Wageningen Universiteit en Researchcentrum
25 mei 2010
Nummer: P027
Genetisch onderzoek bij het bodemaaltje C. elegans heeft nieuw
fundamenteel inzicht opgeleverd in de manier waarop deze worpjes
verouderen. Tijdens het verouderingsproces wordt de activiteit van de
genen van het wormpje geleidelijk aan turbulenter en neemt de
genregulatie af. Omdat degeneratieprocessen bij worpjes en de mens op
elkaar lijken, geven de onderzoeksresultaten aanknopingspunten voor de
preventie en medicatie van ouderdomsziekten. Onderzoekers van
Wageningen University, onderdeel van Wageningen UR, publiceren hun
bevindingen in de online editie van het tijdschrift Genome Research
deze week.
De nematodeworm Caenorhabditis elegans is slechts één millimeter lang
en leeft van nature in de bodem. Het wormpje wordt veelvuldig gebruikt
voor fundamenteel biologisch onderzoek. Veel wormengenen komen ook in
de mens voor en vervullen vergelijkbare, vitale functies in
levensprocessen, zoals ademhaling en celdeling. Het degeneratieproces
in de nematode C. elegans staat daarom model voor de veranderingen die
zich voltrekken bij de ouder wordende mens. Ondanks intensief onderzoek
gedurende de afgelopen twintig jaar is het nog onduidelijk wanneer en
op welke wijze degeneratie van het lichaam optreedt.
Het Wageningse onderzoeksteam van leerstoelgroep Nematologie
analyseerde onder leiding van Jan Kammenga de activiteit van het totaal
van de genen, hun zgn. genoom, bij C. elegans dat ca. 18 000 genen
telt. Zij maten bij een tiental verschillende wormenstammen die
onderling verschillen in genoomsamenstelling, de genoomactiviteit bij
zowel jonge (40 uur oud), als oudere aaltjes, die niet meer in staat
zijn zich voort te planten (214 uur oud).
Uit de vergelijking van de activiteit blijkt dat bij de jonge aaltjes
het niveau van de genexpressie gelijkmatig en constant is: De
activiteit varieert nauwelijks. Daarentegen treedt er bij de oude
wormpjes in de genexpressie een grote fluctuatie op. Sommige groepen
genen blijken een lage genexpressie te hebben, veel lager dan bij jonge
wormpjes, terwijl andere genengroepen een stormachtige activiteit
beleven, veel hoger dan bij jonge wormpjes. âAlsof de deksel van een
pan kokend water vliegtâ, zoals een van de onderzoeksters, Ana
Viñuela, het uitdrukt.
Om te bezien of deze activiteit wordt veroorzaakt doordat
reguleringsfuncties met de leeftijd zijn weggevallen, vergeleek het
team de genexpressie van de diverse stammen met ieders genoom. Die
vergelijking laat zien dat het aantal genen dat zichzelf regelt afneemt
met de leeftijd, terwijl het aantal genen dat vanaf een andere plek op
het genoom wordt aangestuurd stijgt. Dit betekent dat de aansturing in
meerdere stapjes plaatsvindt en dat deze regulatie dus kwetsbaarder is
voor verstoringen.
Maar dit patroon laat een bijzondere ontwikkeling zien. Een beperkte
set genen wordt in oude wormen juist doelgericht aangestuurd door één
enkele groep van regulatoren. Deze set genen blijkt in staat te zijn de
levensduur van C. elegans te verlengen en dus van vitaal belang te
zijn. Ze spelen een belangrijke beschermende rol tegen allerlei
stressfactoren. "We hebben dus nieuwe regulatiefactoren gevonden die
een rol spelen in de algehele degeneratie van de genetische code
waardoor de levensduur wordt beïnvloed,â zegt Kammenga.
Het onderzoek biedt voor het eerst inzicht in de dynamiek van de
regulering van genexpressie gedurende de volledige levensduur van een
organisme. Medeonderzoeker Basten Snoek vindt het 'geweldig om te zien
dat er gen-expressiepatronen bestaan die erfelijk zijn'. Het gebruik
van C. elegans als model voor dergelijk onderzoek is moeilijk te
evenaren. Muizen, ratten en andere proefdieren die meer dan C. elegans
als model voor de mens dienen leven te lang om een volledige
ouderdomsproef op grote schaal uit te voeren. Experimenteel genetisch
onderzoek met mensen is praktisch en ethisch onmogelijk. Daarom is de
worm een uitstekend model voor dit type onderzoek. De uitkomsten kunnen
worden gebruikt om meer gericht te kijken naar genexpressievariatie in
de oudere mens en om op zoek te gaan naar vergelijkbare regulatoren als
in de worm. Dit zou kunnen leiden naar nieuwe receptoren voor
preventie en medicatie ter behandeling van ouderdomsziekten, zoals
bepaalde kankervormen.
Artikel
Genome-wide gene expression regulation as a function of
genotype and age in C. elegans. Ana Viñuela, L. Basten Snoek, Joost
A.G. Riksen, Jan E. Kammenga. Laboratorium voor Nematologie, Wageningen
University. Genome Research, 30 juni 2010.
Figuur Bovenste deel: Op de horizontale as staat de lengte van het C.
elegans genoom voor jonge (zwart), reproductieve (groen) en oude wormen
(rood). Op de verticale as staan de posities van de regulatoren over
het hele genoom. Elke stip is een gen. De diagonale lijn bestaat uit
zelfregulerende genen, de andere worden aangestuurd door regulators
elders op het genoom. Onderste deel: Het totaal aantal regulatoren in
jonge, reproductieve en oude wormen. De zelfregulerende genen zijn
donker gekleurd, de op afstand gereguleerde licht gekleurd.