding van algemene vaccinatie van prepubers ten opzichte van risicogroepenvaccinatie. (Bron:
RIVM, 2007.)
Implementatiekosten van Kosten per QALY (euro) per prevalentiescenario
algemene vaccinatie bij pre-
pubers
laag middel hoog
twee miljoen euro 2 000 2 700 4 200
vijf miljoen euro 3 100 4 200 6 400
tien miljoen euro 5 000 6 600 10 000
Ook zijn de kosten voor de opbouw van een infrastructuur voor vaccinatie van
prepubers belangrijk. In de basismodellering van algemene vaccinatie van prepu-
bers is dit beraamd op twee miljoen euro per jaar (85 procent van de adolescen-
ten krijgen twee vaccinaties toegediend op school), maar in de
sensitiviteitsanalyses werden deze hoger aangenomen, namelijk tien miljoen
euro per jaar. Deze laatste analyse behelst een aparte infrastructuur voor vaccina-
tie van prepubers, met een contact met een jeugdarts en twee vervolgvaccinaties
in schoolsetting. Deze laatste infrastructuur zou gedeeld kunnen worden met de
vaccinatie tegen HPV, daarom werden ook kosten van vijf miljoen euro per jaar
(toegerekend aan de hepatitis B-vaccinatie) doorgerekend. De resultaten van
deze aannames op de kosteneffectiviteitverhouding zijn weergegeven in tabel 12.
9.4 Conclusie
Een programma waarvan ook algemene vaccinatie deel uitmaakt, kan
aanzienlijk meer HBV-infecties en sterfgevallen voorkomen dan een risi-
cogroepenbenadering; een dergelijk algemeen programma is bovendien
kosteneffectief
De commissie concludeert dat met een programma waarvan ook algemene vacci-
natie deel uitmaakt op termijn een belangrijke extra gezondheidswinst behaald
kan worden, ten opzichte van een risicobenadering alleen. Deze programma's
zijn ook, zoals de risicogroepenbenaderingen, kosteneffectief met een kostenef-
fectiviteitverhouding ver onder de in Nederland wel gehanteerde grenswaarde
van 20 000 euro per gewonnen QALY. Echter, de kosteneffectiviteitverhouding
van algemene vaccinatie van prepubers kan variëren vanwege de afhankelijkheid
van de hoogte van de implementatiekosten. Dit is bij algemene vaccinatie van
zuigelingen niet aan de orde. De commissie is van mening dat, mocht besloten
worden algemene vaccinatie van zuigelingen in te voeren, dit gepaard zou moe-
Doelmatigheid van vaccinatie 105
ten gaan met een inhaalvaccinatie onder twaalfjarigen om zo sneller aanzienlijke
gezondheidswinst te behalen. Daarnaast kan met een dergelijke benadering het
meeste gezondheidswinst worden behaald. Ook de inhaalvaccinatie is kostenef-
fectief.
106 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 10
Urgentie van vaccinatie
Het laatste criterium (criterium zeven) betreft beoordeling van de prioriteit van
hepatitis B-vaccinatie ten opzichte van andere vaccinaties die een belangrijk
volksgezondheidsprobleem kunnen voorkomen.
10.1 Andere kandidaten voor vaccinatie en weging van de verschillende
aspecten
In het advies `De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma: naar een pro-
gramma voor alle leeftijden' werden vier vaccinaties genoemd die op relatief
korte termijn aanvullende analyse en advisering behoeven: vaccinatie tegen baar-
moederhalskanker, algemene vaccinatie tegen hepatitis B, tegen rotavirusinfec-
tie, en tegen gordelroos/waterpokken.
Inmiddels heeft de Gezondheidsraad advies uitgebracht over vaccinatie tegen
baarmoederhalskanker. Daarmee kunnen naar schatting jaarlijks 300 ziektegeval-
len en 100 sterfgevallen voorkomen worden. De raad beval aan de vaccinatie,
voor meisjes, op te nemen in het RVP. Het aantal extra ziektegevallen dat door
algemene vaccinatie tegen hepatitis B minimaal voorkomen zou kunnen worden
ligt, afgaande op de aangiftecijfers, in dezelfde orde van grootte, het aantal sterf-
gevallen lager, maar de feitelijke aantallen ziektegevallen en sterfte, veroorzaakt
door hepatitis B, zijn waarschijnlijk aanzienlijk hoger.
Diarree door infecties met rotavirus en waterpokken komen weliswaar veel
voor in Nederland maar de ernst van deze ziekten is geringer dan die van hepati-
Urgentie van vaccinatie 107
tis B. De kosten van vaccinatie tegen rotavirus en waterpokken zijn relatief hoog.
Gordelroos is een tamelijk veel voorkomende, ernstige aandoening van vooral
ouderen, waartegen sinds kort gevaccineerd kan worden. De door vaccinatie te
voorkomen ziektelast is echter nog niet duidelijk.
10.2 Conclusie
De commissie concludeert dat algemene vaccinatie tegen hepatitis B een belang-
rijk volksgezondheidsprobleem dient en bij vergelijking met andere kandidaat-
vaccinaties prioriteit verdient.
108 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 11
Weging van de mogelijke strategieën
In de vorige hoofdstukken is opname van algemene vaccinatiestrategieën voor
vaccinatie tegen hepatitis B in het Rijksvaccinatieprogramma getoetst aan de
zeven criteria voor opname van vaccinaties in publieke programma's. Daarbij
zijn drie scenario's de revue gepasseerd: 1) handhaven van uitsluitend de huidige
vaccinatie van personen uit risicogroepen, 2) toevoeging van algemene vaccina-
tie van zuigelingen, en 3) toevoeging van algemene vaccinatie van prepubers.
Elk scenario heeft voor- en nadelen en de beoordeling aan de hand van de criteria
geeft daarvan al een beeld. In dit hoofdstuk geeft de commissie puntsgewijs een
overzicht van de voor- en nadelen en de onzekerheden van elk scenario en
spreekt daarna een voorkeur uit.
11.1 Overzicht van de overwegingen per scenario
11.1.1 Vaccinatie van uitsluitend personen in risicogroepen
Wat pleit voor handhaving
· De incidentie van nieuwe HBV-infecties in Nederland is laag en driekwart
van de nieuwe infecties komt voor in de bekende risicogroepen.
· Wanneer men alle personen die risico lopen besmet te raken met het hepatitis
B-virus kan bereiken met een selectief vaccinatieprogramma, geeft dit geen
extra druk op de rest van de bevolking. Voorwaarde is dat die personen met
een op risicogroepen gerichte benadering in voldoende mate beschermd zijn.
Weging van de mogelijke strategieën 109
· Personen die geen enkel risico lopen, hoeven niet te worden gevaccineerd.
· Het huidige programma is kosteneffectief.
Wat pleit tegen handhaving
· Personen uit gedragsgebonden risicogroepen kunnen al risico lopen, voordat
ze zich realiseren tot een risicogroep te behoren. Bescherming door middel
van vaccinatie vindt daardoor niet of te laat plaats.
· Er zijn nog geen duidelijke aanwijzingen dat de incidentie van nieuwe HBV-
infecties dalende is.
· Het identificeren en vaccineren van personen uit sommige risicogroepen is
zeer arbeidsintensief. Het blijkt dat het bereik, ondanks grote inspanningen,
in sommige belangrijke risicogroepen, bijvoorbeeld homoseksuele mannen,
onvoldoende is.
· Men bereikt niet alle personen die geïnfecteerd raken: een kwart van de aan-
gegeven nieuwe acute hepatitis B-infecties in Nederland wordt niet aan een
bekende risicofactor toegeschreven.
Onzekerheden
· De grenzen van het huidige risicogroepenbeleid lijken te zijn bereikt. Het is
onzeker of het risicogroepenbeleid nog verder kan worden geïntensiveerd.
· Het is onzeker of de mate van intensiviteit van dit beleid nog vele jaren kan
worden volgehouden.
· Het is onzeker of op deze wijze de incidentie van nieuwe HBV-infecties
omlaag kan worden gebracht.
11.1.2 Uitbreiding met algemene vaccinatie van zuigelingen
Wat pleit voor uitbreiding:
· Met een programma waarvan, naast (tijdelijke) vaccinatie van personen uit
bepaalde risicogroepen, ook algemene vaccinatie van zuigelingen deel uit-
maakt kan een aanzienlijk grotere gezondheidswinst behaald worden vergele-
ken met vaccinatie van personen uit risicogroepen alleen. Over een periode
van 50 jaar lijkt een reductie van het aantal nieuwe HBV-infecties met 90
procent en een aanzienlijke vermindering van het aantal sterfgevallen moge-
lijk.
· De vaccinatie is makkelijk in te voeren: een combinatievaccin met hepatitis
B-component kan het huidige DKTPHib-vaccin vervangen. Hierdoor blijft
ook de priklast gelijk.
110 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
· Het bereik van de zuigelingenvaccinaties in het RVP is hoog, boven de 95
procent. Als dat hoge bereik behouden blijft bij opname van vaccinatie tegen
hepatitis B in het programma, wordt de grootste gezondheidswinst gereali-
seerd.
· Op jonge leeftijd is de kans op ontwikkeling van dragerschap na infectie zeer
hoog, terwijl de infectie vaak asymptomatisch verloopt. Dergelijke infecties
en hun gevolgen worden voorkomen met deze interventie.
· Ook diegenen die geïnfecteerd raken maar nu buiten de bekende risicogroe-
pen vallen, worden op deze manier beschermd.
· Het hepatitis B-vaccin is veilig en effectief bevonden, ook wanneer gevacci-
neerd wordt bij zuigelingen.
· Algemene vaccinatie van zuigelingen is aanvaardbaar. Dit geldt zowel voor
de individuele vaccinatie als binnen het gehele RVP.
· Algemene vaccinatie van zuigelingen is kosteneffectief gebleken uit model-
lering.
· Het huidige programma van gerichte vaccinatie van zuigelingen van ouders
uit middel- of hoogendemische landen kan komen te vervallen. Deze worden
immers, direct na implementatie, bereikt via het algemene programma. Het
bereik daarvan kan potentieel zelfs hoger worden.
· Na verloop van tijd kan ook de vaccinatie van volwassenen uit risicogroepen
komen te vervallen.
Wat pleit tegen uitbreiding:
· Over het algemeen lopen kinderen tot aan hun puberteit in Nederland relatief
weinig risico om besmet te raken met het hepatitis B-virus. Daardoor zal het
in de regel langer duren (ongeveer 20 jaar), voordat zich een duidelijke verla-
ging van de incidentie inzet, tenzij een inhaalcampagne van oudere kinderen
wordt opgezet.
Onzekerheden
· Het is nog niet geheel duidelijk hoe lang het hepatitis B-vaccin beschermt
tegen infectie met het virus. Er zijn echter geen duidelijke aanwijzingen dat
de bescherming tegen infectie na vaccinatie significant is afgenomen sinds
het vaccin in gebruik is, zo'n 26 jaar.
· Het is niet zeker dat het bereik van tenminste 95 procent van de RVP-vacci-
naties bij zuigelingen gehandhaafd blijft, wanneer hepatitis B-vaccinatie
wordt toegevoegd.
Weging van de mogelijke strategieën 111
11.1.3 Uitbreiding met algemene vaccinatie van prepubers
Wat pleit voor uitbreiding:
· Er is een grotere gezondheidswinst te behalen wanneer naast vaccinatie van
personen uit risicogroepen alle prepubers worden gevaccineerd, vergeleken
met vaccinatie van personen uit risicogroepen.
· Ook diegenen die geïnfecteerd raken maar nu buiten de bekende risicogroe-
pen vallen worden, nadat ze 12 jaar zijn geworden, beschermd tegen infectie
met het hepatitis B-virus.
· Vaccinatie tegen hepatitis B is effectief en veilig bevonden, ook bij prepu-
bers.
· Vaccinatie van prepubers is kosteneffectief gebleken uit modellering.
· Na verloop van lange tijd zal ook de vaccinatie van volwassenen uit risico-
groepen kunnen komen te vervallen.
· Vaccinatie van prepubers vindt plaats dichtbij de leeftijd waarop zich risico's
voordoen door met name seksueel contact.
· Er is geen inhaalcampagne nodig. Beoogde preventieve effecten worden
direct bereikt.
· Er is relatief veel zekerheid over bescherming in de periode dat zich de
meeste besmettingen voordoen.
· Algemene vaccinatie van prepubers is aanvaardbaar. Dit geldt zowel voor de
individuele vaccinatie als binnen het gehele rijksvaccinatieprogramma.
· Bij algemene vaccinatie van prepubers in plaats van zuigelingen vermijdt
men potentiële discussie over de aanvaardbaarheid van vaccinatie van zuige-
lingen tegen een aandoening die (onder andere) seksueel overdraagbaar is.
Wat pleit tegen uitbreiding:
· Er moeten nieuwe contactmomenten opgezet worden om vaccinatie van
twaalfjarigen uit te voeren.
· Er zullen extra prikken moeten worden gegeven ten opzichte van het huidige
Rijksvaccinatieprogramma.
· Men voorkomt niet alle besmettingen die zich voordoen voor de leeftijd van
12 jaar. Infecties op jonge leeftijd verlopen vaak asymptomatisch en de kans
op ontwikkeling van dragerschap is zeer hoog.
· De gerichte vaccinatie van zuigelingen van ouders uit middel- of hoogende-
mische landen zal moeten blijven bestaan.
112 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Onzekerheden
· De te behalen vaccinatiegraad onder prepubers is onbekend, er worden
immers nog geen vaccinaties gegeven op die leeftijd. De Gezondheidsraad
heeft eerder de vaccinatiegraad voor vaccinatie van meisjes tegen baarmoe-
derhalskanker geschat op 85 procent.
· De kosten van het opzetten van nieuwe contactmomenten zijn nog onzeker.
Deze kosten hebben een aanmerkelijke invloed op de kosteneffectiviteitver-
houding van algemene vaccinatie onder prepubers.
· Het is nog niet geheel duidelijk hoe lang het hepatitis B-vaccin beschermt
tegen infectie met het virus. Er zijn echter geen duidelijke aanwijzingen dat
de bescherming tegen infectie na vaccinatie significant is afgenomen sinds
het vaccin in gebruik is, dat is zo'n 26 jaar.
11.2 Beoordeling van de strategieën
Uit bovenstaande, puntsgewijze opsomming blijkt dat de effectiviteit en de doel-
matigheid een grote rol spelen bij de beoordeling van de drie vaccinatiescena-
rio's. De achterliggende vraag daarbij is in hoeverre bevolkingsgroepen die risico
lopen op hepatitis B bereikt worden en in welk scenario de meeste gezondheids-
winst kan worden behaald tegen aanvaardbare kosten.
In het advies uit 2007 oordeelde de Gezondheidsraad dat de risicogroepenbe-
naderingen voldoen aan criterium 2 (effectiviteit van vaccinatie). Bij nadere ana-
lyse blijkt echter dat het bereik, vooral in de gedragsgebonden risicogroepen, niet
afdoende is. Er is daar belangrijke ruimte voor verbetering. Algemene vaccinatie
biedt daartoe een mogelijkheid.
Ook bij beoordeling van de doelmatigheid (criterium 6, hoofdstuk 9) blijkt
dat de gezondheidswinst belangrijk vergroot kan worden door te kiezen voor een
algemene benadering naast de bestaande risicogroepenbenadering.
De veiligheid van vaccins die gebruikt worden in het RVP is van groot
belang. De beschikbare gegevens over de bijwerkingen van hepatitis B-vaccina-
tie, na jarenlange ervaring met de vaccins, laten zien dat vaccinatie tegen hepati-
tis B veilig is. De frequentie van bijwerkingen is gering. Bijwerkingen die zich
voordoen zijn vrijwel altijd mild en van voorbijgaande aard. Bijwerkingen doen
geen afbreuk aan de te behalen gezondheidswinst. In hoofdstuk 7 concludeerde
de commissie dan ook dat het veiligheidsprofiel van hepatitis B-vaccinatie geen
belemmering vormt voor algemene vaccinatie van alle zuigelingen of alle prepu-
bers.
In hoofdstuk 8 besprak de commissie de aanvaardbaarheid van algemene
vaccinatie. De commissie concludeerde dat het collectieve belang met algemene
Weging van de mogelijke strategieën 113
vaccinatie gediend is. Uit de analyses van hoofdstuk 9, waarin de effectiviteit
van de risicogroepenbenadering en algemene vaccinatie met elkaar vergeleken
worden, komt naar voren dat met algemene vaccinatie een belangrijke extra
gezondheidswinst in de bevolking als geheel bereikt kan worden. Verwacht
wordt dat de groepen voor wie bescherming het meest urgent is met algemene
vaccinatie beter bereikt zullen worden.
Er is dus reden om over te gaan op algemene vaccinatie. Beide opties daar-
voor, vaccinatie van zuigelingen of prepubers, zijn redelijk, maar de commissie
spreekt een voorkeur uit voor zuigelingenvaccinatie.
Een belangrijke overweging met betrekking tot de aanvaardbaarheid is
beperking van de belasting voor deelnemers aan het RVP. Bij algemene vaccina-
tie van zuigelingen kan de priklast hetzelfde blijven wanneer gebruik gemaakt
wordt van een combinatievaccin. Vanwege het ontbreken van extra prikbelasting
en gezien het collectieve belang acht de commissie algemene vaccinatie van zui-
gelingen, bij gebruik van een combinatievaccin, aanvaardbaar. Vaccinatie van
prepubers vormt een eventueel alternatief voor algemene vaccinatie van zuige-
lingen. Dan zijn wel extra injecties en nieuwe prikmomenten nodig. De belasting
daarvan is echter beperkt en naar het oordeel van de commissie aanvaardbaar.
De commissie raadt aan, als gekozen wordt voor algemene vaccinatie van
zuigelingen, een inhaalcampagne uit te voeren. De inhaalcampagne zou 11 jaar
lang onder twaalfjarigen dienen te worden uitgevoerd. Op die manier kan de
immuniteit in de bevolking in korte tijd op een relatief hoog niveau gebracht
worden.
114 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 12
Aanbevelingen bij de uitvoering
Als gekozen wordt voor de invoering van algemene vaccinatie van zuigelingen,
daarbij een inhaalvaccinatie onder twaalfjarigen of algemene vaccinatie van pre-
pubers dan brengt dit een aantal maatregelen met zich mee die de uitvoering van
het RVP beïnvloeden of die van wezenlijk belang zijn bij de goede uitvoering
van het programma. Zo zijn er programma's in het huidige RVP die kunnen wor-
den stopgezet of juist moeten worden doorgezet. De keuze van de leeftijd waarop
de inhaalvaccinatie wordt uitgevoerd heeft ook organisatorische consequenties.
Ook zal voorlichting aan uitvoerenden en ouders van belang zijn om de vaccina-
tiebereidheid en de daarmee direct samenhangende vaccinatiegraad te waarbor-
gen. Ten slotte vormt de monitoring van de veiligheid, de vaccinatiegraad en de
effectiviteit van de vaccinaties een voorwaarde voor invoering van iedere vacci-
natie. De commissie geeft hieronder een opsomming van die maatregelen.
12.1 De vaccinatie van zuigelingen van HBsAg-positieve moeders dient
geëvalueerd te worden
Aangezien bij kinderen van HBsAg-positieve moeders direct na de geboorte
begonnen moet worden met passieve en actieve immunisatie, kan dit niet opge-
vangen worden door een algemeen vaccinatiebeleid in zuigelingen waarbij de
eerste vaccinatie op twee maanden komt te liggen. De screening van zwangere
vrouwen en de passieve en actieve immunisatie van zuigelingen van deze vrou-
Aanbevelingen bij de uitvoering 115
wen, direct na de geboorte, zal dus bij elke programmakeuze moeten blijven
bestaan.
Ongeveer 90 procent van alle zwangere vrouwen wordt gescreend op drager-
schap. De commissie kent dit programma een grote waarde toe en beval eerder
aan om te kijken hoe het bereik kan worden verhoogd, hiertoe is een commissie
ingesteld bij het Centrum voor Bevolkingsonderzoek, die direct adviseert over de
landelijke uitvoering van het programma.
De huidige controle bij de kinderen bestaat uit serologisch onderzoek naar de
respons van de kinderen op de vaccinatie. Juist deze kinderen hebben een grote
kans geïnfecteerd te worden en dus is het van belang dat zij afdoende beschermd
zijn. Het is van blijvend belang om bij alle kinderen van HBsAg-positieve moe-
ders het effect van vaccinatie na afronding van de serie prikken vast te stellen.
12.2 Doe proefonderzoek naar de acceptatie
Een belangrijk goed in het RVP is de huidige hoge vaccinatiegraad. Het is erg
belangrijk om deze niet in gevaar te brengen. Daarom verdient het aanbeveling
om proefonderzoek te doen uitvoeren naar de wijze waarop de acceptatie van
algemene vaccinatie tegen hepatitis B zo groot mogelijk kan zijn en eventuele
negatieve invloed op de overige vaccinaties geminimaliseerd kan worden.
12.3 De vaccinatie van personen uit risicogroepen dient te worden
gehandhaafd
Het vaccinatieprogramma voor de risicogroep van kinderen waarvan ten minste
één ouder uit een land komt waar hepatitis B veel voorkomt, kan bij invoering
van zuigelingenvaccinatie worden gestopt. Deze vaccinaties worden dan gege-
ven volgens het bestaande RVP en worden dus opgevangen binnen de algemene
zuigelingenvaccinatie. Bij vaccinatie van prepubers zou dit echter niet het geval
zijn en ook bij handhaving van het risicogroepenbeleid zal dit programma uiter-
aard moeten worden doorgezet.
Vaccinatieprogramma's voor personen uit volwassen, gedragsgebonden risi-
cogroepen en diegenen die risico lopen vanwege de aard van hun beroep, moeten
blijven bestaan. Bij de algemene vaccinatiestrategieën kan vaccinatie bij deze
groepen worden stopgezet (over zo'n 20 tot 40 jaar) wanneer deze groepen zijn
bereikt door algemene vaccinatie van zuigelingen of prepubers en er zeker is dat
de beschermingsduur na vaccinatie gewaarborgd is. Deze groepen blijven in de
tussentijd een hoger risico lopen om te worden besmet met HBV. Vanwege immi-
116 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
gratie en beroepsrisico's zal aparte vaccinatie van onbeschermden in sommige
gevallen toch nodig blijven.
12.4 Zoek aansluiting bij bestaande vaccinatieregiems
Om de organisatorische gevolgen zo klein mogelijk te houden, is bij de risico-
groepenbenadering bij zuigelingen van ouders uit middel- of hoogendemische
landen ervoor gekozen om vier doses van een combinatievaccin met hepatitis B-
component toe te dienen, ook al zouden voor bescherming tegen hepatitis B drie
doses volstaan. De commissie beveelt aan een dergelijke aanpak te kiezen, wan-
neer besloten zou worden tot algemene vaccinatie van zuigelingen.
Wanneer besloten wordt algemene vaccinatie in te voeren bij prepubers, dan
raadt de commissie aan dit bij meisjes op dezelfde contactmomenten te doen als
die waarop vaccinatie tegen baarmoederhalskanker wordt gegeven. Om zo vroeg
mogelijk de bescherming op een aanvaardbaar niveau te krijgen, raadt de com-
missie aan om voor beide vaccinaties hetzelfde schema aan te houden (de tweede
en derde dosis respectievelijk 1 en 6 maanden na de eerste dosis).
12.5 Combineer inhaalvaccinatie met vaccinatie tegen
baarmoederhalskanker
In het vorige hoofdstuk raadde de commissie aan om een inhaalvaccinatie op te
zetten wanneer besloten wordt algemene vaccinatie van zuigelingen in te voeren.
Het twee prikkenschema geeft pas na de laatste vaccinatie, dus na 6 maanden,
voldoende bescherming. Hierdoor heeft de commissie de voorkeur het drie prik-
kenschema aan te houden.
In de jeugdgezondheidszorg is er voor een deel van de kinderen een consult
(zonder prikken) op de leeftijd van dertien jaar. Dit wordt echter door de com-
missie als te laat gezien. Er zijn aanwijzingen dat kinderen vanaf twaalf jaar sek-
sueel actief worden. De commissie beveelt aan om de inhaalvaccinatie uit te
voeren op twaalfjarige leeftijd, bij meisjes tegelijk met de HPV-vaccinatie.
12.6 Geef goede publieksvoorlichting
De invoering van algemene vaccinatie tegen hepatitis B dient samen te gaan met
goede voorlichting met inachtneming van bevolkingsgroepen van verschillende
culturele, etnische en religieuze afkomst. Bij algemene vaccinatie van zuigelin-
gen zowel voor de ouders van te vaccineren kinderen als voor uitvoerende perso-
nen. Indien er naast algemene vaccinatie van zuigelingen ook een inhaalactie bij
Aanbevelingen bij de uitvoering 117
twaalfjarigen wordt opgezet of wanneer algemene vaccinatie wordt ingevoerd bij
prepubers, dienen ook de prepubers goede voorlichting te krijgen. Algemene
vaccinatie van prepubers en de inhaalvaccinatie onder twaalfjarigen doelen beide
op het vaccineren tegen een infectie die vanaf die leeftijd in Nederland vaak door
seksueel contact wordt overgedragen.
Wanneer de ernst van een HBV-infectie, de hoge kans voor jonge kinderen
om dragerschap te ontwikkelen en de mogelijkheden van preventie en behande-
ling niet goed bekend zijn kan dit de acceptatie van de vaccinatie en de vaccina-
tiegraad schaden. De informatievoorziening is besproken in het brede advies van
de Gezondheidraad `De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma: naar een
programma voor alle leeftijden'.
12.7 Monitor effectiviteit en veiligheid
Om de effectiviteit van hepatitis B-vaccinatie via het RVP te bewaken is het van
groot belang een gericht monitoringsprogramma op te zetten. Naast het actief
volgen van de vaccinatiegraad bij de te vaccineren personen en de registratie van
bijwerkingen, zoals gebruikelijk bij publieke vaccinaties, wordt aanbevolen om
koppeling van vaccinatieregisters en ziekteregisters mogelijk te maken om even-
tuele zeldzame bijwerkingen op het spoor te kunnen komen.
De commissie heeft aangegeven dat de monitoring van de immuniteit tegen
hepatitis B zeer belangrijk is en een voorwaarde is wanneer algemene zuigelin-
genvaccinatie wordt ingevoerd. Het heeft de voorkeur dit te laten uitvoeren door
een onafhankelijke wetenschappelijke instantie zoals het RIVM. Dit zal natio-
nale, betrouwbare gegevens opleveren waarmee een gedegen onderbouwing kan
worden gegeven of de vaccinatie in de inhaalcampagne moet worden omgezet in
een herhalingsinjectie om zo lange bescherming tegen hepatitis B te waarborgen.
Het onderzoek zal niet alleen naar sero-protectieve antistoftiters moeten kijken
maar vooral naar effectief immuungeheugen zoals de mogelijkheid om een snelle
immuunrespons (duidend op immunologisch geheugen) te initiëren na een boos-
tervaccinatie met hepatitis B-vaccin. Dit genereert gegevens over het immuunge-
heugen en de mogelijkheid om na infectie een adequate immuunrespons te
initiëren.
118 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Literatuur
1 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B. Den Haag: Gezondheidsraad/Health Council of The
Netherlands; 2001: Publicatie nr. 2001/03.
2 Bescherming tegen hepatitis B. Den Haag: Gezondheidsraad/Health Council of The Netherlands;
1996: Publicatie nr.1996/15.
3 Vaccinatie van kinderen tegen hepatitis B. Den Haag: Gezondheidsraad/Health Council of the
Netherlands; 2003: publicatie nr. 2003/14.
4 De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma: naar een programma voor alle leeftijden/The future
of the national immunisation programme: towards a programme for all age groups. Den Haag:
Gezondheidsraad/Health Council of The Netherlands; 2007: Publicatie nr. 2007/02 (Nederlands)/
publication nr. 2007/02E (English).
5 Grosheide PM, Klokman-Houweling JM, Conyn-van Spaendonck MA. Programme for preventing
perinatal hepatitis B infection through screening of pregnant women and immunisation of infants of
infected mothers in The Netherlands, 1989-92. National Hepatitis B Steering Committee. BMJ 1995;
311(7014): 1200-1202.
6 Grosheide PM, Verrips GH, den Ouden A.L. Evaluatie van het hepatitis-B preventieprogramma bij
pasgeborenen I; Landelijke gegevens 1990. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde 2003; 137:
2589-2594.
7 de Wit GA, Kretzschmar MEE, Smits LJM, Struijs JN, Postma MJ, van de Laar M.J.W. e.a.
Kosteneffectiviteit van algemene vaccinatie tegen hepatitis B (interimrapportage). Bilthoven:
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM); 2000: 403505004.
Literatuur 119
8 van Lier EA, Oomen PJ, Oostenbrug MWM, Zwakhals SLN, Drijfhout IH, de Hoogh PAAM e.a.
Vaccinatiegraad Rijksvaccinatieprogramma Nederland. Bilthoven: Rijksinstituut voor
Volksgezondheid en Milieu (RIVM); 2008: 210021007/2008.
9 Heijnen ML, Meerburg BG, Waldhober Q, de Vries M, Hahné SJM. Landelijke hepatitis B-
vaccinatiecampagne voor gedragsgebonden risicogroepen: resultaten en veranderingen. Bilthoven:
RIVM; 2007. Internet: http://www.rivm.nl/infectieziektenbulletin/bul1811/art_hepb.html.
10 Kidd-Ljunggren K, Holmberg A, Blackberg J, Lindqvist B. High levels of hepatitis B virus DNA in
body fluids from chronic carriers. J Hosp Infect 2006; 64(4): 352-357.
11 Plotkin SA, Orenstein WA. Vaccines, 4th edition. Elsevier Inc.Philadelphia; 2004.
12 Koedijk FDH. Wat is hepatitis B en wat is het beloop? in: Volksgezondheid Toekomst Verkenning,
Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM; 2008. Internet: http://www.rivm.nl/vtv/
object_document/o1420n17093.html.
13 Weekly Epidemiological Record. WHO; 2004: no. 28. Internet: http://www.who.int/immunization/
wer7928HepB_July04_position_paper.pdf.
14 Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, Zachou K, Canbay A, Eisenbach C e.a. Safety and efficacy of
lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B, a multicenter experience. J Viral
Hepat 2006; 13(4): 256-263.
15 Roussos A, Koilakou S, Kalafatas I, Kalantzis C, Apostolou N, Grivas E e.a. Lamivudine treatment
for acute severe hepatitis B: report of a case and review of the literature. Acta Gastroenterol Belg
2008; 71(1): 30-32.
16 Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and
hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006; 45(4):
529-538.
17 Lupberger J, Hildt E. Hepatitis B virus-induced oncogenesis. World J Gastroenterol 2007; 13(1): 74-
81.
18 Janssen HLA, Buster EHCJ, Bakker CM, Brouwer JT, van Erpecum KJ, Gelderblom HC e.a.
Richtlijn behandeling van chronische hepatitis B-virusinfectie. 2008. Alphen aan den Rijn
Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen.
19 Zhang SL, Han XB, Yue YF. Relationship between HBV viremia level of pregnant women and
intrauterine infection:neated PCR for detection of HBV DNA. World J Gastroenterol 1998; 4(1): 61-
63.
20 Houweling H. Iatrogene HIV-infectie. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde 1993; 137(14): 701-
706.
21 van Steenbergen L, Pattyn PA. Leverziekten, ziekten van galwegen, pancreas en milt. In: codex
medicus. Arnhem: Elsevier; 2001: 155-188.
22 Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, Zachou K, Canbay A, Eisenbach C e.a. Safety and efficacy of
lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B, a multicenter experience. J Viral
Hepat 2006; 13(4): 256-263.
120 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
23 Struijs JN, de wit GA, Jager JC. De kosteneffectiviteit van antivirale middelen ter behandeling van
chronische hepatitis B: een literatuurreview. Bilthoven: RIVM; 2001: RIVM rapport 403505006.
24 ter Borg MJ, Janssen HLA. Chronische hepatitis B: een update. tijdschrift voor infectieziekten 2007;
2(3): 92-98.
25 Hui AY, Chan HL, Cheung AY, Cooksley G, Sung JJ. Systematic review: treatment of chronic
hepatitis B virus infection by pegylated interferon. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(6): 519-528.
26 Lok AS. The maze of treatments for hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): 2743-2746.
27 Hadler SC, Francis DP, Maynard JE, Thompson SE, Judson FN, Echenberg DF e.a. Long-term
immunogenicity and efficacy of hepatitis B vaccine in homosexual men. N Engl J Med 1986; 315(4):
209-214.
28 Jack AD, Hall AJ, Maine N, Mendy M, Whittle HC. What level of hepatitis B antibody is protective?
J Infect Dis 1999; 179(2): 489-492.
29 European Public Assessment Report (EPAR); infanrix hexa (revision 9). London: EMEA; 2007.
Internet: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/infanrixhexa/infanrixhexa.htm.
30 Eskola J, Ward J, Dagan R, Goldblatt D, Zepp F, Siegrist CA. Combined vaccination of Haemophilus
influenzae type b conjugate and diphtheria-tetanus-pertussis containing acellular pertussis. Lancet
1999; 354(9195): 2063-2068.
31 Pichichero ME, Bernstein H, Blatter MM, Schuerman L, Cheuvart B, Holmes SJ. Immunogenicity
and safety of a combination diphtheria, tetanus toxoid, acellular pertussis, hepatitis B, and inactivated
poliovirus vaccine coadministered with a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and a
Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine. J Pediatr 2007; 151(1): 43-9, 49.
32 Knuf M, Habermehl P, Cimino C, Petersen G, Schmitt HJ. Immunogenicity, reactogenicity and safety
of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) concurrently administered with a DTPa-HBV-
IPV/Hib combination vaccine in healthy infants. Vaccine 2006; 24(22): 4727-4736.
33 Tichmann-Schumann I, Soemantri P, Behre U, Disselhoff J, Mahler H, Maechler G e.a.
Immunogenicity and reactogenicity of four doses of diphtheria-tetanus-three-component acellular
pertussis-hepatitis B-inactivated polio virus-Haemophilus influenzae type b vaccine coadministered
with 7-valent pneumococcal conjugate Vaccine. Pediatr Infect Dis J 2005; 24(1): 70-77.
34 Olivier C, Belohradsky BH, Stojanov S, Bonnet E, Petersen G, Liese JG. Immunogenicity,
reactogenicity, and safety of a seven-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) concurrently
administered with a fully liquid DTPa-IPV-HBV-Hib combination vaccine in healthy infants. Vaccine
2008; 26(25): 3142-3152.
35 Schmitt HJ, Faber J, Lorenz I, Schmole-Thoma B, Ahlers N. The safety, reactogenicity and
immunogenicity of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (7VPnC) concurrently administered
with a combination DTaP-IPV-Hib vaccine. Vaccine 2003; 21(25-26): 3653-3662.
36 Reinert P, Dejos V, Clyti N, Abitbol V. Immunogenicity and reactogenicity of DTPa-IPV-HBV/Hib
and DTPa-IPV/Hib vaccines coadministered with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine as
primary vaccination and booster in healthy infants, according to the French vaccination calendar.
Arch Pediatr 2008; 15(3): 263-270.
Literatuur 121
37 European Public Assessment Report (EPAR): Gardasil (revision 4). London: European Medicines
Agency (EMEA); 2007. Internet: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/gardasil/
gardasil.htm.
38 Wheeler CM, Bautista OM, Tomassini JE, Nelson M, Sattler CA, Barr E. Safety and immunogenicity
of co-administered quadrivalent human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 L1 virus-like particle
(VLP) and hepatitis B (HBV) vaccines. Vaccine 2008; 26(5): 686-696.
39 Chan CY, Lee SD, Lo KJ. Legend of hepatitis B vaccination: the Taiwan experience. J Gastroenterol
Hepatol 2004; 19(2): 121-126.
40 Chien YC, Jan CF, Kuo HS, Chen CJ. Nationwide hepatitis B vaccination program in Taiwan:
effectiveness in the 20 years after it was launched. Epidemiol Rev 2006; 28: 126-135.
41 Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS e.a. Universal hepatitis B vaccination in
Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma
Study Group. N Engl J Med 1997; 336(26): 1855-1859.
42 Kao JH, Hsu HM, Shau WY, Chang MH, Chen DS. Universal hepatitis B vaccination and the
decreased mortality from fulminant hepatitis in infants in Taiwan. J Pediatr 2001; 139(3): 349-352.
43 Lin YC, Chang MH, Ni YH, Hsu HY, Chen DS. Long-term immunogenicity and efficacy of universal
hepatitis B virus vaccination in Taiwan. J Infect Dis 2003; 187(1): 134-138.
44 McMahon BJ, Bruden DL, Petersen KM, Bulkow LR, Parkinson AJ, Nainan O e.a. Antibody levels
and protection after hepatitis B vaccination: results of a 15-year follow-up. Ann Intern Med 2005;
142(5): 333-341.
45 van der Sande MA, Mendy M, Waight P, Doherty C, McConkey SJ, Hall AJ e.a. Similar long-term
vaccine efficacy of two versus three doses of HBV vaccine in early life. Vaccine 2007; 25(8): 1509-
1512.
46 van der Sande MA, Waight PA, Mendy M, Zaman S, Kaye S, Sam O e.a. Long-term protection
against HBV chronic carriage of Gambian adolescents vaccinated in infancy and immune response in
HBV booster trial in adolescence. PLoS ONE 2007; 2(1): e753.
47 Viviani S, Jack A, Hall AJ, Maine N, Mendy M, Montesano R e.a. Hepatitis B vaccination in infancy
in The Gambia: protection against carriage at 9 years of age. Vaccine 1999; 17(23-24): 2946-2950.
48 Bonanni P, Pesavento G, Bechini A, Tiscione E, Mannelli F, Benucci C e.a. Impact of universal
vaccination programmes on the epidemiology of hepatitis B: 10 years of experience in Italy. Vaccine
2003; 21(7-8): 685-691.
49 Da Villa G., Romano L, Sepe A, Iorio R, Paribello N, Zappa A e.a. Impact of hepatitis B vaccination
in a highly endemic area of south Italy and long-term duration of anti-HBs antibody in two cohorts of
vaccinated individuals. Vaccine 2007; 25(16): 3133-3136.
50 Shepard CW, Simard EP, Finelli L, Fiore AE, Bell BP. Hepatitis B virus infection: epidemiology and
vaccination. Epidemiol Rev 2006; 28: 112-125.
51 Vroom BCG, Boland GJ, van Hattum J. Non-respons op vaccinatie tegen hepatitis B: hoe te
handelen? Bilthoven: Rijksinstituut voor Volgsgezondheid en Milieu; 1998: 9/nr. 11. Internet: http://
www.rivm.nl/infectieziektenbulletin/bul911/hepbvac.html.
122 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
52 Wang RX, Boland GJ, Van HJ, de Gast GC. Long-term persistence of T cell memory to HBsAg after
hepatitis B vaccination. World J Gastroenterol 2004; 10(2): 260-263.
53 Bauer T, Jilg W. Hepatitis B surface antigen-specific T and B cell memory in individuals who had
lost protective antibodies after hepatitis B vaccination. Vaccine 2006; 24(5): 572-577.
54 Zanetti AR, Mariano A, Romano L, D'Amelio R, Chironna M, Coppola RC e.a. Long-term
immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study.
Lancet 2005; 366(9494): 1379-1384.
55 West DJ, Calandra GB. Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen:
implications for policy on booster vaccination. Vaccine 1996; 14(11): 1019-1027.
56 Hammitt LL, Hennessy TW, Fiore AE, Zanis C, Hummel KB, Dunaway E e.a. Hepatitis B immunity
in children vaccinated with recombinant hepatitis B vaccine beginning at birth: A follow-up study at
15 years. Vaccine 2007; 25(39-40): 6958-6964.
57 Samandari T, Fiore AE, Negus S, Williams JL, Kuhnert W, McMahon BJ e.a. Differences in response
to a hepatitis B vaccine booster dose among Alaskan children and adolescents vaccinated during
infancy. Pediatrics 2007; 120(2): e373-e381.
58 Bialek SR, Bower WA, Novak R, Helgenberger L, Auerbach SB, Williams IT e.a. Persistence of
protection against hepatitis B virus infection among adolescents vaccinated with recombinant
hepatitis B vaccine beginning at birth: a 15-year follow-up study. Pediatr Infect Dis J 2008; 27(10):
881-885.
59 Tilson L, Thornton L, O'Flanagan D, Johnson H, Barry M. Cost effectiveness of hepatitis B
vaccination strategies in Ireland: an economic evaluation. Eur J Public Health 2008; 18(3): 275-282.
60 Murray Hms. Immunisation guidelines for Ireland. Ireland: 2008.
61 Zuckerman J, Van HJ, Cafferkey M, Gjorup I, Hoel T, Rummukainen ML e.a. Should hepatitis B
vaccination be introduced into childhood immunisation programmes in northern Europe? Lancet
Infect Dis 2007; 7(6): 410-419.
62 de Melker HE, Gerritsen AAM, Hahné SJM, (redactie). The national immunization programme,
developments in 2006. Bilthoven, The Netherlands: RIVM; 2007: RIVM-rapport nr. 210021006/
2007.
63 Koedijk FDH., Op de Coul ELM, van der Sande MAB, Hahné SJM. Meldingen van acute hepatitis B
in 2006: aantal nieuwe infecties daalt met 20%. Bilthoven: RIVM; 2007: 18(8). Internet: http://
www.rivm.nl/infectieziektenbulletin/bul1808/art_acute_hepB_2006.html.
64 Koedijk FDH., Op de Coul ELM, Cremer J, Hahné SJM, Coutinho RA, Boot H e.a. Incidentie en
moleculaire epidemiologie hepatitis B-virus, Nederland, 2004-2007. Bilthoven: Rijksinstituut voor
Volksgezondheid en Milieu (RIVM); 2008: 210011001.
65 Laar MJWvd, Op de Coul ELM. HIV and sexually transmitted infections in the Netherlands in 2003.
Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM); 2004: 441100020.
66 Laar MJWvd, de Boer MJ, Op de Coul ELM. HIV and sexually transmitted infections in the
Netherlands in 2004 an update: november 2005. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en
Milieu; 2005: 441100022/2005.
Literatuur 123
67 de Boer AS, Op de Coul ELM, Koedijk FDH, van Veen MG, van Sighem AL, van de Laar MJW. HIV
and sexually transmitted infections in The Netherlands in 2005. Bilthoven: Rijksinstituut voor
Volksgezondheid en Milieu; 2006: 441100024.
68 Koedijk FDH. Hepatitis B:hoe vaak komt het voor en hoeveel mensen sterven eraan? Bilthoven:
RIVM; 2008. Internet: http://www.rivm.nl/vtv/object_document/o1423n22298.html.
69 Koedijk FDH., Op de Coul ELM, van de Laar M.J.W. Infectieziektenbulletin. Bilthoven: RIVM;
2005: jaargang 16, nummer 1. Internet: http://www.rivm.nl/infectieziektenbulletin/index.html.
70 de Wit GA, Busch MCM. Wat wordt er met preventie van hepatitis B beoogd? in: Volksgezondheid
Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM; 2006. Internet: http://
www.rivm.nl/vtv/object_document/o2616n19768.html.
71 van der Ploeg CPB, Schonbeck Y. Hepatitis B-immunisaties bij kinderen van draagsters geboren in
2003: volledigheid en tijdigheid. Leiden: Nederlandse Organisatie voor Toegepast
Natuurwetenschappelijk Onderzoek (TNO); 2006: KvL/P&Z2006.057.
72 van Lier EA, Rahamat-Langendoen JC, van Vliet JA. Staat van infectieziekten in Nederland.
Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 2006: 210211002.
73 Vogels T, van der Ploeg CPB, Schuller AA, Vogelaar JA, Verkerk PH. Procesevaluatie pre- en
postnatale screeningen, eerste fase.TNO-rapport 2001.201. Leiden: TNO preventie en gezondheid:
TNO; 2001.
74 Hahne SJM, Zomer T, van Heiningen FM, Boot H, Holty L, Abbink F e.a. Preventie van perinatale
HBV transmissie, evaluatie van de effectiviteit van de hepatitis B-vaccinatie voor kinderen van HBV-
geinfecteerde moeders, Nederland (m.u.v. Amsterdam) maart 2003 t/m december 2005. Bilthoven:
RIVM/CIb; 2007.
75 Hahne SJM, Zomer T, van Heiningen FM, Boot H, Holty L, Abbink F e.a. Evaluatie preventie
perinatale HBV transmissie. Bilthoven: RIVM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu);
2008: 210031002.
76 de Wit GA, Busch MCM. Preventie van hepatitis B samengevat. in: Volksgezondheid Toekomst
Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM; 2006. Internet: http://
www.rivm.nl/vtv/object_document/o2615n19768.html.
77 Bilkert-Mooiman MAJ, Daha TJ, van der Noordaa J. Transmissie te lijf. Vijf jaar preventie iatrogene
hepatitis B. Medisch Contact 2006; 61(17): 702-704.
78 van Houdt R, Sonder GJ, Dukers NH, Bovee LP, van den Hoek A, Coutinho RA e.a. Impact of a
targeted hepatitis B vaccination program in Amsterdam, The Netherlands. Vaccine 2007; 25(14):
2698-2705.
79 Xiridou M, Wallinga J, Dukers-Muijers N, Coutinho R. Hepatitis B vaccination and changes in
sexual risk behaviour among men who have sex with men in Amsterdam. Epidemiol Infect 2008; 1-9.
80 Baars J, Boon B. Hepatitis B vaccinatieproject: bereik van risicogroepen. Rotterdam: IVO; 2007.
Internet: www.ivo.nl.
81 Hospers HJ, Dörfler TT, Zuilhof W. Schorer monitor 2008. Amsterdam: Nederlands instituut voor
homoseksualiteit, gezondheid en welzijn (Schorer); 2008.
124 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
82 Avdicova M, Prikazsky V, Hudeckova H, Schuerman L, Willems P. Immunogenicity and
reactogenicity of a novel hexavalent DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine compared to separate concomitant
injections of DTPa-IPV/Hib and HBV vaccines, when administered according to a 3, 5 and 11 month
vaccination schedule. Eur J Pediatr 2002; 161(11): 581-587.
83 Cheng HK, Rajadurai VS, Amin Z, Sriram B, Yee MF, Han HH e.a. Immunogenicity and
reactogenicity of two regimens of diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio
and Haemophilus influenzae type b vaccines administered to infants primed at birth with hepatitis B
vaccine. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2004; 35(3): 685-692.
84 Aristegui J, Dal-Re R, ez-Delgado J, Mares J, Casanovas JM, Garcia-Corbeira P e.a. Comparison of
the reactogenicity and immunogenicity of a combined diphtheria, tetanus, acellular pertussis,
hepatitis B, inactivated polio (DTPa-HBV-IPV) vaccine, mixed with the Haemophilus influenzae
type b (Hib) conjugate vaccine and administered as a single injection, with the DTPa-IPV/Hib and
hepatitis B vaccines administered in two simultaneous injections to infants at 2, 4 and 6 months of
age. Vaccine 2003; 21(25-26): 3593-3600.
85 Gabutti G, Zepp F, Schuerman L, Dentico P, Bamfi F, Soncini R e.a. Evaluation of the
immunogenicity and reactogenicity of a DTPa-HBV-IPV Combination vaccine co-administered with
a Hib conjugate vaccine either as a single injection of a hexavalent combination or as two separate
injections at 3, 5 and 11 months of age. Scand J Infect Dis 2004; 36(8): 585-592.
86 Zepp F, Knuf M, Heininger U, Jahn K, Collard A, Habermehl P e.a. Safety, reactogenicity and
immunogenicity of a combined hexavalent tetanus, diphtheria, acellular pertussis, hepatitis B,
inactivated poliovirus vaccine and Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine, for primary
immunization of infants. Vaccine 2004; 22(17-18): 2226-2233.
87 Tejedor JC, Moro M, Ruiz-Contreras J, Castro J, Gomez-Campdera JA, Navarro ML e.a.
Immunogenicity and reactogenicity of primary immunization with a hexavalent diphtheria-tetanus-
acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio-Haemophilus influenzae type B vaccine
coadministered with two doses of a meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine. Pediatr Infect
Dis J 2006; 25(8): 713-720.
88 Tejedor JC, Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Verdaguer J, Van ED, Esporrin C e.a. Immunogenicity and
reactogenicity of a three-dose primary vaccination course with a combined diphtheria-tetanus-
acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio-haemophilus influenzae type b vaccine
coadministered with a meningococcal C conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004; 23(12): 1109-
1115.
89 Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Garcia-Corbeira P, Boceta R, Romero A, Lopez G e.a. Response of
preterm newborns to immunization with a hexavalent diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis
B virus-inactivated polio and Haemophilus influenzae type b vaccine: first experiences and solutions
to a serious and sensitive issue. Pediatrics 2005; 116(6): 1292-1298.
90 Tichmann I, Preidel H, Grunert D, Habash S, Schult R, Maier R e.a. Comparison of the
immunogenicity and reactogenicity of two commercially available hexavalent vaccines administered
as a primary vaccination course at 2, 4 and 6 months of age. Vaccine 2005; 23(25): 3272-3279.
Literatuur 125
91 Schmitt HJ, Knuf M, Ortiz E, Sanger R, Uwamwezi MC, Kaufhold A. Primary vaccination of infants
with diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B virus- inactivated polio virus and Haemophilus
influenzae type b vaccines given as either separate or mixed injections. J Pediatr 2000; 137(3): 304-
312.
92 Zuckerman JN. Protective efficacy, immunotherapeutic potential, and safety of hepatitis B vaccines. J
Med Virol 2006; 78(2): 169-177.
93 Heininger U, Sanger R, Jacquet JM, Schuerman L. Booster immunization with a hexavalent
diphtheria, tetanus, acellular pertussis, hepatitis B, inactivated poliovirus vaccine and Haemophilus
influenzae type b conjugate combination vaccine in the second year of life: safety, immunogenicity
and persistence of antibody responses. Vaccine 2007; 25(6): 1055-1063.
94 Saenger R, Maechler G, Potreck M, Zepp F, Knuf M, Habermehl P e.a. Booster vaccination with
hexavalent DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine in the second year of life is as safe as concomitant DTPa-
IPV/Hib + HBV administered separately. Vaccine 2005; 23(9): 1135-1143.
95 Engerix-B. Den Haag: College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG); 2007. Internet: http://
www.cbg-meb.nl/nl/prodinfo/gibhumaan.htm.
96 European Public Assessment Report (EPAR): HBvaxPRO (revision 8). London: European Medicines
Agency (EMEA); 2007. Internet: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/hbvaxpro/
hbvaxpro.htm.
97 Heron L, Selnikova O, Moiseieva A, van Damme P., van der Wielen M., Levie K e.a.
Immunogenicity, reactogenicity and safety of two-dose versus three-dose (standard care) hepatitis B
immunisation of healthy adolescents aged 11-15 years: a randomised controlled trial. Vaccine 2007;
25(15): 2817-2822.
98 Leroux-Roels G, Abraham B, Fourneau M, De CN, Safary A. A comparison of two commercial
recombinant vaccines for hepatitis B in adolescents. Vaccine 2000; 19(7-8): 937-942.
99 Chen CC, Chang MH, Lee HC, Twu SJ, Safary A. Immunogenicity and reactogenicity of two
recombinant hepatitis B vaccines in healthy adolescents on two-dose schedule. Acta Paediatr Taiwan
1999; 40(3): 157-160.
100 Hernan MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple
sclerosis: a prospective study. Neurology 2004; 63(5): 838-842.
101 Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccination and the risk of
childhood-onset multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161(12): 1176-1182.
102 Mikaeloff Y, Caridade G, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory
demyelination in childhood. Neurology 2008;
103 Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad/Health Council of The
Netherlands; 2008: publicatie nr. 2008/08.
104 Rodenburg-van Dieten HEM. Richtlijnen voor farmacoeconomisch onderzoek; evaluatie en
actualisatie. Diemen: College voor Zorgverzekeringen (CVZ); 2005. Internet: http://www.cvz.nl/
resources/rpt0510_richtlijnen_FEO_tcm28-17860.pdf.
126 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
105 Kretzschmar M, de Wit GA, Smits LJ, van de Laar MJ. Vaccination against hepatitis B in low
endemic countries. Epidemiol Infect 2002; 128(2): 229-244.
106 Kretzschmar M, Mangen MJ, van de Laar M, de Wit A. Model based analysis of hepatitis B
vaccination strategies in the Netherlands. Vaccine 2009; 27(8): 1254-1260.
107 van Marrewijk CJ, Veldhuijzen IK, Conyn-van Spaendonck MAE, Kooy H, van den Hof S, Dorigo-
Zetsma JW. Prevalence of hepatitis B viral markers in the Dutch population: a population based
surveillance study (Pienter project). Bilthoven: RIVM; 1999: RIVM rapportnummer: 234680001.
108 Marschall T, Kretzschmar M, Mangen MJ, Schalm S. High impact of migration on the prevalence of
chronic hepatitis B in the Netherlands. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20(12): 1214-1225.
Literatuur 127
128 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
A De adviesaanvraag
B De commissie en geraadpleegde deskundigen
C Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose
D Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease
Bijlagen
129
130 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Bijlage A
Aanleiding voor dit advies
Op verzoek van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) is
een breed advies uitgebracht: De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma:
naar een programma voor alle leeftijden. In dit advies van 7 maart 2007 zijn een
beoordelingskader en zeven criteria benoemd ter beoordeling van opname van
vaccinaties in een publiek programma. De standpunten in dat advies zijn door de
minister van VWS overgenomen.
Ook is in datzelfde advies een beoordeling gegeven van de huidige risicogroe-
penbenadering onder kinderen voor vaccinatie tegen hepatitis B. De Gezond-
heidsraad beoordeelde deze aanpak als een te handhaven benadering. Daarnaast
beoordeelde de Gezondheidsraad de opname in het Rijksvaccinatieprogramma
(RVP) van algemene vaccinatie tegen hepatitis B. Hepatitis B werd als een ziekte
beschouwd met een aanzienlijke ziektelast voor individuen, die door dragerschap
een omvangrijke groep kan treffen. Een definitief advies voor algemene vaccina-
tie tegen hepatitis B kon op dat moment nog niet gegeven worden omdat de
effectiviteit en doelmatigheid van de vaccinatie nog niet bekend was.
Daarnaast was nog onbekend welke strategie het best paste ter invoering van
algemene vaccinatie tegen hepatitis B: vaccinatie van zuigelingen of prepubers.
De Gezondheidsraad concludeerde dat algemene vaccinatie op korte termijn aan-
vullende analyse behoefde. Om dit te faciliteren heeft het Rijksinstituut voor
Volksgezondheid en Milieu (RIVM) een kosteneffectiviteitanalyse uitgevoerd ter
Aanleiding voor dit advies 131
beoordeling van de effectiviteit en doelmatigheid. Bij de berekeningen zijn
modellen gebruikt die zijn aangepast aan eerdere tekortkomingen waardoor ze
beter toepasbaar zijn op de Nederlandse situatie, onder andere door een lagere,
reëlere vaccinprijs te hanteren. Daardoor is de kosteneffectiviteitverhouding
ruimschoots beneden het in Nederland gehanteerde afkappunt gekomen. Tevens
is het nu mogelijk met deze modellen een vergelijking te maken tussen de risico-
groepenbenadering en algemene vaccinatiestrategieën.
132 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Bijlage B
De commissie en geraadpleegde des-
kundigen
Commissie Rijksvaccinatieprogramma
· prof. dr. E.J. Ruitenberg, voorzitter
emeritus hoogleraar immunologie, Universiteit Utrecht; hoogleraar interna-
tionale volksgezondheid, Vrije Universiteit, Amsterdam
· prof. dr. J.J. Roord, vice-voorzitter
hoogleraar kindergeneeskunde, Vrije Universiteit (VU), Amsterdam
· dr. M.A.E. Conyn-van Spaendonck, adviseur
arts-epidemioloog/RVP-manager, Centrum Infectieziektenbestrijding (CIb),
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), Bilthoven
· dr. P.J. van Dalen, adviseur
ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Den Haag
· prof. dr. W. van Eden
arts-microbioloog en hoogleraar veterinaire immunologie, Universiteit
Utrecht
· prof. dr. R. de Groot
hoogleraar kindergeneeskunde, Universiteit Nijmegen
· dr. H.E. de Melker, adviseur
epidemioloog, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), Bilt-
hoven
· dr. T.G.W.M. Paulussen
hoofd sector Gezondheidsbevordering, TNO kwaliteit van Leven, Leiden
De commissie en geraadpleegde deskundigen 133
· prof. dr. M.J. Postma
hoogleraar gezondheidseconomie, Rijksuniversiteit Groningen (RUG)
· dr. H.C. Rümke
kinderarts n.p.- epidemioloog, Vaxinostics, Universitair Vaccin Centrum Rot-
terdam en Nijmegen
· prof. dr. J.L. Severens
hoogleraar medical technology assessment, Universiteit Maastricht en Aca-
demisch Ziekenhuis Maastricht
· prof. dr. B.H. Stricker
hoogleraar farmaco-epidemiologie, Erasmus Universiteit, Rotterdam
· prof. dr. S.P. Verloove-Vanhorick
hoogleraar preventieve en curatieve gezondheidszorg voor kinderen, Univer-
siteit Leiden, TNO Kwaliteit van Leven, Leiden
· drs. H.J. Vermeulen-Schakel
consultatiebureau-arts, GGD Kennemerland, Hoofddorp
· dr. M. Verweij
ethicus, Ethiek Instituut, Universiteit Utrecht
· dr. A.C.G. Voordouw, adviseur
arts, MPH, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), Den Haag
· dr. H.L. Zaaijer
arts-microbioloog, Academisch Medisch Centrum (AMC), Amsterdam
· dr. H. Houweling, secretaris
arts-epidemioloog, Gezondheidsraad, Den Haag
· drs. C. Wittevrongel, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
De commissie consulteerde de volgende deskundigen en instituten:
· prof. dr. A. de Boer, hoogleraar farmacotherapie, Universiteit Utrecht
· F. DeStefano MD MPH, Senior Research Epidemiologist, RTI International,
Atlanta, VS
· M. Girard MD Msc, Versailles
· T. Gudnason, MD, Centrum voor gezondheid, veiligheid en infectieziekten-
controle, Seltjarnarnes, IJsland
· drs. S. Hahné, Centrum voor infectieziektenbestrijding (Cib), Rijksinstituut
voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), Bilthoven
· prof. dr. M.A. Hernán, Harvard School of Public Health, Boston, VS
· prof. dr. H.L.A. Janssen, hoogleraar hepatologie, Erasmus Universiteit Rot-
terdam
· prof. dr. T. Jefferson, Cochrane Vaccines Field, Rome, Italië
134 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
· dr. D. Kennedy, Department of Health, Londen, Engeland
· dr. M.E.E. Kretzschmar, gezondheidseconoom, Centrum voor infectieziek-
tenbestrijding (Cib), Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM),
Bilthoven
· dr. T. Leino, MD, National public health institute (KTL), Helsinki, Finland
· dr. Y. Mikaeloff, MD, Service de Neurologie Pediatrique, Angers, Frankrijk
· dr. H. Nøkleby, MD, National instituut voor publieke gezondheid, Oslo,
Noorwegen
· prof. dr. C.H. Polman, VUmc, Amsterdam
· dr. S. Poulsen, MD MPH, National Board of Health, Kopenhagen, Denemar-
ken
· dr. P. Ruutu, National public health institute (KTL), Helsiki, Finland
· dr. A. Tegnell, MD, Communicable disease prevention and control unit,
National board of Health and Welfare, Stockholm, Zweden
· dr. L. Thornton, Publieke gezondheidsdeskundige; Health Protection Surveil-
lance Centre (HPSC), Dublin, Ierland
· dr. G.A. de Wit, gezondheidseconoom; Centrum voor Zorgonderzoek (CZO),
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), Bilthoven
· Nederlands Vaccin Instituut (NVI), Bilthoven
· Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, Frankrijk
· R.T. Chen, MD, MA, Centers for Disease Control and Prevention (CDC),
Atlanta, VS
· Commission nationale de pharmacovigilance, Frankrijk
· Hoge Gezondheidsraad, Brussel, België
· National Centre for Immunisation Research and Surveillance, Westmead,
Australië
· Wereldgezondheidsorganisatie, World Health Organization (WHO), Genève,
Zwitserland
De Gezondheidsraad en belangen
Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel,
wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kun-
nen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat
behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezond-
heidsraadcommissie.
Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar
de voorzitter en de overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de
Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt
De commissie en geraadpleegde deskundigen 135
daarom aan commissieleden gevraagd door middel van het invullen van een for-
mulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en andere materiële en
niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het werk van de commis-
sie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of gemelde belangen reden
zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseurschap het dan mogelijk
maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken. Tijdens
de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn
verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de
hoogte zijn. Vanwege de semipermanente benoeming van de commissie `herzie-
ning van het Rijksvaccinatieprogramma', worden de belangenverklaringen op
regelmatige basis herbesproken.
136 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Bijlage C
Hepatitis B-vaccinatie en multipele
sclerose
Samenvatting 139
1 Inleiding 143
1.1 Een verband tussen hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose? 143
1.2 Commissie en werkwijze 144
1.3 Leeswijzer 144
2 Achtergrondinformatie over hepatitis B en MS 145
2.1 Vaccinatie tegen hepatitis B in Nederland 145
2.2 Vóórkomen van multipele sclerose in Nederland 146
2.3 Eerdere bevindingen over vaccinatie tegen hepatitis B en MS 147
3 Beoordeling van de nieuwe bevindingen 149
3.1 Nieuwe onderzoeksresultaten 149
3.2 Bewijskracht van het onderzoek van Hernán 150
3.3 Bewijskracht van gepoold onderzoek 154
3.4 Plausibiliteit van een oorzakelijk verband 155
3.5 Vervolgonderzoek 156
3.6 Conclusie 157
Literatuur 159
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 137
138 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Samenvatting
Een verband tussen hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose?
In 2004 verscheen een publicatie over een onderzoek in het Verenigd Koninkrijk
waarin een statistisch significant verband werd gevonden tussen hepatitis B-vac-
cinatie en later optreden van multipele sclerose (MS). Een eventueel verband zou
belangrijke implicaties kunnen hebben voor de bestaande en voor eventuele toe-
komstige vaccinatieprogramma's tegen hepatitis B. Zijn er inderdaad weten-
schappelijke aanwijzingen voor een verband tussen hepatitis B-vaccinatie en
MS? In dit advies geeft de commissie Rijksvaccinatieprogramma haar oordeel.
Beoordeling
Opzet en uitvoering van het onderzoek
De commissie heeft de bewijskracht van het onderzoek van Hernán en medewer-
kers beoordeeld. Op grond daarvan concludeert zij dat het niet aannemelijk is dat
de bevindingen verklaard kunnen worden door tekortkomingen in opzet of uit-
voering van het onderzoek. Het gaat hier echter om een observationeel onder-
zoek dat als zodanig niet bewijzend is voor een oorzakelijk verband tussen
hepatitis B-vaccinatie en MS omdat niet elke mogelijkheid voor epidemiologi-
sche vertekening kan worden weggenomen.
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 139
Gepoold onderzoek
Om het onderzoek van Hernán en medewerkers beter te kunnen vergelijken met
de resultaten van andere beschikbare onderzoeken heeft de Gezondheidsraad een
systematisch overzicht van het verrichte epidemiologische onderzoek naar het
verband tussen hepatitis B-vaccinatie en MS laten maken. Het gepoolde onder-
zoek levert geen aanwijzingen voor een verband tussen hepatitis B-vaccinatie en
MS.
De commissie concludeert dat Hernán en medewerkers vergeleken met de
andere onderzoekers het verband in de tijd tussen hepatitis B-vaccinatie en optre-
den van MS bijzonder zorgvuldig zijn nagegaan.
Plausibiliteit van een oorzakelijk verband
De commissie heeft zich vervolgens afgevraagd of er een plausibele verklaring
gegeven zou kunnen worden voor een eventueel oorzakelijk verband tussen
hepatitis B-vaccinatie en later optreden van multipele sclerose. In de weten-
schappelijke literatuur is aangedragen dat er identieke aminozuurvolgordes voor-
komen in een enzym van het hepatitis B-virus, het HB-viruspolymerase (HB
pol), en de myelineschede van zenuwen. Het is denkbaar dat een dergelijke over-
eenkomst (molecular mimicry) bij daarvoor gevoelige personen een autoimmuni-
teitsproces zou kunnen induceren.
Het HB pol maakt geen onderdeel uit van het recombinantvaccin; het zou er
hooguit in de vorm van minieme verontreiniging in voor kunnen komen. HB pol
maakt wél onderdeel uit van het hepatitis B-virus zelf. Het wordt in relatief hoge
concentraties aangetroffen bij personen met een actieve HBV-infectie. In een
land als het Verenigd Koninkrijk (maar ook Nederland) worden juist diegenen
gevaccineerd die een hoger risico lopen op infectie. Gevaccineerde personen
hebben dus een grotere kans om met het virus in aanraking te komen en geïnfec-
teerd te zijn. Het door Hernán gevonden statistische verband tussen vaccinatie en
MS zou daardoor verklaard kunnen worden. Dat verband zou dan in feite staan
voor een verband tussen infectie met het hepatitis B-virus en MS. Het schijnver-
band met vaccinatie zou tot stand komen doordat, zoals gezegd, juist personen
die risico lopen op infectie met het hepatitis B-virus gevaccineerd worden (con-
founding by indication).
Naar het oordeel van de commissie vormt molecular mimicry dus geen logi-
sche oorzakelijke verklaring voor een eventueel verband tussen hepatitis B-vac-
cinatie en MS. Het vormt wel een mogelijke alternatieve verklaring voor de
bevindingen van Hernán en medewerkers.
140 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Conclusie
Op grond van de beschikbare gegevens concludeert de commissie dat een ver-
band tussen vaccinatie met het recombinant hepatitis B-vaccin en MS onwaar-
schijnlijk is.
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 141
142 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 1
Inleiding
1.1 Een verband tussen hepatitis B-vaccinatie en multipele scle-
rose?
In 2004 verscheen een publicatie van Hernán en medewerkers die al enige tijd
onderwerp is van discussie. In het onderzoek waarover zij berichtten werd een
statistisch significant verband gevonden tussen hepatitis B-vaccinatie en later
optreden van multipele sclerose (MS) in het Verenigd Koninkrijk. Hoewel statis-
tisch gezien te verwachten valt dat zo'n verband af en toe louter op basis van toe-
val gevonden wordt zonder dat er een sprake is van een daadwerkelijk verband
met vaccinatie, geeft dit onderzoek aanleiding tot een nadere beoordeling.
Net als in het Verenigd Koninkrijk worden in ons land bepaalde risicogroe-
pen gevaccineerd tegen hepatitis B, onder wie kinderen van hepatitis B-draag-
sters en alle zuigelingen van wie een of beide ouders afkomstig zijn uit een land
waar hepatitis B veel voorkomt. Daarmee wordt veel ziekte voorkomen. Als er
een verband zou (kunnen) zijn met MS, is het belangrijk om uit voorzorg na te
gaan welke implicaties dat zou kunnen hebben voor bestaande en toekomstige
vaccinatieprogramma's.
Daarom wordt in dit advies antwoord gegeven op de volgende vraag:
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 143
Hoe waarschijnlijk is het, op basis van de bevindingen van Hernán, ander recent onderzoek en de
kennis over een werkingsmechanisme voor een mogelijk causaal verband, dat hepatitis B-vaccinatie
een verhoogd risico geeft op MS?
1.2 Commissie en werkwijze
De Commissie Rijksvaccinatieprogramma heeft zich over deze vragen gebogen.
Om de relevante kennis te verzamelen heeft de commissie de wetenschappe-
lijke literatuur bestudeerd. Ook heeft zij deskundigen in binnen- en buitenland
geraadpleegd. Een overzicht daarvan staat in bijlage B.
Daarnaast heeft zij prof. dr. T. Jefferson en medewerkers van het Cochrane
Vaccine Field in Rome opdracht gegeven een update te maken van een systema-
tisch overzicht uit 2003 van onderzoek naar een eventueel verband tussen hepati-
tis B-vaccinatie en demyeliniserende aandoeningen, waaronder multipele
sclerose (bijlage D).
1.3 Leeswijzer
In hoofdstuk 2 wordt eerst kort achtergrondinformatie gegeven over hepatitis B-
vaccinatie in ons land, en over de ziekte MS en hoe vaak die in Nederland voor-
komt. Ook staat daar de eerdere beoordeling van de Gezondheidsraad over een
mogelijk verband. In hoofdstuk 3 worden de nieuwe onderzoeksresultaten beoor-
deeld en vergeleken met andere recente bevindingen. Verder wordt besproken of
een mechanisme denkbaar is waardoor een hepatitis B-vaccinatie tot MS zou
kunnen leiden.
144 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 2
Achtergrondinformatie over
hepatitis B en MS
2.1 Vaccinatie tegen hepatitis B in Nederland
Infectie met het hepatitis B-virus (HBV) is één van de oorzaken van hepatitis
(leverontsteking). De klinische verschijnselen van HBV-infectie wisselen sterk.
Er kan sprake zijn van een symptoomloze infectie zonder geelzucht, of van voor-
bijgaande algemene klachten met geelzucht of, in minder dan 1 procent van de
gevallen, van acuut leverfalen met bloedingen, neurologische problemen, coma
en overlijden. De overgrote meerderheid van tevoren gezonde personen maakt
een voorbijgaande infectie door. Bij sommigen echter slaagt het afweersysteem
er niet in om het virus te klaren en ontstaan dragerschap van het virus en chroni-
sche infectie. Er is een samenhang tussen infectie op jonge leeftijd, asymptomati-
sche infectie zonder geelzucht en het ontstaan van dragerschap. Bij meer dan 90
procent van met HBV geïnfecteerde pasgeborenen ontwikkelt zich, zonder
behandeling, dragerschap. Bij infectie na de geboorte neemt de kans op drager-
schap sterk af bij toenemende leeftijd tot ongeveer 10 procent op de leeftijd van
15 jaar. Daarna daalt de kans langzaam verder tot zo'n 4 procent bij 35-jarigen en
2 procent bij mensen van 55 jaar.1 Bij chronische infectie kunnen op den duur
levercirrose en leverkanker optreden. Dragerschap van HBV is een belangrijke
factor bij doorgaande verspreiding van hepatitis B.
Vanwege de ernst van de aandoening zijn er in Nederland publieke vaccina-
tieprogramma's tegen hepatitis B in een aantal specifieke groepen. Sinds 1989
worden vrouwen tijdens de zwangerschap gecontroleerd op dragerschap van het
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 145
hepatitis B-virus. Als de vrouw draagster blijkt, moet haar kind in het kader van
de behandeling spoedig na de geboorte gevaccineerd worden, omdat het anders
een grote kans heeft om, net als de moeder, chronisch geïnfecteerd te raken.
Op advies van de Gezondheidsraad is daarnaast in 2003 preventieve vaccina-
tie tegen hepatitis B ingevoerd van alle zuigelingen van wie een of beide ouders
afkomstig zijn uit een land waar hepatitis B veel voorkomt.
Sinds 2002 wordt in Nederland bovendien een geïntensiveerd programma
uitgevoerd van vaccinatie van personen uit specifieke risicogroepen. Daarbij gaat
het vooral om personen met wisselende homoseksuele of heteroseksuele contac-
ten en intraveneuze druggebruikers.
Tenslotte worden gezondheidswerkers vaak en politieagenten en vuilnisman-
nen soms gevaccineerd in het kader van hun beroepsuitoefening.
2.2 Vóórkomen van multipele sclerose in Nederland
Multipele sclerose (MS) is een langzaam voortschrijdende aandoening van het
centrale zenuwstelsel waarbij zich volgens een willekeurig patroon uitvals- en
verlammingsverschijnselen voordoen. De verschijnselen worden veroorzaakt
door een even willekeurige aantasting van de isolerende myelineschede van
zenuwvezels. De diagnostiek van MS is complex en nog in ontwikkeling.2,3 Aan-
genomen wordt dat MS ontstaat door een samenspel van genetische en omge-
vingsfactoren, maar het is niet bekend waardoor MS precies veroorzaakt wordt.
Roken, vrouwelijk geslacht en leeftijd jonger dan 40 jaar vormen risicofactoren
voor MS. Hoewel tot voor kort werd aangenomen dat het ziektemechanisme van
MS vooral te maken heeft met auto-immuniteit, zijn er recent aanwijzingen dat
het misschien om een neurodegeneratieve ziekte gaat. In dat geval zouden de
immunologische verschijnselen secundair zijn.4,5
Hoewel MS weinig voorkomt, is het wel de meest voorkomende chronische
neurologische aandoening bij jongvolwassenen. De ziekte manifesteert zich bij
ongeveer een op de duizend personen en kan op den duur invaliderend zijn. Er is
echter geen eenduidig verband tussen objectieve ziektematen als (spier)zwakte
en de omvang van laesies bij onderzoek enerzijds en de kwaliteit van leven
anderzijds; psychologische factoren, zoals coping, stemming, eigen effectiviteit
en gepercipieerde steun, hebben een grotere invloed.6
MS komt meer voor in noordelijke dan in zuidelijke landen. Mensen die als
klein kind vanuit een noordelijk land naar een zuidelijk land verhuizen, hebben
een lager risico om MS te krijgen dan de achterblijvers. Een dergelijk verschil is
niet gevonden bij verhuizing na de puberteit.
146 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoewel MS zich vooral voordoet bij (jong)volwassenen, bestaat er ook een
variant die al begint in de kindertijd. Gemiddeld duurt het tientallen jaren voordat
de ziekte tot ernstige invaliditeit leidt; bij kinderen met MS is dat interval moge-
lijk langer dan bij volwassenen.7
Het risico van MS zonder vaccinatie is voor Nederland niet goed bekend. In
een onderzoek in de provincie Groningen, gepubliceerd in 1985, werden over
een periode van twintig jaar ruim twee nieuwe gevallen per 100 000 personen per
jaar gevonden.8 Voor zover de commissie heeft kunnen nagaan, zijn dit de enige
gegevens over de frequentie van nieuwe gevallen (incidentie) in Nederland.
2.3 Eerdere bevindingen over vaccinatie tegen hepatitis B en MS
In 2001 besprak de Gezondheidsraad al een eventueel verband tussen hepatitis
B-vaccinatie en MS, in een advies over algemene vaccinatie van zuigelingen
tegen hepatitis B.9 In het begin van de jaren '90 van de vorige eeuw was MS in
Frankrijk bij individuele patiënten namelijk in verband gebracht met hepatitis B-
vaccinatie.
Op zichzelf is het optreden van MS bij hepatitis B-gevaccineerden niet onge-
woon. MS komt immers met een zekere frequentie voor bij jongvolwassenen.
Alleen al op statistische gronden valt daarom te verwachten dat de combinatie
zich geregeld zal voordoen. In gerichte onderzoeken werd geen oorzakelijk ver-
band gevonden.10-19
Op grond daarvan concludeerde de Gezondheidsraad destijds dat er geen
aanwijzingen waren dat het hepatitis B-vaccin MS veroorzaakt.
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 147
148 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Hoofdstuk 3
Beoordeling van de nieuwe
bevindingen
3.1 Nieuwe onderzoeksresultaten
In 2004 publiceerde Hernán de resultaten van een patiënt-controleonderzoek dat
is verricht met behulp van materiaal uit de General Practice Research Database
in het Verenigd Koninkrijk, een databank met gegevens uit huisartsenpraktijken.
De belangrijkste bevinding was een odds ratio (relatief risico) van 3,1 (95%-
betrouwbaarheidsinterval 1,5-6,3) voor het optreden van verschijnselen van MS
binnen drie jaar na hepatitis B-vaccinatie. Dat wil zeggen dat het risico om MS te
krijgen in de eerste drie jaren na een vaccinatie drie maal hoger zou liggen dan
wanneer geen vaccinatie was ontvangen. In het onderzoek werd geen statistisch
verband gevonden tussen MS en vaccinatie tegen influenza of tetanus.20
Het onderzoek suggereert dus een verband. Tegelijkertijd maakt het duidelijk
dat, als zo'n verband inderdaad zou bestaan, de vaccinatie zeker niet de belang-
rijkste factor kan zijn in het ontstaan van MS. Het overgrote deel van de MS-
patiënten in het onderzoek (93 procent) had namelijk geen hepatitis B-vaccinatie
ontvangen. Net als in Nederland wordt hepatitis B-vaccinatie in het Verenigd
Koninkrijk meestal toegediend aan personen uit specifieke risicogroepen.
De vraag is hoe overtuigend de resultaten uit het onderzoek van Hernán zijn.
Om die vraag te beantwoorden bespreekt de commissie de methodologische
kwaliteit, en vergelijkt ze de uitkomsten van Hernán met die uit ander onderzoek.
Daarbij wordt ook gebruik gemaakt van het systematische overzicht dat Jefferson
en anderen in opdracht van de Gezondheidsraad hebben gemaakt. Daarna gaat de
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 149
commissie na of een plausibele hypothese gegeven zou kunnen worden voor een
eventueel verband tussen hepatitis B-vaccinatie en MS. Ook dat kan immers rele-
vant zijn voor een oordeel over de waarschijnlijkheid van zo'n associatie.
3.2 Bewijskracht van het onderzoek van Hernán
Keuze van observationeel onderzoek terecht?
Het onderzoek van Hernán is observationeel van aard. Dat wil zeggen dat
gebruik gemaakt wordt van situaties zoals die zich in de dagelijkse praktijk voor-
doen. In dat geval zijn het de externe omstandigheden, en niet de onderzoeksop-
zet, die bepalen of iemand gevaccineerd wordt tegen hepatitis B. Observationeel
onderzoek heeft daarom een lagere bewijskracht dan experimenteel klinisch
onderzoek, waarin wel door het onderzoek bepaald wordt wie aan de onder-
zochte interventie wordt blootgesteld. Idealiter vindt dergelijk onderzoek plaats
in een geblindeerde opstelling waarin noch patiënt noch onderzoeker weten wie
de te onderzoeken interventie krijgt en wie de vergelijkbare interventie. In obser-
vationeel onderzoek zouden de bevindingen immers vertekend kunnen zijn door
andere (risico)factoren, die niet bekend hoeven te zijn.
Experimenteel onderzoek is echter niet altijd uitvoerbaar. Dat is ook hier het
geval: een experimenteel onderzoek naar de vraag of het risico op MS na hepati-
tis B-vaccinatie verhoogd is, zou honderdduizenden deelnemers moeten omvat-
ten.
De commissie vindt dan ook dat de keuze voor een observationeel onderzoek
terecht is. Deze keuze betekent wel dat een bevinding van een samenhang tussen
hepatitis B-vaccinatie en MS op zich nog niet bewijzend is voor een oorzakelijk
verband. Daarvoor is nodig dat de samenhang bevestigd wordt in ander onder-
zoek. Hernán en medewerkers geven dit zelf ook aan.20,21
Ontwerp van het onderzoek zorgvuldig?
Om na te gaan of de bevindingen van Hernán en medewerkers verklaard zouden
kunnen worden uit tekortkomingen van opzet en uitvoering van het onderzoek of
uit vertekening (verstoring) door andere (risico)factoren geeft de commissie hier-
onder een korte samenvatting van de in het onderzoek gebruikte methoden.
Het onderzoek is opgezet als patiënt-controleonderzoek binnen de General
Practice Research Database (GPRD). De GPRD omvat demografische, ziekte-
en behandelingsgegevens van 3 miljoen Britten. De deelnemende huisartsen zijn
speciaal getraind om de gegevens op gestandaardiseerde wijze te verzamelen. De
150 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
databank is opgezet voor onderzoeksdoeleinden en naar het oordeel van de com-
missie geschikt voor onderzoek naar de veiligheid van geneesmiddelen, waaron-
der vaccins.
In een patiënt-controleonderzoek wordt de mate van blootstelling aan de ver-
moede risicofactor vergeleken tussen patiënten met de betreffende ziekte en con-
trolepersonen. In het computerbestand identificeerden Hernán en medewerkers
alle patiënten met de ziektecode voor MS. Vervolgens vroegen ze bij de huisarts
kopieën op van alle MS-gerelateerde consulten, verwijzingen, testuitslagen en
ziekenhuisgegevens. Twee onderzoekers, die geen toegang hadden tot de gege-
vens over hepatitis B-vaccinatie, beoordeelden onafhankelijk van elkaar of de
patiënten voldeden aan de criteria voor de diagnose MS van Poser. Als indexda-
tum voor twee afzonderlijke analyses kozen de onderzoekers 1) de vroegste
datum waarop zich verschijnselen voordeden die achteraf bleken te duiden op
MS en 2) de datum van de feitelijke MS-diagnose. Voor de analyse kwamen
alleen patiënten in aanmerking van wie achtergrondgegevens uit het computerbe-
stand beschikbaar waren voor de periode van ten minste drie jaar aaneensluitend
vóór de datum van eerste verschijnselen.
Voor elke MS-patiënt werden aselect 10 gematchte controlepersonen geselec-
teerd. Ook hier gold het selectiecriterium dat achtergrondgegevens uit het com-
puterbestand beschikbaar moesten zijn voor de periode van ten minste drie jaar
aaneensluitend vóór de datum van eerste verschijnselen, respectievelijk de datum
van diagnose van de corresponderende MS-patiënt.
Voor gegevens over hepatitis B-vaccinatie werd voor zowel patiënten als
controles gebruik gemaakt van het gecomputeriseerde gegevensbestand met
behandelgegevens.
Van de aanvankelijke 713 MS-patiënten kwalificeerden zich zodoende 163
voor de analyse (11 met en 153 zonder hepatitis B-vaccinatie). Zij werden verge-
leken met 1604 controlepersonen (39 met en 1 565 zonder hepatitis B-vaccina-
tie).
De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de Amerikaanse Centers for
Disease Control (CDC) hebben betoogd dat de aantallen in de uiteindelijke ana-
lyse te klein zijn voor een harde conclusie.22,23
Volgens de commissie is de selectie van patiënten en controlepersonen in het
artikel helder beschreven en zorgvuldig uitgevoerd. Voor de selectie van patiën-
ten is gebruik gemaakt van algemeen geaccepteerde criteria voor de diagnose
MS. De bevinding van een verband tussen hepatitis B-vaccinatie en MS is statis-
tisch significant naar gangbare criteria. De selectie van patiënten en controleper-
sonen en de aantallen als zodanig vormen naar het oordeel van de commissie dan
ook geen reden om de bevindingen in twijfel te trekken. Ook de Franse Commis-
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 151
sion Nationale de Pharmacovigilance heeft geoordeeld dat Hernán en medewer-
kers hun onderzoek op correcte wijze hebben opgezet en uitgevoerd.24
De onderzoeksgroep bevat wel een duidelijke beperking. De GPRD wordt
representatief geacht voor de algemene bevolking van Engeland en Wales. Net
als in Nederland wordt hepatitis B-vaccinatie in het Verenigd Koninkrijk echter
meestal toegediend aan personen uit specifieke risicogroepen. Niet kan worden
uitgesloten dat het verband tussen vaccinatie en MS verklaard kan worden uit
een verband tussen deze risicogroepen en MS, onafhankelijk van de vaccinatie.
Daarnaast omvat het onderzoek van Hernán vrijwel uitsluitend volwassenen
patiënten met MS, en geeft dan ook geen informatie over een eventueel verband
tussen hepatitis B-vaccinatie en MS bij zuigelingen en jonge kinderen. In die
leeftijdsgroepen komt MS overigens zeer zelden voor, nog minder vaak dan
gemiddeld in de bevolking. Vanwege de beperkte onderzoeksgroep is het niet
zeker dat de bevindingen van Hernán gegeneraliseerd kunnen worden naar per-
sonen zonder specifieke risico's op hepatitis B en naar kinderen.
Informatiebias?
Hernán en medewerkers hebben zich bij de keuze van de onderzoeksopzet veel
moeite getroost om vormen van vertekening door andere (risico)factoren te ver-
mijden. Volgens de WHO zou een mogelijke verklaring voor de bevindingen
echter gevonden kunnen worden in misclassificatie van de vaccinatiestatus.
Minimale verschillen tussen patiënten en de controlepersonen in de manier
waarop de vaccinatiegegevens zijn verkregen, zouden tot andere conclusies kun-
nen leiden.22 De commissie ziet daarvoor echter geen aanwijzingen. De gegevens
over vaccinatie zijn op identieke wijze verkregen voor MS-patiënten en controle-
personen op basis van een tevoren bestaand gegevensbestand.
In de gekozen onderzoeksopzet kan ook geen sprake zijn van beïnvloeding
van de gegevens door de onderzoeksvraag. Beïnvloeding van de uitkomsten is
alleen denkbaar als artsen of patiënten los van dit onderzoek en daaraan vooraf-
gaand bij de diagnose MS een verband met hepatitis B-vaccinatie hadden ver-
moed en daarom selectief vaccinatiegegevens aan het dossier hadden
toegevoegd. Daarvoor zijn geen aanwijzingen.
Wel is het denkbaar dat de huisarts, die in dit onderzoek als bron fungeerde,
niet altijd op de hoogte was van vaccinatie of de diagnose MS. Dat zou bijvoor-
beeld het geval kunnen zijn als gezondheidswerkers via hun werk gevaccineerd
zijn of bij klachten vaker via hun eigen kanalen specialistische diagnostiek en
behandeling zouden ontvangen. Als dit het geval zou zijn, zou een eventueel ver-
band in het onderzoek waarschijnlijk onderschat of zelfs onopgemerkt blijven.
152 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
De commissie concludeert dat het onwaarschijnlijk is dat de bevindingen
verklaard zouden kunnen worden door informatiebias.
Vertekening door andere (risico)factoren?
Nog een ander punt verdient hier bespreking. In het Verenigd Koninkrijk wor-
den, net als in Nederland, vooral personen uit specifieke risicogroepen gevacci-
neerd tegen hepatitis B. Het is mogelijk dat personen uit specifieke risicogroepen
voor hepatitis B vaker dan gemiddeld ook andere risicofactoren voor MS hebben.
Als dat zo is, zouden de bevindingen daardoor vertekend (verstoord) kunnen
zijn. Hoewel het niet helemaal kan worden uitgesloten, is het niet waarschijnlijk
dat de bevindingen vertekend zijn door andere risicofactoren. Tot nog toe zijn er
immers nog maar enkele risicofactoren voor MS gevonden (zie paragraaf Vóór-
komen van multipele sclerose in Nederland). Risicofactoren voor HBV-infectie
horen daar niet bij.
Men zou kunnen bedenken dat personen uit risicogroepen voor hepatitis B
relatief vaker of sneller dan anderen medische behandeling zoeken bij klachten.
Dan zou het onderzoek ten onrechte een verband tussen hepatitis B-vaccinatie en
MS kunnen suggereren (confounding). Er zijn geen aanwijzingen dat dit het
geval is, maar het kan ook niet uitgesloten worden.
Rol van toeval?
Tenslotte is het niet helemaal uitgesloten dat de bevinding berust op toeval. Door
de gebruikte statistische methoden zal zich namelijk bij ongeveer een op de twin-
tig onderzoeken louter op basis van toeval een dergelijk niet in het echt bestaand
verband kunnen voordoen.
Oordeel van de commissie
De Gezondheidsraad besprak eerder, in 2001, een mogelijk verband tussen hepa-
titis B-vaccinatie en MS. In gerichte onderzoeken hiernaar werd toen geen ver-
band gevonden. In 2004 kwam de mogelijkheid van een verband weer ter sprake
na publicatie van het onderzoek van Hernán en medewerkers. De commissie
heeft de kwaliteit van dat onderzoek beoordeeld. Wat is het oordeel?
Het onderzoek is lege artis uitgevoerd. In hun onderzoek zijn Hernán en
medewerkers uitgegaan van een volgens objectieve criteria vastgestelde diag-
nose. De onderzoekers zijn het verband in de tijd tussen hepatitis B-vaccinatie en
optreden van MS bijzonder zorgvuldig nagegaan. Als indexdatum hebben ze,
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 153
anders dan in de meeste andere onderzoeken, het moment gebruikt waarop men-
sen voor het eerst de huisarts bezochten met gerelateerde klachten. De follow-up
periode bedroeg, ook anders dan in de meeste andere onderzoeken, ten minste
drie jaar. Het is dan ook niet waarschijnlijk dat de bevindingen verklaard kunnen
worden door tekortkomingen in opzet of uitvoering van het onderzoek. Het gaat
hier echter om een observationeel onderzoek dat als zodanig niet bewijzend is
voor een oorzakelijk verband tussen hepatitis B-vaccinatie en MS. Vanwege de
zorgvuldige opzet kunnen de bevindingen ook niet terzijde worden geschoven.
Het onderzoek vormt een signaal dat nader onderzocht dient te worden.
3.3 Bewijskracht van gepoold onderzoek
Om het onderzoek van Hernán en medewerkers beter te kunnen vergelijken met
de resultaten van andere beschikbare onderzoeken heeft de Gezondheidsraad Jef-
ferson en medewerkers opdracht gegeven een update te maken van hun systema-
tische overzicht uit 2003.25 Deze update is inmiddels beschikbaar (zie bijlage D).
Volgens Jefferson en medewerkers geeft het beschikbare onderzoek door
methodologische tekortkomingen maar een beperkt inzicht in de eventuele rela-
tie van hepatitis B-vaccinatie en MS. Zo zijn in maar drie onderzoeken scherp
omschreven criteria voor de diagnose MS gebruikt. Naast het onderzoek van
Hernán gaat het om de onderzoeken van Acherio en medewerkers uit 2001 en
van DeStefano en medewerkers uit 2003.11,19,20 Verder waren in geen van de
onderzoeken gegevens beschikbaar over het moment waarop zich voor het eerst
klachten voordeden die bij de huisarts werden gemeld, zoals bij Hernán wel het
geval was. Daardoor was het niet mogelijk om de samenhang tussen vaccinatie
en het eerste optreden van gerelateerde klachten gepoold te onderzoeken.
Waar de resultaten van de onderzoeken gepoold konden worden, inclusief die
van Hernán, werd geen significant verband gevonden tussen hepatitis B-vaccina-
tie en demyeliniserende aandoeningen, ontsteking van de oogzenuw of multipele
sclerose neuritis tot twee jaar en meer daarna.
In het nieuwe systematische overzicht van het wetenschappelijke onderzoek
vonden de onderzoekers dus, net als in het vorige overzicht, geen bewijs voor
een oorzakelijk verband tussen hepatitis B-vaccinatie en het optreden van demy-
elinisatiesyndromen in het algemeen en MS in het bijzonder.
Oordeel van de commissie
Het gepoolde onderzoek levert geen aanwijzingen voor een verband tussen hepa-
titis B-vaccinatie en MS.
154 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
3.4 Plausibiliteit van een oorzakelijk verband
De commissie heeft zich afgevraagd of er een plausibele verklaring gegeven zou
kunnen worden voor een eventueel verband tussen vaccinatie met het recombi-
nant hepatitis B-vaccin en later optreden van multipele sclerose. In de weten-
schappelijke literatuur is aangedragen dat er identieke aminozuurvolgordes
voorkomen in een enzym van het hepatitis B-virus, het HB-viruspolymerase
(HB-pol), en de myelineschede van zenuwen. Het is denkbaar dat een dergelijke
overeenkomst bij daarvoor gevoelige personen een autoimmuniteitsproces zou
kunnen induceren.26-30 Een dergelijk mechanisme wordt molecular mimicry
genoemd.
Ook Jefferson en medewerkers signaleren in hun systematisch overzicht dat
molecular mimicry gerapporteerd is tussen onderdelen van het hepatitis B-virus
en de myelineschede van zenuwen. Op grond daarvan stellen zij dat molecular
mimicry een plausibele verklaring vormt voor een eventueel verband tussen
hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose.
Het HB-pol maakt overigens geen onderdeel uit van het recombinantvaccin;
het zou er hooguit in de vorm van minieme verontreiniging in voor kunnen
komen. Het optreden van molecular mimicry is mede afhankelijk van erfelijke
factoren van de gastheer. Die afhankelijkheid van erfelijke factoren maakt dat
autoimmuniteit, als die al optreedt, zeldzaam is.
De commissie tekent hierbij aan dat de klinische relevantie van de identieke
aminozuurvolgorden in dit geval niet vaststaat. Identieke aminozuurvolgordes
worden relatief vaak aangetroffen zonder dat er een klinische relevantie bestaat.
Voor klinische relevantie is nodig dat het immuunsysteem van gevoelige perso-
nen de identieke aminozuurvolgordes inderdaad als zodanig herkent en kruisrea-
geert met lichaamseigen antigeen. Om de klinische relevantie van de molecular
mimicry na te gaan, is onderzoek bij daarvoor gevoelige proefdieren noodzake-
lijk. Dat soort onderzoek is in dit geval niet verricht.
HB-pol maakt wél onderdeel uit van het hepatitis B-virus zelf. Het wordt in
relatief hoge concentraties aangetroffen bij personen met een actieve HBV-infec-
tie. In een land als het Verenigd Koninkrijk (maar ook Nederland) worden juist
diegenen gevaccineerd die een hoger risico lopen op infectie. Gevaccineerde per-
sonen hebben dus een grotere kans om met het virus in aanraking te komen en
geïnfecteerd te zijn. Het door Hernán gevonden statistische verband tussen vacci-
natie en MS zou daardoor verklaard kunnen worden. Dat verband zou dan in feite
staan voor een verband tussen infectie met het hepatitis B-virus en MS. Het
schijnverband met vaccinatie zou tot stand komen doordat, zoals gezegd, juist
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 155
personen die risico lopen op infectie met het hepatitis B-virus gevaccineerd wor-
den (confounding by indication). Overigens is hepatitis B zelf in de literatuur
nooit met MS in verband gebracht.26
Oordeel van de commissie
Naar het oordeel van de commissie vormt molecular mimicry geen logische oor-
zakelijke verklaring voor een eventueel verband tussen hepatitis B-vaccinatie en
MS. Molecular mimicry zou misschien wel aan de basis kunnen staan van een
eventueel verband tussen infectie met het hepatitis B-virus en MS. In de weten-
schappelijke literatuur heeft de commissie daarvoor echter geen aanwijzingen
kunnen vinden.
3.5 Vervolgonderzoek
Naar aanleiding van het onderzoek van Hernán is in Frankrijk vervolgonderzoek
uitgevoerd door Mikaeloff en medewerkers. Net als bij Hernán gaat het om
patiënt-controleonderzoek, waarbij de voorgeschiedenis van vaccinatie vergele-
ken wordt bij 143 MS-patiënten en 1122 controles zonder deze aandoening.
Anders dan in dat onderzoek ging het hier om kinderen jonger dan 16 jaar. MS-
patiënten werden geselecteerd uit het KIDSEP-cohort*, waarin de meeste Franse
kinderen worden gevolgd bij wie voor het eerst de diagnose MS gesteld wordt.
Controlekinderen werden op basis van een aselecte steekproef uit de algemene
bevolking en gematcht op leeftijd, geslacht en woonplaats.
Ook Mikaeloff en medewerkers zijn uitgegaan van patiënten met een volgens
objectieve criteria vastgestelde diagnose van MS. Net als in het onderzoek van
Hernán baseerden de onderzoekers de gegevens over blootstelling (aan vaccina-
tie) op van tevoren verzamelde bronnen, in dit geval vaccinatieboekjes. De statis-
tische analyse van de gegevens kwam grotendeels overeen met die zoals gevolgd
door Hernán. Net als bij Hernán werd de statistische analyse van het verband in
de tijd tussen hepatitis B-vaccinatie en optreden van MS verricht over een peri-
ode van drie jaar na blootstelling. Aanvullend werden echter ook kortere en lan-
gere blootstellingsduren onderzocht. In geen van de analyses werd een
aanwijzing voor een verband tussen hepatitis B-vaccinatie en MS gevonden. Een
even groot deel van patiënten als controlepersonen (32 procent) was gevacci-
neerd tegen hepatitis B.31
* Kid Sclérose en Plaques.
156 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Een belangrijk verschilpunt (en voordeel) van het onderzoek van Mikaeloff
vergeleken met dat van Hernán is dat het verricht is bij kinderen. Anders dan de
deelnemers in het onderzoek van Hernán maakten de deelnemers in het onder-
zoek van Mikaeloff geen onderdeel uit van een risicogroep voor HBV-infectie.
Het risico van confounding by indication is in het onderzoek van Mikaeloff dan
ook waarschijnlijk veel kleiner dan in het onderzoek van Hernán.
Oordeel van de commissie
Naar het oordeel van de commissie wordt het onderzoek van Mikaeloff en mede-
werkers in grote lijnen gekenmerkt door dezelfde zorgvuldige opzet en analyse
als dat van Hernán. Een belangrijk voordeel is dat het onderzoek is verricht bij
kinderen. Uit het onderzoek komen geen aanwijzingen naar voren voor een ver-
band tussen vaccinatie met recombinant hepatitis B-vaccin en MS.
3.6 Conclusie
De commissie heeft de bewijskracht van het onderzoek van Hernán en medewer-
kers beoordeeld. Wat is het oordeel?
Het onderzoek is lege artis uitgevoerd. Het gaat hier echter om een observati-
oneel onderzoek dat als zodanig niet bewijzend is voor een oorzakelijk verband
tussen hepatitis B-vaccinatie en MS.
Om het onderzoek van Hernán en medewerkers beter te kunnen vergelijken
met de resultaten van andere beschikbare onderzoeken heeft de Gezondheidsraad
een systematisch overzicht van het verrichte onderzoek laten maken. Het
gepoolde onderzoek leverde geen aanwijzingen op voor een verband tussen
hepatitis B-vaccinatie en MS.
Molecular mimicry vormt naar het oordeel van de commissie geen logische
oorzakelijke verklaring voor een eventueel verband tussen hepatitis B-vaccinatie
en MS. Ook in het onderzoek van Mikaeloff en medewerkers zijn geen aanwij-
zingen gevonden voor een verband tussen vaccinatie met recombinant hepatitis
B-vaccin en MS.
Op grond van de beschikbare gegevens concludeert de commissie dat een
verband tussen vaccinatie met het recombinant hepatitis B-vaccin en MS
onwaarschijnlijk is.
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 157
158 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Literatuur
1 Edmunds WJ, Medley GF, Nokes DJ, Hall AJ, Whittle HC. The influence of age on the development
of the hepatitis B carrier state. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1993; 253(1337): 197-201.
2 McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD e.a. Recommended diag-
nostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of mul-
tiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50(1): 121-127.
3 Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L e.a. Diagnostic criteria for mul-
tiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005; 58(6): 840-846.
4 Hauser SL, Oksenberg JR. The neurobiology of multiple sclerosis: genes, inflammation, and neuro-
degeneration. Neuron 2006; 52(1): 61-76.
5 Ludwin SK. The pathogenesis of multiple sclerosis: relating human pathology to experimental stu-
dies. J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65(4): 305-318.
6 Mitchell AJ, Benito-Leon J, Gonzalez JM, Rivera-Navarro J. Quality of life and its assessment in
multiple sclerosis: integrating physical and psychological components of wellbeing. Lancet Neurol
2005; 4(9): 556-566.
7 Renoux C, Vukusic S, Mikaeloff Y, Edan G, Clanet M, Dubois B e.a. Natural history of multiple scle-
rosis with childhood onset. N Engl J Med 2007; 356(25): 2603-2613.
8 Minderhoud JM, Prange AJA, Dassel H, Schurink HJ, Lootsma E, Van der Hoeven JH. Epidemiolo-
gische aspecten van multiple sclerose; een onderzoek in de provincie Groningen. T Soc Gezond-
heidszorg 1985; 63: 64-72.
9 Gezondheidsraad/Health Council of the Netherlands. Algemene vaccinatie tegen hepatitis B. Publica-
tie nr. 2001/03. Den Haag: Gezondheidsraad/Health Council of the Netherlands; 2001.
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 159
10 Anonymous. Don't exaggerate the systemic adverse effects of hepatitis B vaccination. Prescrire Int
2000; 9: 59-63.
11 Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, Olek MJ, Coplan PM, Brodovicz K e.a. Hepatitis B vaccination
and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 2001; 344(5): 327-332.
12 Confavreux C, Suissa S, Saddier P, Bourdes V, Vukusic S. Vaccinations and the risk of relapse in
multiple sclerosis. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N Engl J Med 2001; 344(5): 319-326.
13 Tourbah A, Gout O, Liblau R, Lyon-Caen O, Bougniot C, Iba-Zizen MT e.a. Encephalitis after hepa-
titis B vaccination: recurrent disseminated encephalitis or MS? Neurology 1999; 53(2): 396-401.
14 Zipp F, Weil JG, Einhaupl KM. No increase in demyelinating diseases after hepatitis B vaccination.
Nat Med 1999; 5(9): 964-965.
15 Touze E, Gout O, Verdier-Taillefer MH, Lyon-Caen O, Alperovitch A. [The first episode of central
nervous system demyelinization and hepatitis B virus vaccination]. Rev Neurol (Paris) 2000; 156(3):
242-246.
16 Sturkenboom MCJM, Wolfson C, Roullet E, Heinzlef O, Abenhaim L. Demyelinisation, multiple
sclerosis, and hepatitis B vaccination: a population-based study in the UK. Neurology 2000; 54
(suppl.3): A166.
17 Sadovnick AD, Scheifele DW. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent mul-
tiple sclerosis. Lancet 2000; 355(9203): 549-550.
18 Touze E, Fourrier A, Rue-Fenouche C, Ronde-Oustau V, Jeantaud I, Begaud B e.a. Hepatitis B vacci-
nation and first central nervous system demyelinating event: a case-control study. Neuroepidemio-
logy 2002; 21(4): 180-186.
19 DeStefano F, Verstraeten T, Jackson LA, Okoro CA, Benson P, Black SB e.a. Vaccinations and risk of
central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch Neurol 2003; 60(4): 504-509.
20 Hernan MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple scle-
rosis: a prospective study. Neurology 2004; 63(5): 838-842.
21 Hernan MA, Jick SS. Hepatitis B vaccination and multiple sclerosis: the jury is still out. Pharma-
coepidemiol Drug Saf 2006; 15(9): 653-655.
22 World Health Organization.World Health Organization Global Advisory Committee on Vaccine
Safety. Response to the paper by MA Hernán and others in Neurology 14th September 2004 issue
entitled "Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis". http://www.who.int/
vaccine_safety/topics/hepatitisb/multiple_sclerosis/sep_04/en/ (gelezen op 1 december 2005)
23 Centers for Disease Control. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: key
messages (Sept. 14, 2004). http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/hbv_ms.pdf (gelezen op 3
april 2006)
24 Commission Nationale de Pharmacovigilance. Vaccins contre l'hépatite B: resumé des debats de la
Commission nationale de pharmacovigilance du 21 septembre 2004. http://agmed.sante.gouv.fr/htm/
10/filcoprs/040904.htm (persbericht) en http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/040905.pdf (ver-
gaderverslag) (gelezen op 1 december 2005)
160 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
25 Demicheli V, Rivetti A, Di Pietrantonj C, Clements CJ, Jefferson T. Hepatitis B vaccination and mul-
tiple sclerosis: evidence from a systematic review. J Viral Hepat 2003; 10(5): 343-344.
26 Wraith DC, Goldman M, Lambert PH. Vaccination and autoimmune disease: what is the evidence?
Lancet 2003; 362: 1659-1666.
27 Bogdanos DP, Smith H, Ma Y, Baum H, Mieli-Vergani G, Vergani D. A study of molecular mimicry
and immunological cross-reactivity between hepatitis B surface antigen and myelin mimics. Clin Dev
Immunol 2005; 12(3): 217-224.
28 Martinuc PJ, Avcin T, Bozic B, Kuhar M, Cucnik S, Zupancic M e.a. Anti-phospholipid antibodies
following vaccination with recombinant hepatitis B vaccine. Clin Exp Immunol 2005; 142(2): 377-
380.
29 Faure E. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: could minute contamination of the vaccine by
partial hepatitis B virus polymerase play a role through molecular mimicry? Med Hypotheses 2005;
65(3): 509-520.
30 Comenge Y, Girard M. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: adding the credibility of mole-
cular biology to an unusual level of clinical and epidemiological evidence. Med Hypotheses 2006;
66(1): 84-86.
31 Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccination and the risk of
childhood-onset multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161(12): 1176-1182
Hepatitis B-vaccinatie en multipele sclerose 161
162 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Bijlage D
Hepatitis B (HB) Immunization and
Onset of Demyelinating Disease
Systematic Review of the Evidence
Tom Jefferson*, Carlo Di Pietrantonj, Alessandro Rivetti, Vittorio Demicheli
Cochrane Vaccines Field
* Address for correspondence:
Via Adige 28°,
00061 Anguillara Sabazia, (Roma), Italy
Tel/Fax 0039 06999 00 989
Mobile 0039 3292025051
E-mail: jefferson.tom@gmail.com
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 163
Index
Abstract 166
Hepatitis B 166
Background 167
The vaccines 169
Rationale for the 2002 review and its update 171
Objectives 173
Criteria for considering studies for this review 173
Search strategy for identification of studies 174
Methods of the review 178
Inclusion of studies 178
Assessment of methodological quality 178
Data extraction 178
Data analysis 179
Results of the review 180
Identification of studies 180
Acknowledgements 196
164 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Conflicts of interest 197
Funding 198
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 165
Abstract
Objective
To assess evidence of a possible association between exposure to vaccines
against Hepatitis B (HB) and onset of Demyelinating Disease (DD) (Multiple
sclerosis MS and/or optic neuritis ON).
Design
Systematic review and meta-analysis of the evidence.
Methods
We searched the Cochrane Library, MEDLINE, Current Contents, Cinhal,
Embase, Gateway Mesh (from 1979 to June 2002) and The Cochrane Library,
MEDLINE, EMBASE, Pub Med (from June 2002 to June 2006) in any language
and contacted manufacturers and corresponding authors. We included non ran-
domised comparative studies assessing exposure to HB vaccines and DD. When-
ever possible we carried out a meta-analysis and expressed risk as odds ratios or
risk ratios. Due to inconsistent and non-standardised reporting we carried out
sub-analyses only by time from exposure to onset of DD.
Results
We included 13 studies (7 case- controls, 1 case- crossover, 1 cohort and 4 eco-
logical studies) of relatively poor quality. Our comparisons failed to reach statis-
tical significance. However, analysis within 2 months and 0-12 months of
vaccination yielded high odds ratios (OR 1.63, 95% confidence intervals 0.82 to
3.23 - 748 observations for DD and OR 1.76 95% confidence intervals 0.86 to
3.61 - 2227 observations for MS respectively).
Conclusion
We found no evidence of an association between vaccines and HB and the onset
of any of the demyelinating syndromes. However because of poor methodologi-
cal quality and the presence of a plausible causal hypothesis such an association
cannot be discounted.
166 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Background
Hepatitis B
Hepatitis B is a disease of the liver caused by hepatitis B virus (HBV), a DNA
virus (hepadnaviridae class).
The virus contains numerous antigenic components, including HBsAg, hepatitis
B core antigen (HBcAg), and hepatitis B e antigen (HBeAg). The virus contains
partially double-stranded DNA, and a DNA-dependent DNA polymerase
enzyme (HBpol). HB virus is relatively resilient and, in some instances, has been
shown to remain infectious on environmental surfaces for at least a month at
room temperature (a1).
More than two billion people world wide have evidence of past or current HBV
infection and 350 million (prevalence 2 %) are chronic HBV carriers. Three
quarters of the world's population live in areas where there are high levels of
infection (a2).
Infection usually occurs in early childhood, is often asymptomatic and can lead
to chronic carrier state.
About 25% of carriers (one million people a year) die from chronic active hepati-
tis, cirrhosis or primary liver cancer.
It is estimated that HBV causes 60 to 80 % of the world's primary liver cancer,
one of the three top causes of cancer deaths in males in East and South-East Asia,
the Pacific basin and sub-Saharan Africa.
HBV virus is transmitted by percutaneus or permucosal exposure to infectious
body fluids, by sexual contacts with infected person and perinatally from
infected mothers to infants. No animal or insect hosts or vectors are known to
exist.
The consequences of acute HBV virus infection are highly variable. The incuba-
tion period ranges from 6 weeks to 6 months, (average, 120 days), and the devel-
opment of clinical manifestations is highly age-dependent (a3). Newborns
generally do not develop any signs or symptoms, only 5 to 15 % of children aged
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 167
one to five are symptomatic and 33 to 50 % of infected older children and adults
are symptomatic.
The clinical course of acute hepatitis B is indistinguishable from that of other
types of acute viral hepatitis. Clinical signs include anorexia, nausea, malaise,
vomiting, jaundice, dark urine, clay-coloured or light stools, and abdominal pain.
aspecific extra-hepatic symptoms such as rashes, arthralgia, and arthritis occa-
sionally occur. Jaundice may persist for days or weeks. Fulminant hepatitis
occurs in approximately 1 to 2 % of people with acute disease, with a case-fatal-
ity ratio of 63:100 to 93:100. Most acute HBV virus infections in adults result in
complete recovery with elimination of HBsAg from the blood and the production
of anti-HBs creating immunity from future infection.
Clinical signs and symptoms occur more often in adults than in infants or chil-
dren, who usually have an asymptomatic acute course. However, approximately
50% of adults who have acute infections are asymptomatic. Approximately 10%
of all acute HBV infections progress to chronic infection, with the risk of chronic
HBV virus infection decreasing with age.
Persons with chronic infection are often asymptomatic and may not be aware that
they are infected, yet are capable of infecting others. Chronic infection is respon-
sible for most HBV-related morbidity and mortality, including chronic hepatitis,
cirrhosis, liver failure, and hepatocellular carcinoma. Chronic active hepatitis
develops in over 25% of carriers, and often results in cirrhosis.
The frequency of HBV infection and patterns of HBV transmission vary mark-
edly among different parts of the world. Approximately 45% of the world's pop-
ulation live in areas where the prevalence of chronic HBV infection is high (i.e.
at least 8% of the population is HbsAg-positive); 43% live in areas where the
prevalence is moderate (i.e., at least 2-7 % of the population is HbsAg-positive)
and 12% live in areas of low endemicity (i.e. less than 2 % of the population is
HbsAg-positive).
Areas of high endemicity include most of Asia (except Japan and India), most of
the Middle East, the Amazon basin, most Pacific Island groups, Africa and other
populations such as Australian aborigines and Maoris in New Zealand.
168 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
The vaccines
HBV vaccines have been commercially available since 1982 and are composed
of highly purified preparations of HbsAg, a glycoprotein of the outer envelope of
HBV, that is also found in the serum of people with acute or chronic infection.
Vaccine can be prepared harvesting HbsAg from the plasma of people infected
with chronic infection (plasma-derived vaccine PDV) or by inducing some
cells to express a viral protein (recombinant DNA vaccine yeast derived vac-
cine YDV). Currently some HBV vaccines are combined with DPT, Hib and
IPV.
PDVs are no longer produced in USA or in Western Europe, but are still pro-
duced in Asia. The use of PDVs was limited by fears regarding the safety of
plasma-derived products and the high costs of vaccination. YDVs are produced
by inserting plasmids containing HbsAg genes (226-amino-acid S gene or 281-
amino-acid preS2 + S gene), into yeast or mammalian cells. The expressed
HbsAg polypeptides self-assemble into immunogenic spherical particles closely
resembling natural 22-nm particles found in the serum of people with chronic
HBV infection.
The vaccines undergo various inactivation steps and are highly purified. For
yeast derived vaccine purification is done by separation techniques such as chro-
matography and filtration.
Commonly aluminium phosphate or aluminium hydroxide is added to the vac-
cine as adjuvant. Thimerosal is commonly used as a preservative (a3).
In 1987 the WHO Hepatitis Technical Advisory Group recommended integration
of HBV vaccine into the Expanded Programme on Immunisation (EPI). Since
then, a number of other WHO expert groups have endorsed this recommendation
and in 1992 the World Health Assembly approved the target of introducing HBV
vaccine in countries with carrier prevalence of 8 % or greater by 1995 and in
every country by 1997 (a4).
With the launching of the Accelerated Vaccine Introduction Priority Programme
under the Vaccines and Biological and with the support of GAVI to those coun-
tries that hitherto could not purchase the vaccine, the introduction of this vaccine
has now accelerated significantly.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 169
As of December 2000, 130 countries with significant hepatitis disease burden
and a robust immunization system have introduced hepatitis B vaccine into their
routine immunization programmes. The 130 countries that introduced hepatitis B
vaccine represent 66% of the total of 193 countries, accounting for approxi-
mately 47% of the surviving birth cohort world-wide and for approximately 64%
of the persons with chronic HBV infections world wide (a5).
The efficacy of hepatitis B vaccine has been demonstrated in clinical trials
involving several high risk groups, including homosexual men, healthcare work-
ers, haemodialysis staff members, children living in areas of high endemicity,
and infants of HbsAg-positive (highly infectious) mothers (a3). These studies
demonstrates the overall efficacy of 85 to 95% and virtually complete protection
among people who developed antiHBs titres greater than 10 mIU following vac-
cination.
The effectiveness of hepatitis B vaccination programs has been evaluated by the
surveillance of acute disease, and by population based serological studies,
because most HBV infection in children are asymptomatic (a3).
Despite the administration of hundreds of millions of doses and an apparently
good safety record in trials, in the last decades several associations between
exposure to HBV vaccines and rare events have been hypothesized
(a6)(a7)(a8)(a9)(a10), including:
a hair loss
b fever and suspected sepsis in newborns
c multiple sclerosis and other demyelinating disorders
d risk of type I (juvenile) diabetes
e neonatal mortality
f systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and other autoimmune
disorders
g chronic fatigue syndrome
h ataxia
i wheezing and asthma
j arthritis
k subdural haematoma or intracranial haemorrhage
Evidence assessing the likelihood of these association was the focus of the 2002
version of the review. Our review concluded that available evidence was insuffi-
170 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
cient to accept or reject the various hypotheses. For the 2006 update we will con-
centrate on the alleged association with demyelinating disease.
Rationale for the 2002 review and its update
The burden of HB disease and its potential seriousness are reflected in wide-
spread immunisation programmes and on the extended EPI status of HB vac-
cines. Questions on the safety of HB vaccines may undermine confidence in the
programme, reducing compliance and diminishing chances of controlling the dis-
ease.
In the 2002 review, available evidence was inconclusive because its quantity was
insufficient but also because important caveats related to the quality of the stud-
ies needed to be taken into account.
A number of methodological problems required addressing systematically:
a) The study designs used to evaluate the association between vaccines and
adverse events are diverse and our knowledge of their ability to contribute in
assessing vaccine safety needs clarification, particularly in view of the possi-
ble impact of poor quality design on the evaluation of causality.
b) The issue of vaccine safety has rarely been evaluated systematically and pro-
spectively; most of the available studies were aimed at investigating individ-
ual hypotheses and it is possible that the data collected in a study contain
information relevant to other hypotheses that are lost because the focus of the
study disregards them.
c) A publication bias may also be present when studies with notable or confirm-
atory results are published, leaving studies with unexpected or inconclusive
findings unpublished. The results of an exploratory review of case-control
studies assessing the evidence of the link between HBV vaccination and mul-
tiple sclerosis show that an inverse publication bias is also possible and that
the negative studies are more likely to be published (a11).
d) Information on the links between vaccines and rare and serious outcomes are
also likely to be contained in studies aimed at exploring aspects other then
vaccine safety. Their identification and retrieval requires appropriate and sen-
sitive search methods.
e) The lack of controls truly unexposed to HB vaccines or any other vaccines
which may affect the outcome in question makes drawing conclusions peril-
ous. The variety of retrospective study designs used in the evaluations is a
direct consequence of the absence of unexposed controls.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 171
These problems seriously affect the possibility of making the best use of the
available knowledge and limit the credibility and the rationality of decision mak-
ing in this field.
An available tool to try to overcome these problems is the application of system-
atic reviewing to the issue of vaccine safety.
This requires adaptation of many of the principles of this method, particularly
regarding search strategies and the quality assessment of non-experimental study
designs.
The 2002 review applied this approach to the evidence of safety of vaccines
against HBV. However, since the publication of our review more studies have
been published and a immunological causal model has been proposed.
According to the proposed model, contamination of both PDV and YDV with
fragments of HB pol can lead through a process of molecular mimicry to a cross
reaction between HB pol antigens and myelin surface protein.
Although the length of latency is unspecified, the finding that HB pol and human
myelin share several aminoacid sequences makes the hypothesis very plausible
(a12, a13).
172 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Objectives
To identify, retrieve, assess and assemble available evidence on the frequency of
demyelinating events associated with HBV vaccines.
Criteria for considering studies for this review
Types of studies
We considered all comparative prospective or retrospective studies of a design
listed in Appendix A regardless of language.
Studies had to be carried out in the period 1979-2006 (1979 is thought to be the
year of possible publication of the first HBV vaccine safety study).
Types of participants
Healthy individuals or people with demyelinating diseases.
Types of interventions
Vaccination with any HBV vaccine, in any combination, dosage, preparation or
time schedule.
Types of outcome measures
The number and type of demyelinating events observed following HBV vaccina-
tion.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 173
Search strategy for identification of studies
For the 2002 review we performed two search strategies: the original protocol
strategy based on study design and an additional search based on a list of poten-
tial adverse events. The searches were carried out on the following databases:
Cochrane Library, MEDLINE, Current Contents, Cinhal, Embase, Gateway
Mesh.
The Cochrane Library was searched to identify reports of randomized and quasi-
randomized controlled trials (CENTRAL/Cochrane Controlled Trials Register)
and published reviews (Cochrane Database of Systematic Reviews, NHS Data-
base of Abstracts of Reviews of Effectiveness). Searching the Cochrane Library
also included identifying reports from the handsearch of the journal Vaccine.
MEDLINE was searched from 1979 to June 2002 using the following search
strategies:
Study Design based strategy:
1 Search hepatitis b vaccine* Field: Title/Abstract Word
2 Search hepatitis b vaccines OR hepatitis b vaccines / adverse
events OR hepatitis b vaccines / contraindications[MeSH
Terms] OR hepatitis b vaccines / poisoning
3 Search # 1 OR #2
4 Search safety OR safety
5 Search "adverse events" OR "possible link" OR "risk assessment" OR reac-
togenicity OR tolerability Field: Text Word
6 Search # 4 OR # 5
7 Search # 3 AND # 6
8 Search randomized controlled trial OR clinical trial OR controlled clinical
trials Field: Publication Type
9 Search randomized controlled trials OR controlled clinical trials OR clinical
trials Field: MeSH Terms
10 Search random allocation OR double-blind method OR single-blind method
Field: MeSH Terms
11 Search cross-over studies OR placebos OR research design OR comparative
studies OR case-control studies OR cohort studies OR follow-up studies
Field: MeSH Terms
12 Search "clinical trials" OR placebo OR random Field: Text Word
174 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
13 Search cohort OR prospective OR follow-up Field: Title/Abstract Word
14 Search # 8 OR # 9 OR # 10 OR # 11 OR # 12 OR 13
15 Search # 7 and # 14
Adverse Events based strategy:
1 Search hepatitis b vaccine* OR hepatitis b vaccine
OR "hepatitis b vaccines/adverse effects OR "hepatitis b vaccines/
contraindications" OR "hepatitis b vaccines/poisoning"
2 Search safety OR safety
3 Search "adverse event* " OR "possible link"
OR "risk assessment" OR reactogenicity OR
tolerability
4 Search # 2 OR # 3
5 Search # 1 AND # 4
EMBASE from 1979 to June 2002, Biological Abstracts from 1979 to June 2002
and Science Citation Index from 1974 to June 2002, were searched using search
terms equivalent to the MEDLINE strategy (see above).
Bibliographies of all relevant articles obtained and any published reviews were
assessed in order to identify additional studies.
Vaccine manufacturers, companies that market the vaccines, first or correspond-
ing authors of included studies, researchers or experts in the field were also con-
tacted to identify further unpublished studies.
To retrieve as many unpublished data as possible, we contacted the following
vaccine manufacturers:
1 Glaxo SmithKline Biologicals, Belgium.
2 Centre for Genetic Engineering and Biothechnology (CIGB), Cuba
3 National de Biopreparados, Cuba
4 Labiofarm, Cuba
5 Aventis Pasteur Serums and Vaccines, France
6 Mitsubishi Chemical Corporation, Japan
7 The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute, Japan
8 The Green Cross Corporation, Japan
9 The Research Foundation for Microbial Disease of Osaka University, Japan
10 Dong Shin Pharmaceuticals Co Ltd, Korea
11 Swiss-Serum Institute, Switzerland
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 175
For the 2006 update we searched PubMed, EMBASE and the Cochrane Library
2006 issue 2 as follows:
PubMed
#1 "Hepatitis B Vaccines"
#2 "hepatitis b"
#3 (vaccin* OR immuni* OR inoculat*[Title/
Abstract])
#4 # 2 AND # 3
#5 # 1 OR # 4
#6 "Demyelinating Diseases" OR "Optic Neuritis"
#7 "multiple sclerosis" OR optic neuritis OR "demyelinating"[All
Fields] OR "myelitis" OR "encephalomyelitis"
#8 # 6 OR # 7
#9 # 8 AND # 5
Embase:
#1 'hepatitis b vaccine'/exp
#5 'hepatitis b':ti,ab
#6 vaccin*:ab,ti OR immuni*:ab,ti OR inoculat*:ab,ti
#7 # 5 AND # 6
#8 # 1 OR # 7
#9 'demyelinating disease'/exp
#10 'optic neuritis'/exp
#11 'retrobulbar optic neuropathy'/exp
#13'multiple sclerosis':ab,ti OR 'optic neuritis':ab,
ti OR demyelinating:ab,ti OR myelitis:ab,ti OR enc ephalomyelitis:ab,ti
#14'multiple sclerosis'/exp/dm_si/mj OR 'multiple sclerosis'
#15'optic neuritis'/exp/mj OR 'optic neuritis'
#16'myelitis'/exp/mj OR 'myelitis'
#17'encephalomyelitis'/exp/mj OR 'encephalomyelitis'
#18# 9 OR # 10 OR # 11 OR # 13 OR # 14 OR # 15 OR # 16 OR # 17
#19# 8 AND # 18 AND /lim AND /lim
Cochrane Library:
#1 MeSH descriptor hepatitis b vaccines explode all trees
#2 "hepatitis b" in All Text
#3 (vaccin* or immuni* or inoculat* )
#4 (# 2 and # 3)
176 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
#5 (# 1 or # 4)
#6 MeSH descriptor Demyelinating Diseases explode all trees
#7 MeSH descriptor Optic Neuritis explode all trees
#8 "multiple sclerosis" in All Text
#9 "optic neuritis" in All Text
#10demyelinating in All Text
#11myelitis in All Text
#12encephalomyelitis in All Text
#13(# 6 or # 7 or # 8 or # 9 or # 10 or # 11 or # 12)
#14(# 5 and # 13)
Corresponding authors of identified studies were contacted if necessary to pro-
vide additional information.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 177
Methods of the review
Inclusion of studies
Inclusion criteria were applied to all identified and retrieved articles independ-
ently by two reviewers.
Assessment of methodological quality
Quality assessment of non-randomised studies was made in relation to the pres-
ence of potential confounders, which could make interpretation of the results dif-
ficult. However, because of insufficient empirical evidence to demonstrate the
validity of the non-randomised quality assessment screens, we used methodolog-
ical quality of included studies as an aid to interpreting data.
We assessed quality of non-randomised studies in relation to the presence of
potential confounders using the appropriate Newcastle-Ottawa Scales (NOS)
(a14) for cohort and case control studies, and other scales (reported in Appendix
B) for other non-randomised comparative study designs. For case-only design
studies, we used a classification and an unpublished methodological quality
checklist developed by Farrington and Jefferson and adapted from a paper by
Farrington (a15).
We assigned risk of bias categories on the basis of the number of methodological
items in the scales judged inadequate in each study:
low risk of bias up to 1 inadequate item;
medium risk of bias up to 3 inadequate items;
high risk of bias more than 3 inadequate items;
very high risk of bias when there was no description of methods.
Aggregation of data was dependent on the sensitivity and homogeneity of defini-
tions of adverse events used.
Data extraction
Data extraction was performed independently by the two reviewers using a
standard Cochrane Vaccines Field data abstraction form. Authors of studies were
178 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
contacted when data were insufficient or missing. Data were checked before dual
loading onto RevMan software.
Data analysis
The studies were assessed for clinical homogeneity to see if the individual stud-
ies (within each design category) appeared clinically homogeneous. Basic data
manipulation was carried out to calculate person-time from observed numbers of
cases and incidence rates for ecological studies. For case-control studies when
data in tabular form were not available, the numerators of case and controls were
derived from the odds ratio (OR) and its confidence interval (a16).
Likely causes of between-study heterogeneity of effect estimates are different
study designs, methodological quality, age groups, periods of follow-up and pos-
sible event latency, risk profile, socio-economic class, types of vaccines, sched-
ules, demyelinating event definition and source of funding. Whenever possible
we presented analyses or data sets stratified accordingly. Statistical heterogeneity
was explored, using the Cochran's Heterogeneity Q statistic and I2 statistics (a17,
a18). The I2 statistic was calculated for each pooled estimate, in order
to assess the impact on statistical heterogeneity. I2 may be interpreted as the pro-
portion of total variation among effect estimates that is due to heterogeneity
rather than sampling error, and it is intrinsically independent of the number of
studies. When I2
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 179
Results of the review
Identification of studies
The flow of identified studies is shown in Figure 1. We excluded 44 articles after
retrieval. The most common reason for exclusion was not providing any original
data (29 papers, or 66%). We included 7 case-control studies (1-7), 1 case-cross
over study (8), 1 cohort study (9) and 4 ecological studies (10-13).
Figure 1 Identified studies.
180 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Two case-control studies were respectively notes and slides from a presentation
(1) and an unpublished manuscript (4). Included studies are described in Table 1.
Table 1 Description of included studies by design.
Case-Control
Study and Reference Participants Cases and Controls Exposure Notes
Payne DC et al. Anthrax US military per- Cases (n = 1131) : Subjects Date of case diagnosis was Conclusions :
vaccination and risk of sonnel aged at least having a diagnosis of optic ascertained and immunisation No statistically sig-
optic neuritis in the 18 yrs. neuritis (ON) between status (Anthrax, smallpox, nificant association
United States military, 1.1.1998 and 31.12.2003. The Hepatitis b, influenza) verified between immunisa-
1998-2003. Arch Neurol following ICD-9 codes were by means of electronic record tion with HA vac
2006 ; 63 (6): 871-5. considered : 377.30-32, in respect of three time inter- and onset of ON
377.39. vals : 6, 12, 18 weeks before were observed
Controls (n = 4524) : subjects onset. For controls vaccina- during the conside-
were matched to the cases on tion status was determined for red time intervals
the basis of sex, deployment the three interval before index before disease
during the 18 weeks before date. Results were focused on onset.
diagnosis, military component.the 18-week time interval.
The study was carried out by
using data from the Defense
Medical Surveillance System,
a longitudinal surveillance
database.
Hernàn MA et al. Recom-Subjects included Cases (n=163) : Subjects with Immunisation with HB vacc Conclusions :
binant hepatitis B vac- in the General confirmed MS diagnosis, was determined by means of Vaccination against
cine and the risk of Practice Research whose records were present in medical records. Cases and HB was associated
multiple sclerosis: a Database (GPRD). the GPRD at least 3 years controls were considered vac- with a 3-fold incre-
prospective study. Neuro- before the first symptom of cinated against HB if they ase of MS incidence
logy 2004;63(5):838-42. MS. have been immunised within 3 in the 3 years follo-
Controls (n= 1604) : subjects years before index date. Total wing immunisation.
without MS, whose records number of immunised subject
were present in the GPRD at was also stratified by time
least 3 years before the index interval before index date
date (date at which diagnosis (never, 0-1 year, 1 to 2 years, 2
of MS was confirmed for the to 3 years) and by number of
correspondent case). Controls received doses (1 to 2 or at
were matched to cases on age, least 3).
sex, practice, date of joining
practice.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 181
Ascherio, A. et al Hepa- Participants in the For each woman with multiple Immunization with hepatitis B Conclusions:
titis B vaccination and large cohorts sclerosis, were randomly vaccine assessed by means of a No association bet-
the risk of multiple scle- involved in two selected as control five healthy questionnaire and vaccination ween HBV and MS
rosis. N Engl J Med ongoing studies. women and one woman with certificate within 2 years or
2001;344(5):327-332. breast cancer, which were more than 2 years before the
included as control so as to index date.
address the potential bias that
may derive from differential
recall among women with a
serious disease. They were
matched to the woman with
multiple sclerosis according to
year of birth, study cohort, and
(for the women with b.c.) date
of diagnosis.
Case-Control
Study and Reference Participants Cases and Controls Exposure Notes
De Stefano F. et al Vacci-Data from Vacine Cases : Physician diagnosis of HB vaccination on the basis of Conclusions:
nations and risk of cen- Safety Datalink multiple sclerosis or optic neu-medical records. The hypothesis of
tral nervous system ritis in medical record. an association bet-
demyelinating diseases Controls : Up to 3 controls per ween HBV and DD
in adults. Arch Neurol case were selected from auto- is not supported
2003; 60(4): 504 509. mated HMO member files, at
least 1 year of HMO enroll-
ment, matched on age (within
1 year) and gender.
Fourrier, A. Pharmacovi-In or outpatients Cases : Presented a first ever Receipt of one or more doses Conclusions:
gilance and Case - con- from 17 French episode of CNS demyelina- of HBV (telephonic interviews No "strong" associ-
trol study of hepatitis B departments of neu-ting diseases within the 6 verified by vaccination certifi- ation between HBV
vaccine and Multiple rology between months preceding the exami- cates) . and DD. A slight
sclerosis (Presentation to 1.1.94 and 31.12.95nation. 236 were included. increase in risk can-
Immunisation Safety Controls : matched to the cases not be excluded.
Review Committee). by sex, age, center, date of
referral. Pathologies, for which
they were referred, had to not
modify the probability of vac-
cination.
Sturkenboom MCJM et Subjects aged 20 to Cases : First mention of multi-HB vaccination before the Conclusions:
al. The association bet- 60. ple sclerosis or central demye-index date, distributed as No "strong" associ-
ween hepatitis B vacci- lination disorders recent (date of prescription ation. Small incre-
nation and multiple Controls : For each case were within 12 months before the ase in risk not
sclerosis or central selected up 6 controls from the index rate) or past (more than statistically signifi-
demyelination study matched on age, gender one year before). cant
Pharmacoepidemiology and practice.
and Drug Safety
1999;8:S107-71.
182 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Touzé E et al. First cen- All patients, which A first episode of demyelina- Exposition is defined as injec- Conclusions:
tral nervous system were hospitalized ting disorder was defined as tion of one or more doses of Data did not permit
demyelination and hepa- between 1.1.1994 Neuro-symptoms, which vaccine against HB . It was to exclude an asso-
titis B vaccination : A and 31.12.1995 by required consultation with a considered two periods before ciation between
pilot case control study the Fédération de physician, showing evidence exposition : 0 60 and 61 HBV and first CNS
Rev Neurol 2000; 156 Neurologie (Salpê- of an attack on the CNS and 180 days. demyelinating epi-
(3): 242 246. trière Hospital , compatible with attack on sode
Paris). white matter , duration of 24
hours or longer , possibly com-
bined with abnormalities on
various complementary tests,
absence of other explanation.
Case-Cross-over
Study and Reference Methods Participants Case Exposure Notes
Confavreux, C. et al . Comparison of expo-Patients with diagno-Patients included in HB vaccination Conclusions:
Vaccinations and the sure to HB vaccine sis of probable or the European Data- (medical records) HBV does not incre-
risk of relapse in in the 2 months- definite MS. base for MS who had ase the short term
multiple sclerosis. period preceding a relapse between risk of MS relapse.
Vaccines in Multiple relapse with that in 1993 and 1997 pre-
Sclerosis Study control period not ceded by a relapse-
Group. N Engl J followed by relapse. free period of at least
Med 2001;344(5): 12 months.
319-26.
Cohorts
Study and Reference Participants Intervention Safety Outcomes Notes
Zipp F et al. No increase 134.698 individuals HB vaccination Demyelinating episodes Conclusions:
in demyelinating disea- enrolled in a US included optic neuritis, No difference between
ses after hepatitis B vac- healthcare database from myelitis and optic neuri- vaccinated and unvacci-
cination Nature 1988 to 1995. tis, demyelinating disea- nated at any time
Medicine 1999; 5(9): 964 ses of the central nervous
965. system, acute dissemina-
ted encephalomyelitis
and multiple sclerosis.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 183
Ecological studies
Study and Refe- Methods Participants Intervention Safety Outcomes Notes
rence
Fourrier, A.. Comparison Adults aged HB vaccination First CDD episode within 2 months Conclusion:
Hepatitis B vac- of the expec-between 20 after a HB vaccine injection. The possibility of
cine and first epi- ted and and 44 years, an association
sodes of central reported which between HBV
nervous system cases of received HB and DD first epi-
demyelinating CNS demye-vaccine bet- sode cannot be
disorders : a com-linating dis- ween 1.1.94 ruled out.
parison between orders after and
reported and HB vaccina- 31.12.96.
expected number tion.
of cases. Br J Clin
Pharmacol 2001;
51: 489-490.
Sadovnick, D. et Comparison Grade six Since October 1992 in Bri- Multiple sclerosis onset. Conclusion:
al. School based between students, tish Columbia HBV was There were 9 cases during prevacci-No evidence of a
hepatitis B vacci- vaccinated aged 11-12. offered annually to grade- nation period on 288657, which link between HB
nation pro- and non-vac- six-students. From October attended the grade 6 . There were 5 vaccination and
gramme and cinated . 92 to September '98 cases out of a total of 289651 grade DD was found.
adolescent multi- 267.412 grade-six-students six students, of whom 267412
ple sclerosis. The completed the vaccination (92.3%) completed the vaccination.
Lancet, 2000; series (participation aver-
355:549 550. age 92,3,data from the BC
Centre for diseases control).
In the years preceding the
vaccination (from January
'86 to September '92) about
41.237 attended grade six
annually. Date about the
onset of multiple sclerosis
were obtained from medical
records of the BC Children's
Hospital.
184 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Shaw, F.E. et al. Comparison People that Report of diseases were Convulsion (5), Bell's palsy (10), Conclusion:
Postmarketing of the inci- received received from the CDC and Guillan-Barré syndrome (9), lum- No conclusive
surveillance for dence rate recombinant FDA. bar radiculopathy (5), brachial association
neurologic for neurolo- HBV at the The size of the vaccinated plexus neuropathy (3), optic neuritis Between HBV
adverse events gical disea- time of his population was estimated (5), transverse myelitis (4). and any neurolo-
reported after ses before introduction through the use of manufac- gical conse-
hepatitis B vacci- and after the in the USA turer's figures (1.6.82. quence.
nation. American introduction (1982, esti- 31.5.85).
Journal of Epide- o the mated data) For the incidence in the
miology plasma- unvaccinated population
1988;127(2):337- derived vac- were used data published
352. cine. since 1959 in US adult
Appropria- population.
teness of
selection cri-
teria : +
Comparabi-
lity of expo-
sure : -
Subeyrand, B. Comparison Cases of Using data on the number of Spontaneous report of CNS demye- Conclusion:
Pathologies between CNS demye-vaccine doses distributed, linating diseases were reviewed. RR No casual associ-
démyélinisantes vaccinated linating dis- the authors estimate the was calculated on the basis of the ation between
du système ner- and non-vac-orders number of vaccinated indi- annual average MS incidence of 2/ HBV and CNS
veux central rap- cinated reported viduals between 1989 and 100.000 individuals. DD
portées après after receipt 1998.
vaccination hépa- of recombi-
tite B par GenHe- nant HBV
vac B. La Presse from May
Médicale 2000 ; 1989
29 : 775 780. through
December
1998.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 185
Quality of included studies
Methodological weaknesses of included studies is summarized in Table 2. One
study was classified as at low risk of bias (7). No study was classified as at very
high risk of bias. The most common methodological weaknesses were lack of
validation of cases and lack of specification of vaccine type, dose or content.
Table 2 Summary methodological assessment and risk of bias of included studies.
References & study design Methodological weaknesses Risk of bias
Fourrier et al. (1) - Possible selection bias of cases, date of first symptoms, types of HB vaccines High
Case Control not mentioned, multiple vaccinations unaccounted for in analysis
Touzè et al. (2) - Possible selection bias of cases and controls (taken from neurological hospital), Medium
Case Control recall bias of exposure
DeStefano et al. (3) - Possible attrition bias of controls, recall bias of exposure and date of first Medium
Case Control symptoms outside HMO
Sturkenboom et al. (4) - Possible selection bias (gender) of participants, lack of description of vaccines, Medium
Case Control dubious generalisability to general population of vaccinated individuals
Ascherio et al. (5) - Dubious generalisability to general population from nurses' cohort, likely recall High
Case Control bias as to first onset of symptoms and likelihood of vaccination, unclear and
contradictory text, no blinded assessment of exposure mentioned, type of vac-
cine not mentioned, concurrent vaccines not mentioned.
Hernan et al. (6) - Case Con- Dubious generalisability to general population of vaccinated individuals, small High
trol numerator (11 cases), possible selection bias of cases, no data on number of
doses.
Payne et al. (7) - Lack of independent medical records review. Low
Case control
Confavreux et al. (8) - Unclear and contradictory text, vaccines not specified, multiple vaccination not Medium
Case Cross Over accounted for
Zipp et al. (9) - Likely selection bias of exposed and unexposed cohorts, ascertainment bias, High
Retrospective Cohort unspecified HB vaccine exposure, unknown play of concomitant vaccines, 3
year follow-up window from first symptoms unlikely to be sufficient for 100%
identification.
Fourrier et al. (10) - Observed/expected incidence model based on assumptions of sales figures of High
Ecological vaccines. Unvalidated cases. Possible selection bias of cases
Sadovnick et al. (11) - Unspecified HB exposure, longer follow-up time for unvaccinated probably Medium
Ecological introducing bias as the vaccinated were less likely to develop MS in the given
time
Shaw et al. (12) - Observed/expected incidence model based on assumptions of sales figures of High
Ecological PDV. Unverified cases.
Soubeyrand et al. (13) - Observed/expected incidence model based on assumptions of sales figures of High
Ecological PDV. Unverified cases. Possible selection bias of cases
186 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Analysis
Table 3 shows the evidence summary by study design. Because of diversity in
study design, case definitions, populations and follow-up times a limited meta-
analysis was only possible within our small population of case-control studies.
Due to scarcity of data the only meaningful subanalysis was by length of expo-
sure and outcome diagnosis.
Table 3 Single or pooled analysis of data from comparative studies assessing an association between exposure to hepatitis B
vaccine, multiple sclerosis and/or demyelinating disease. MS = Multiple Sclerosis; DD = Demyelinating Disease; ON = Optic
Neuritis; TM = Transverse Myelitis; RE = random effects model. (a) Odds Ratios were used for case control and case cross over
studies, rate ratio was used for ecological studies. (b) In case-control and case cross-over studies the number of MS and/or DD is
reported. In cohort and ecological studies person-time denominators are reported. (c) MS probable or definite. (d) MS & Demy-
elinating Disease. (e) ON + Myelitis & ON + DD of the Central Nervous System + Acute Disseminated Encephalomyelitis +
MS. (f) MS + ON + Myelitis. Fixed effects models were used to calculate odds ratios in case-control studies unless otherwise
specified.
Multiple Sclerosis and Demyelinating Disease
Study Case Time from Number Reference Pooled 95% Confidence Overall (b) I2
Design Definition Vaccination of to Odds Ratio Interval Population
Studies Studies or Lower Upper Size
Rate Ratio Limit Limit
(a)
Case DD,MS,ON 0-2 months 2 (1,2) 1.63 0.82 3.23 748 0%
Control DD,MS,ON 2-12 months 2 (1,2) 1.04 0.66 1.65 798 0%
DD,MS,ON 0-12 months 5 (1-4,7) 1.18 0.88 1.59 5124 0%
DD,MS,ON 0-24 months 6 (1-5,7) 1.11 0.84 1.47 5373 0%
DD,MS,ON Any time 3 (3-5) 1.04 0.79 1.37 4582 22.3%
MS(c) 0-12 months 2 (1,6) 1.76 0.86 3.61 2227 0%
MS(c) 0-24 months 3 (1,5,6) 1.34 0.82 2.19 2491 59.6%
(RE) 1.46 0.76 3.16
MS(c) Any time 4 (3-6) 1.07 0.80 1.42 5189 71.3%
(RE) 1.21 0.71 2.08
ON 0-6 months 1 (7) 1.49 0.66 3.38 155 n.a.
ON Any time 1 (3) 1.22 0.50 3.01 336 n.a.
Case Cross- MS Relapse 2 months 1 (8) 0.66 0.19 2.37 643 n.a.
Over
Cohort MS, DD (e) 6 months 1 (9) 1.30 0.40 4.80 63,227 n.a.
MS, DD (e) 1 year 1 (9) 1.00 0.30 3.00 113,221 n.a.
MS, DD (e) 2 years 1 (9) 1.00 0.40 2.40 162,872 n.a.
MS, DD (e) 3 years 1 (9) 0.90 0.40 2.10 185,485 n.a.
Ecological MS 2 months 1 (10) 1.05 0.80 1.37 7,180,000 n.a.
ON 3 months 1 (12) 0.41 0.08 2.11 136,111 n.a.
TM 3 months 1 (12) 0.63 0.05 7.60 133,333 n.a.
MS Any time 1 (11) 0.55 0.19 1.65 289,651 n.a.
MS, DD (f) Any time 1 (13) 0.87 0.71 1.05 10,790,000 n.a.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 187
Whether derived from a meta-analysis or from single studies, the odds ratios or
rate ratios within 95% confidence intervals are all non-significant. However
recalculation of statistical power of single studies shows that no study had the
power to detect a OR smaller than 3.0 at the 5% level significance (a24, a 25).
Some pooled estimates seem to suggest an increased but non-significant risk of
MS or DD up to 12 months after vaccination (Figure 2).
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 01 DD within 2 months after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Control OR (fixed) Weight OR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 0-2 months
Touzè2000 6/111 4/114 29.23 1.57
Fourrier2002 13/210 12/313 70.77 1.66
Subtotal (95% CI) 321 427 100.00 1.63
Total events: 19 (HB Vacc / Cases), 16 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 0.00, df = 1 (P = 0.95), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 1.40 (P = 0.16)
Total (95% CI) 321 427 100.00 1.63
Total events: 19 (HB Vacc / Cases), 16 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 0.00, df = 1 (P = 0.95), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 1.40 (P = 0.16)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 2 Demyelinating disease (DD) within 2 months of vaccination against HB.
The effect does not appear if the follow-up time is lengthened to 12 months (Fig-
ure 3).
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 02 DD within 2-12 months after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Control OR (fixed) Weight OR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 2-12 months
Fourrier2002 26/223 42/343 82.19 0.95
Subtotal (95% CI) 223 343 82.19 0.95
Total events: 26 (HB Vacc / Cases), 42 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: not applicable
Test for overall effect: Z = 0.21 (P = 0.83)
02 2-6 months
Touzè2000 10/115 7/117 17.81 1.50
Subtotal (95% CI) 115 117 17.81 1.50
Total events: 10 (HB Vacc / Cases), 7 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: not applicable
Test for overall effect: Z = 0.79 (P = 0.43)
Total (95% CI) 338 460 100.00 1.04
Total events: 36 (HB Vacc / Cases), 49 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 0.63, df = 1 (P = 0.43), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.18 (P = 0.85)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 3 Demyelinating disease (DD) within 12 months of vaccination against HB.
188 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Increasing the size of the data set to over 6000 observations or extending follow
up either to two years or open-ended does not significantly affect our estimates
(Figures 4, 5 and 6).
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 03 DD within 1 year after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Controls OR (fixed) Weight OR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 0-12 months
De Stefano2002 10/419 26/910 20.54 0.83
Fourrier2002 39/236 54/355 46.20 1.10
Sturkenboom2002 6/467 20/2340 8.43 1.51
Subtotal (95% CI) 1122 3605 75.17 1.07
Total events: 55 (HB Vacc / Cases), 100 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: Chi² = 1.00, df = 2 (P = 0.61), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.40 (P = 0.69)
02 0-6 months
Payne2006 27/37 76/118 12.58 1.49
Touzè2000 16/121 11/121 12.25 1.52
Subtotal (95% CI) 158 239 24.83 1.51
Total events: 43 (HB Vacc / Cases), 87 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: Chi² = 0.00, df = 1 (P = 0.97), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 1.40 (P = 0.16)
Total (95% CI) 1280 3844 100.00 1.18
Total events: 98 (HB Vacc / Cases), 187 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: Chi² = 1.92, df = 4 (P = 0.75), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 1.10 (P = 0.27)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 4 Demyelinating disease (DD) within 12 months of vaccination against HB with a larger dataset.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 189
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 04 DD within 2 year after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Controls OR (fixed) Weight OR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 0-6 months
Payne2006 27/37 76/118 10.67 1.49
Touzè2000 16/121 11/121 10.39 1.52
Subtotal (95% CI) 158 239 21.06 1.51
Total events: 43 (HB Vacc / Cases), 87 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: Chi² = 0.00, df = 1 (P = 0.97), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 1.40 (P = 0.16)
02 0-12 months
De Stefano2002 10/419 26/910 17.41 0.83
Fourrier2002 39/236 54/355 39.17 1.10
Sturkenboom2002 6/467 20/2340 7.15 1.51
Subtotal (95% CI) 1122 3605 63.73 1.07
Total events: 55 (HB Vacc / Cases), 100 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: Chi² = 1.00, df = 2 (P = 0.61), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.40 (P = 0.69)
03 0-24 months
Ascherio2001 8/68 29/181 15.21 0.70
Subtotal (95% CI) 68 181 15.21 0.70
Total events: 8 (HB Vacc / Cases), 29 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: not applicable
Test for overall effect: Z = 0.84 (P = 0.40)
Total (95% CI) 1348 4025 100.00 1.11
Total events: 106 (HB Vacc / Cases), 216 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: Chi² = 3.28, df = 5 (P = 0.66), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.72 (P = 0.47)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 5 Demyelinating disease (DD) within 2 years of vaccination against HB.
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 05 DD at any time after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Controls OR (fixed) Weight OR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
Ascherio2001 28/88 83/235 31.57 0.85
De Stefano2002 34/440 77/950 46.05 0.95
Sturkenboom2002 20/481 68/2388 22.37 1.48
Total (95% CI) 1009 3573 100.00 1.04
Total events: 82 (HB Vacc / Cases), 228 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: Chi² = 2.58, df = 2 (P = 0.28), I² = 22.3%
Test for overall effect: Z = 0.27 (P = 0.79)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 6 Demyelinating disease (DD) after vaccination against HB.
190 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 07 MS within 2 years after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Control OR (fixed) Weight OR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 0-2 months
Fourrier2002 11/193 10/297 28.29 1.73
Subtotal (95% CI) 193 297 28.29 1.73
Total events: 11 (HB Vacc / Cases), 10 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: not applicable
Test for overall effect: Z = 1.23 (P = 0.22)
02 0-24 months
Hernàn2004 7/159 28/1593 18.50 2.57
Ascherio2001 8/68 29/181 53.22 0.70
Subtotal (95% CI) 227 1774 71.71 1.18
Total events: 15 (HB Vacc / Cases), 57 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 4.77, df = 1 (P = 0.03), I² = 79.0%
Test for overall effect: Z = 0.55 (P = 0.58)
Total (95% CI) 420 2071 100.00 1.34
Total events: 26 (HB Vacc / Cases), 67 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 4.95, df = 2 (P = 0.08), I² = 59.6%
Test for overall effect: Z = 1.17 (P = 0.24)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 7 Multiple sclerosis (MS) within 2 years of vaccination against HB.
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 07 MS within 2 years after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Control OR (random) Weight OR (random)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 0-2 months
Fourrier2002 11/193 10/297 32.60 1.73
Subtotal (95% CI) 193 297 32.60 1.73
Total events: 11 (HB Vacc / Cases), 10 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: not applicable
Test for overall effect: Z = 1.23 (P = 0.22)
02 0-24 months
Hernàn2004 7/159 28/1593 33.59 2.57
Ascherio2001 8/68 29/181 33.81 0.70
Subtotal (95% CI) 227 1774 67.40 1.34
Total events: 15 (HB Vacc / Cases), 57 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 4.77, df = 1 (P = 0.03), I² = 79.0%
Test for overall effect: Z = 0.44 (P = 0.66)
Total (95% CI) 420 2071 100.00 1.46
Total events: 26 (HB Vacc / Cases), 67 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 4.95, df = 2 (P = 0.08), I² = 59.6%
Test for overall effect: Z = 0.95 (P = 0.34)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 7a Multiple sclerosis (MS) within 2 years of vaccination against HB (Random effects model).
Meta-analysis of available data including the outlying study by Hernan et al. still
yields non-significant estimates but introduces considerable heterogeneity (I2 =
58.3%) into the data set (Figures 7, 7a, 8 and 8a). Possible causes of the observed
between-study hetereogenity may be chance, a real variability in the association
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 191
and a real otherwise unexplicable heterogeneity between studies. Given the small
numbers of studies in the comparison, no conclusions can be drawn.
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 08 MS at any time after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Controls OR (fixed) Weight OR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
Hernàn2004 11/163 39/1604 7.55 2.90
Ascherio2001 28/88 83/235 34.69 0.85
De Stefano2002 21/332 57/722 37.85 0.79
Sturkenboom2002 14/343 55/1702 19.91 1.27
Total (95% CI) 926 4263 100.00 1.07
Total events: 74 (HB Vacc / Cases), 234 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: Chi² = 10.45, df = 3 (P = 0.02), I² = 71.3%
Test for overall effect: Z = 0.45 (P = 0.66)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 8 Multiple sclerosis (MS) after vaccination against HB.
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 08 MS at any time after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Controls OR (random) Weight OR (random)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
Hernàn2004 11/163 39/1604 22.35 2.90
Ascherio2001 28/88 83/235 26.49 0.85
De Stefano2002 21/332 57/722 26.59 0.79
Sturkenboom2002 14/343 55/1702 24.57 1.27
Total (95% CI) 926 4263 100.00 1.21
Total events: 74 (HB Vacc / Cases), 234 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: Chi² = 10.45, df = 3 (P = 0.02), I² = 71.3%
Test for overall effect: Z = 0.70 (P = 0.48)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 8a Multiple sclerosis (MS) after vaccination against HB (Random effects model).
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 09 ON within 6 months after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Controls OR (fixed) Weight OR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
Payne2006 27/37 76/118 100.00 1.49
Total (95% CI) 37 118 100.00 1.49
Total events: 27 (HB Vacc / Cases), 76 (HB Vacc / Controls)
Test for heterogeneity: not applicable
Test for overall effect: Z = 0.96 (P = 0.34)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 9 Optic neuritis (ON) within 6 months of vaccination against HB.
192 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Review: HB Vaccination and Multiple Sclerosis or Optic Neuritis (Version 05 19.08.06)
Comparison: 01 Case-Control HB Vaccination and Demyelinating Diseases (DD), Multiple Sclerosis (MS) or Optic Neuritis (ON)
Outcome: 10 ON at any time after HB Vaccination
Study HB Vacc / Cases HB Vacc / Control OR (fixed) Weight OR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
De Stefano2002 8/108 14/228 100.00 1.22
Total (95% CI) 108 228 100.00 1.22
Total events: 8 (HB Vacc / Cases), 14 (HB Vacc / Control)
Test for heterogeneity: not applicable
Test for overall effect: Z = 0.44 (P = 0.66)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
No harm Harm
Figure 10 Optic neuritis (ON) after vaccination against HB.
Based on two better quality small datasets (491 observations) there is no evi-
dence that vaccination against HB causes Optic Neuritis (ON).
Despite heterogeneity of diagnostic criteria, further analysis by criteria failed to
change our findings. Only three studies defined diagnostic criteria used (Table
4).
Table 4 Case definition criteria used in the three studies reporting them.
Study Design Case selection Criteria used
Ascherio 2001 Nested case-control MS Poser CM, Party DW, Scheinberg et al. New diagnostic criteria
for multiple sclerosis guideline for research protocol. Ann Neu-
rol. 1983;13 227-31.
Hernàn 2004 Nested case-control MS Poser CM. The epidemiology of multiple sclerosis: a general
overview. Ann. Neurol 1994; 36 (S2): S180-193
De Stefano 2003 Case-control ON McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Reccomanded diag-
nostic criteria for multiple sclerosis: guideline from the interna-
tional pannel on diagnosis of multiple sclerosis. Ann.Neurol.
2001; 50:121-127
Poser CM, Party DW, Scheinberg et al. New diagnostic criteria
for multiple sclerosis guideline for research protocol. Ann Neu-
rol. 1983;13 227-31.
MS Poser CM. The epidemiology of multiple sclerosis: a general
overview. Ann. Neurol 1994; 36 (S2): S180-193
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 193
Discussion
We have assembled, evaluated and summarized a low quality dataset of retro-
spective comparative non-randomised studies. Their design varied from case-
control, relatively small studies specifically designed to test a hypothesis to very
large and powerful ecological studies. These relate population exposure to HB
vaccines with the incidence of the demyelinating syndromes. Their power how-
ever, is no protection against the play of confounders that can never be dis-
counted in these studies. The data consistently show lack of a significant
association between exposure to HB vaccines and onset of demyelinating syn-
dromes. Despite such a finding, the possibility of an association cannot be dis-
counted, especially within the first months following vaccination. In addition, the
formulation of a plausible causal hypothesis lends some weight to the possibility
of an association.
We were hampered in our task of summarizing evidence by the array of different
study designs, definitions, length of follow up and vagueness of reporting of the
included studies. It is difficult to formulate recommendations for designing stud-
ies capable of adding useful information to our dataset. The gold standard design
for assessing a causal association is the randomized controlled trial. However,
most currently registered vaccines have been introduced with an evidence base
of randomized controlled trials (even within a meta-analysis) insufficient to
detect possible rare harms such as MS, especially if occurring months or years
after exposure. Considerations of possible harms, especially unknown ones at the
time of protocol design, play a small or no part in clinical trials. The increasing
number of single or combinations vaccines introduced into paediatric and adult
schedules adds to the difficulty of identifying meaningful associations, given that
the unexposed windows of controls are reduced or non-existent. Data from the
few available or possible placebo-controlled trials are not retained and available
to researchers. In this situation retrospective non-randomised "post hoc" (i.e.
after the allegation of an association has been made) studies are the only compar-
ative designs possible. A reflection of this methodological straightjacket is the
creation and use of designs such as case-crossover in which participants in the
study act as their own controls either before exposure to the vaccine or during
control periods i.e. periods which the casual hypothesis indicates as at least risk
of developing the outcome in question.
In non randomised designs, the possibility of unknown biases coupled with usu-
ally poor quality data hinders interpretation of their results and as in the case of
194 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
HB vaccines and MS precludes probabilistic conclusions of an association being
drawn.
Regardless of the issues, the assessment of the performance of a vaccine cannot
be divorced from its objectives, primarily its capacity to prevent disease.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 195
Acknowledgements
We would like to thank Donatella Tiberti and Gabriella Morandi for their assist-
ance with the 2002 review and Drs Thomas Verstraeten, Daniel C Payne and
Chuck E Rose jr. for assistance with the 2006 update.
196 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Conflicts of interest
None
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 197
Funding
WHO contract number EPI/I8/181/999, ASL 20 Alessandria, Italy and Health
Council of the Netherlands I-664/HH/db/693-Q2.
198 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
References
a1 Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (The Pink Book), 6th Edition. CDC.
2001
a2 WHO Expanded Programme on Immunisation, Hepatitis B vaccine making global progress. update
1996.
a3 Plotkin SA, Orenstein WA. Vaccines.3rd Edition. W.B. Saunders Company. Philadelphia, Pennsylva-
nia. 1999
a4 Hepatitis B Virus: A Comprehensive Strategy for Eliminating Transmission in the United States
Through Universal Childhood Vaccination: Recommendations of the Immunization Practices Advi-
sory Committee (ACIP) Immunization Practices Advisory Committee, MMWR; Recommendations
and Reports. 40(RR-13); 1-19. 1991
a5 WHO. Vaccines, immunisation and biological, Vaccine preventable disease: Hepatitis B
(www.who.int/vaccines/en/hepatitisb.shtml)
a6 Institute of Medicine, Stratton KR, Howe CJ, et al. Adverse events Associated with Childhood vac-
cines: evidence bearing on casualitiy. Washington DC. National Academy press, 1994
a7 Institute of Medicine. National Vaccine Advisory committee. Subcommittee on Vaccine Safety and
Communications. Immunization Safety Review Committee. Prioritazation of Vaccine Safety Hypoth-
eses for review, 2001.
a8 CDC National Immunization Program (NIP). Vaccine Safety VSD. Vaccine Safety Datalink (VSD)
Project Completed and Current Studies, December 2000
a9 Chen RT, Glasser JW, Rhodes PH, et al. Vaccine Safety Datalink Project: a new tool for improving
vaccine safety monitoring in the United States. Pediatrics 1997;99:765--73.
a10 Chen RT, DeStefano F, Davis RL, Jackson LA, Thompson RS, Mullooly JP, Black SB, Shinefield
HR, Vadheim CM, Ward JI, Marcy SM, & Vaccine Safety Datalink Team The Vaccine Safety Data-
link: immunization research in health maintenance organisations in the USA.Bulletin of the World
Health Organisation, 2000, 78 (2) 186-194
a11 Jefferson TO, Traversa G. Hepatitis B vaccination: risk-benefit profile and role of systematic reviews
in the assessment of causality of adverse events following immunisation. Journal of Medical Virol-
ogy 2002; 67;451-53
a12 Comenge, Y. and Girard, M. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: Adding the credibility of
molecular biology to an unusual level of clinical and epidemiological evidence. Med. Hypotheses.
2006; 66(1):84-86; ISSN: 0306-9877.
a13 Faure, E. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: Could minute contamination of the vaccine
by partial hepatitis B virus polymerase play a role through molecular mimicry? Med. Hypotheses.
2005; 65(3):509-520; ISSN: 0306-9877).
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 199
a14 Wells GA, Shea B, O'Connell D et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of
nonrandomised studies in meta-analyses. http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford
web.ppt (accessed 2 September 2005).
a15 Farrington CP. Control without separate controls: evaluation of vaccine safety using case-only meth-
ods. Vaccine 2004;22(15-16):2064-70.
a16 Di Pietrantonj C. Four-fold table cell frequencies imputation in meta analysis Statistics in Medicine
Volume 25, Number 13 (cover date 15 July 2006). Statistics in Medicine 2005 jul 18; DOI: 10.1002/
sim.2287 ; PMID: 16025540.
a17 Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med 2002; 21: 1539-
58.
a18 Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ
2003; 327: 557-60.
a19 DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in Clinical trials. Controlled Clinical Trials 1986;7 : 177-188
a20 Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG, editors. Analysing and presenting results. In: Alderson P, Green
S, Higgins J, editors. Cochrane Reviewer's Handbook 4.2.2 ; Section 8. In: The
Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
a21 Jefferson TO, Demicheli V. Relation between experimental and non-experimental study designs.HB
vaccines: a case study. Journal of Epidemiology and Community Health 1999; 53:51-54.
a22 Last J (editor). A Dictionary of Epidemiology. Oxford University Press: Oxford 2001
a23 Khalid SK, Ter Riet G, Popay J et al Stage II Conducting the review: Phase 5 Study quality assess-
ment. (Draft) Khan KS, Ter Riet G, Glanville J et al (eds) for the NHS Centre for Reviews and Dis-
semination (CRD). Undertaking Systematic Reviews of Research on Effectiveness. CRD's Guidance
for Carrying Out or commissioning Reviews. 2nd Edition. CRD Report No 4. York: NHS Centre for
Reviews and Dissemination, University of York, 2000.
a24 Schesselman JJ, Stolley PD. Case-control studies design, conduct, analysis. Oxford University
Press 1982.
a25 Fleiss JL. Statistical methods for rates and proportions. Second Edition. New York: John Wiley &
Sons Ltd 1988.
List of included studies
1 Fourrier A, Begaud B. Pharmacovigilance and casecontrol study of hepatitis B vaccine and multiple
sclerosis. Presentation to Immunisation Safety Review Committee (Unpublished). 2002.
2 Touzè E, Gout O, Verdier-Taillefer MH, Lyon-Caen O, Alperovitch A. [The first episode of central
nervous system demyelinization and hepatitis B virus vaccination]. Rev Neurol (Paris) 2000;
156(3):242-6.
3 DeStefano F, Verstraeten T, Jackson LA et al. Vaccinations and risk of central nervous system demy-
elinating diseases in adults. Arch. Neurol. 2003; 60(4):504-9.
200 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
4 Sturkenboom MCJM, Abenhaim L, Wolfson C et al. Vaccination, demyelination, and multiple sclero-
sis. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1999; 8:S170-1.
5 Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis.
N Engl J Med 2001; 344(5):327-32.
6 Hernan MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple scle-
rosis: a prospective study. Neurology 2004; 63(5):838-42.
7 Payne DC, Rose CE Jr, Kerrison J et al. Anthrax vaccination and risk of optic neuritis in the United
States military, 1998-2003. Arch Neurol 2006; 63(6):871-5.
8 Confavreux C, Suissa S, Saddier P et al. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis.
Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N Engl J Med 2001; 344(5):319-26.
9 Zipp F, Weil JG, Einhaupl KM. No increase in demyelinating diseases after hepatitis B vaccination
. Nat. Med. 1999; 5(9):964-5.
10 Fourrier A, Begaud B, Alperovitch A et al. Hepatitis B vaccine and first episodes of central nervous
system demyelinating disorders: a comparison between reported and expected number of cases. Br J
Clin Pharmacol 2001; 51(5):489-90.
11 Sadovnick AD, Scheifele DW. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent mul-
tiple sclerosis. Lancet 2000; 355(9203):549-50.
12 Shaw JR. FE, Graham DJ, Guess HA et al. Postmarketing surveillance for neurologic adverse events
reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years. Am J Epidemiol 1988;
127(2):337-52.
13 Soubeyrand B, Boisnard F, Bruel M et al. [Central nervous system demyelinating disease following
hepatitis B vaccination with GenHevac B. Review of ten years of spontaneous notifications (1989-
1998)]. Presse Med 2000; 29(14):775-80.
List of excluded studies
1 Systemic adverse effects of hepatitis B vaccines are rare. Prescrire Int. 2004; 13(74):218+225-226.
Reason for exclusion: review.
2 Boazis M. Hepatitis B vaccination and multiple sclerosis: Update through a survey of the epidemio-
logical studies: VACCIN CONTRE L'HEPATITE B ET SCLEROSE EN PLAQUES: BILAN DES
DERNIERES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES. J. Pharm. Clin. 2002; 21(4):228-35.
Reason for exclusion: review.
3 Comenge Y, Girard M. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: Adding the credibility of
molecular biology to an unusual level of clinical and epidemiological evidence. Med. Hypotheses
2006; 66(1):84-6. Reason for exclusion: review.
4 Coustans M Demyelinating disease and hepatitis B vaccination : survey of 735 patients seen at MS
clinic. Neurology 2000;54(Sup3):A165-A166. Reasons for exclusion: non comparative.
5 DeStefano F, Verstraeten T, Chen RT. Hepatitis B vaccine and risk of multiple sclerosis. Expert Rev.
Vaccines 2002; 1(4):461-6. Reason for exclusion: review.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 201
6 DeStefano F, Weintraub ES, Chen RT. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple scle-
rosis: a prospective study. Neurology 2005; 64(7):1317; author reply 1317. Reason for exclusion: let-
ter.
7 Duclos P. Safety of immunisation and adverse events following vaccination against hepatitis B.
Expert Opin Drug Saf 2003; 2(3):225-31. Reason for exclusion: review
8 Faure E. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: Could minute contamination of the vaccine
by partial hepatitis B virus polymerase play a role through molecular mimicry? Med. Hypotheses
2005; 65(3):509-20. Reason for exclusion: review.
9 Gaudelus J. Hepatitis B vaccine and multiple sclerosis: VACCIN HEPATITE B ET SCLEROSE EN
PLAQUES. Arch. Pediatr. 2004; 11(8):990-2. Reason for exclusion: comment.
10 Geier DA, Geier MR. A case-control study of serious autoimmune adverse events following hepatitis
B immunization. Autoimmunity 2005; 38(4):295-301. Reason of exclusion: the design appears not to
take into account any dependence between case definition and exposure to vaccination.
11 Geier DA, Geier MR. Chronic adverse reactions associated with hepatitis B vaccination . Ann.
Pharmacother. 2002; 36(12):1970-1. Reason for exclusion: letter.
12 Geier MR, Geier DA. A case-series of adverse events, positive re-challenge of symptoms, and events
in identical twins following hepatitis B vaccination: Analysis of the Vaccine Adverse Event Report-
ing System (VAERS) database and literature review. Clin. Exp. Rheumatol. 2004; 22(6):749-55. Rea-
son of exclusion: no comparison. Number of adverse event after immunisation with HB vaccination
compared with those occurred after immunisation with tetanus or Td vaccines (data from VAERS).
13 Geier MR, Geier DA. Hepatitis B vaccination safety. Ann. Pharmacother. 2002; 36(3):370-4. Reason
of exclusion: series of cases.
14 Gherardi RK. [Lessons from macrophagic myofasciitis: towards definition of a vaccine adjuvant-
related syndrome]. Rev Neurol (Paris) 2003; 159(2):162-4. Reason of exclusion: review.
15 Gout O. Acute disseminated encephalomyelitis: MISE AU POINT ENCEPHALOMYELITE AIGUE
DISSEMINEE. Rev. Neurol. 2002; 158(1):114-22. Reason of exclusion: review.
16 Gout O, Lyon-Caen O. [Current opinion 2004: The relationship between multiple sclerosis and hepa-
titis B vaccination in adults]. Rev Neurol (Paris) 2004; 160(12):1147-9. Reason of exclusion: review.
17 Hanslik T, Valleron AJ, Flahault A. [Risk-benefit assessment of hepatitis B vaccination in France,
2006]. Rev Med Interne 2006; 27(1):40-5. Reason of exclusion: review.
18 Hernan MA, Jick SS. Hepatitis B vaccination and multiple sclerosis: the jury is still out. Pharmacoep-
idemiol Drug Saf 2005. Reason of exclusion: journal editorial.
19 Jeffery DR. The use of vaccinations in patients with multiple sclerosis. Infect. Med. 2002; 19(2):73-
9. Reason of exclusion: review.
20 Kuroda Y, Nacionales DC, Akaogi J, Reeves WH, Satoh M. Autoimmunity induced by adjuvant
hydrocarbon oil components of vaccine. Biomed. Pharmacother. 2004; 58(5):325-37. Reason of
exclusion: review about vaccine oil-based adjuvants.
202 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
21 Levy-Bruhl D, Desenclos J-C, Rebiere I, Drucker J. Central demyelinating disorders and hepatitis B
vaccination: A risk-benefit approach for pre-adolescent vaccination in France. Vaccine 2002;
20(16):2065-71. Reason of exclusion: risk-benefit analysis.
22 MacIntyre CR, Kelly H, Jolley D, Butzkueven H, Salmon D, Halsey N, Moulton LH. Recombinant
hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prospective study. Neurology 2005;
64(7):1317; author reply 1317. Reason of exclusion: letter.
23 MacIntyre CR, Leask J. Immunization myths and realities: Responding to arguments against immuni-
zation. J. Paediatr. Child Health 2003; 39(7):487-91. Reason of exclusion: comment.
24 Magdzik W, Zielinski A. . Przegl
Epidemiol 2005; 59(1):11-9. Reason of exclusion: review.
25 Manus J-M. Anti-hepatitis B vaccine: Which multiple sclerosis?: VACCIN ANTI-HEPATITE B:
QUELLE SCLEROSE EN PLAQUES? Actual. Pharm. 2004; -(435):6. Reason of exclusion: review.
26 Mikaeloff Y, Tardieu M. Multiple sclerosis in children: SCLEROSE EN PLAQUES CHEZ
L'ENFANT. J. Pediatr. Pueric. 2003; 16(8):401-5. Reason of exclusion: review about multiple sclero-
sis in children.
27 Naismith RT, Cross AH. Does the hepatitis B vaccine cause multiple sclerosis? Neurology 2004;
63(5):772-3. eason of exclusion: comment to Hernan 2004.
28 Piaggio E, Ben Younes A, Desbois S, Gout O, Tourbah A, Lyon-Caen O, Liblau RS. Hepatitis B vac-
cination and central nervous system demyelination: An immunological approach. J. Autoimmun.
2005; 24(1):33-7. Reason of exclusion: immunological study.
29 Pittman PR, Coonan KM, Gibbs PH, Scott HM, Cannon TL, McKee Jr. KT. Long-term health effects
of repeated exposure to multiple vaccines. Vaccine 2004; 23(4):525-36. Reason of exclusion: no
comparisons.
30 Pritchard J, Mukherjee R, Hughes RAC. Risk of relapse of Guillain-Barre syndrome or chronic
inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy following immunisation . J. Neurol. Neuro-
surg. Psychiatry 2002; 73(3):348-9. Reason for exclusion: non comparative (cases of relapse after
immunisation in GBS- or CIDP- patients).
31 Rouge-Maillart CL, Jousset N, Gaudin A, Nicolas G, Penneau M. Scientific link of causality and
legal link of causality: Two different notions. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: LIEN
DE CAUSALITE SCIENTIFIQUE ET LIEN DE CAUSALITE JURIDIQUE: DEUX NOTIONS
DIFFERENTES. A PROPOS DE LA SCLEROSE EN PLAQUE ET DE LA VACCINATION CON-
TRE L'HEPATITE B. J. Med. Leg. Droit Med. 2005; 48(2):75-82. Reason for exclusion: comment.
32 Rubinstein E. Vaccination and autoimmune diseases: The argument against. Isr. Med. Assoc. J. 2004;
6(7):433-5. Reason for exclusion: review.
33 Rutschmann OT, McCrory DC, Matchar DB. Immunization and MS: a summary of published evi-
dence and recommendations. Neurology 2002; 59(12):1837-43. Reason for exclusion: review / meta-
analysis.
34 Salleras L, Bruguera M, Prat A. [Hepatitis B vaccine and multiple sclerosis: an unproved associa-
tion.]. Med Clin (Barc) 2006; 126(15):581-8. Reason for exclusion: journal article.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 203
35 Schattner A. Consequence or coincidence? The occurrence, pathogenesis and significance of autoim-
mune manifestations after viral vaccines. Vaccine 2005; 23(30):3876-86. Reason for exclusion:
review.
36 Siegrist C-A. Immunization safety controversies: End of a story, or endless story?: POLEMIQUES
DE SECURITE VACCINALE: FIN D'UNE HISTOIRE OU HISTOIRE SANS FIN? Med. Hyg.
2002; 60(2380):400-2. Reason for exclusion: review.
37 Sievers EJ, Heyneman CA. Relationship between vaccinations and multiple sclerosis. Ann. Pharma-
cother. 2002; 36(1):160-2. Reason for exclusion: review.
38 Tishler M, Shoenfeld Y. Vaccination may be associated with autoimmune diseases. Isr. Med. Assoc.
J. 2004; 6(7):430-2. Notes: Reason for exclusion: review.
39 Touzè E, Fourrier A, Rue-Fenouche C, Ronde-Oustau V, Jeantaud I, Begaud B, Alperovitch A. Hep-
atitis B vaccination and first central nervous system demyelinating event: A case-control study. Neu-
roepidemiology 2002; 21(4):180-6. Reason for exclusion: same study as Fourrier 2002, already
included.
40 Verstraeten T. Risk of demyelinating disease after hepatitis b vaccination (Abstract). European Soci-
ety for pediatric Infectious Diseases 2001. Reason for exclusion: same as De Stefano 2003
41 Verstraeten T, Davis R, DeStefano F. Immunity to tetanus is protective against the development of
multiple sclerosis. Med. Hypotheses 2005; 65(5):966-9. Reason for exclusion: review.
42 Wandinger KP, Zipp F. Vaccinations in multiple sclerosis: DIE ROLLE VON SCHUTZIMPFUN-
GEN BEI DER MULTIPLEN SKLEROSE. Nervenheilkunde 2002; 21(10):517-21. Reason for
exclusion: review.
43 Weil J. The incidence of central nervous system demyelinating disease following hepatitis B vaccina-
tion. International conference on pharmacoepidemiology. 1998. Reason for exclusion: non compara-
tive study
44 Zingg W. Does vaccination cause disease?: MACHEN IMPFUNGEN KRANK? Ther. Umsch. 2005;
62(10):665-74. Reason for exclusion: comment.
204 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
Appendix A - included study designs
(based on: Farrington 2004, a14; Jefferson 1999, a21; Last 2001, a22)
A case-control study is an epidemiological study usually used to investigate the
causes of disease. Study participants who have experienced an adverse outcome
or disease are compared with participants who have not. Any differences in the
presence or absence of hypothesised risk factors are noted.
A cohort study is an epidemiological study where groups of individuals are iden-
tified who vary in their exposure to an intervention or hazard and are followed to
assess outcomes. Association between exposure and outcome are then estimated.
Cohort studies are best performed prospectively but can also be undertaken retro-
spectively if suitable data records are available.
A time-series is a comparative design with controls in which measurements are
made at different times to allow trend detection and before-and-after exposure
assessment.
Case-only design studies
An ecological study is a study in which the units of analysis are populations or
groups of people rather than individuals. Inference is then made by observing the
difference in incidence between populations and the event in question.
A case-crossover study is a design in which exposures of individuals during one
period is compared by matched-pair analyses to their own exposure during a pre-
ceding period of similar length.
Case-coverage design is a study comparing prevalence of exposure in individu-
als with exposure in the reference population. No denominator data are required
and the population coverage information is derived from summary statistics.
When coverage information is derived from a population sample, the design is
that of a case-base study.
A self-controlled case series uses individuals as their own controls. The ages at
vaccination are regarded as fixed and the age at the time of an adverse event is
the random variable of interest within a pre-determined observation period.
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 205
Appendix B Methodological quality assessment scales
(based on: Wells, a14; Farrington 2004, a15 ; Khan 2000, a23)
Quality item NEWCASTLE - OTTAWA Scale for Case-Control studies
Selection 1) Is the case definition adequate?
yes, with independent validation
yes, eg record linkage or based on self reports
no description
2) Representative ness of the cases
consecutive or obviously representative series of cases
potential for selection biases or not stated
3) Selection of Controls
community controls
hospital controls
no description
4) Definition of Controls
no history of disease (endpoint)
no description of source
Comparability 1) Comparability of cases and controls on the basis of the design or analysis
study controls for _______________(Select the most important factor)
study controls for any additional factor (This criteria could be modified to indicate specific control for
a second important factor.)
Exposure 1) Ascertainment of exposure
secure record (eg surgical records)
structured interview where blind to case/control status
interview not blinded to case/control status
written self report or medical record only
no description
2) Same method of ascertainment for cases and controls
yes
no
3) Non-Response rate
same rate for both groups
non respondents described
rate different and no designation
Quality item NEWCASTLE - OTTAWA Scale for Cohort studies
Selection 1) Representativeness of the exposed cohort
truly representative of the average _______(describe) in the community
somewhat representative of the average ____ in the community
selected group of users eg nurses, volunteers
no description of the derivation of the cohort
2) Selection of the non exposed cohort
drawn from the same community as the exposed cohort
drawn from a different source
no description of the derivation of the non exposed cohort
206 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld
3) Ascertainment of exposure
secure record (eg surgical records)
structured interview
written self report
no description
4) Demonstration that outcome of interest was not present at start of study
yes
no
Comparability 1) Comparability of cohorts on the basis of the design or analysis
study controls for _____________ (select the most important factor)
study controls for any additional factor (This criteria could be modified to indicate specific control for
a second important factor.)
Outcome 1) Assessment of outcome
independent blind assessment
record linkage
self report
no description
2) Was follow-up long enough for outcomes to occur
yes (select an adequate follow up period for outcome of interest)
no
3) Adequacy of follow up of cohorts
complete follow up - all subjects accounted for
subjects lost to follow up unlikely to introduce bias - small number lost >__ % (select an adequate %)
follow up, or description provided of those lost)
follow up rate
Quality Item Quality Assessment Scale for Interrupted time-series and Case Cross-Over studies
Were the eligibility crite- Adequate: criteria appropriate to outcomes being measured.
ria specified? Inadequate: exclusion criteria impact on outcomes being measured.
Unknown: no mention in text.
Were objective measure- Adequate: relevant data recorded before and after a verifiable intervention.
ments taken both before Inadequate: non-verifiable intervention points or incomplete data before/after records.
and after the intervention?
Was the time frame appro-Adequate: the outcomes being measured are detectable within the study time frame.
priate? Inadequate: brevity of time frame precludes accurate measure, e.g. of long-term outcomes.
Unknown: no mention in text.
Was exposure adequate Adequate: sufficient time to allow plausible association was allowed. Exposure was to the vaccine
and appropriate? and no obvious confounding interventions were present.
Quality Item Quality Assessment Scale for case-only studies
Were the cases selection Appropriate anything likely to minimise the play of confounders e.g., same age and ethnic group
criteria appropriate?
Were the cases compara- Comparable -anything likely to minimise the play of confounders e.g., same type of records.
ble for exposure?
Were the outcomes verifi- Verifiable anything likely to minimise the play of confounders e.g., all made with MRI scan.
able?
Were the conclusions of Justified anything likely to minimise the play of confounders e.g., stock taken of the limitations of
the study justified by the the study and alternative explanation offered.
evidence presented?
Hepatitis B (HB) Immunization and Onset of Demyelinating Disease 207
208 Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld