Een recent ontdekte manier om DNA-schade te herstellen zorgt voor kleine veranderingen in het erfelijk materiaal. Hiermee is deze vorm van DNA-herstel de motor achter de evolutie, zo stellen LUMC-onderzoekers in Nature Communications. Tegelijkertijd tonen zij aan dat hetzelfde mechanisme betrokken is bij het zeer populaire 'genome editing', een methode om het erfelijk materiaal aan te passen.

Het erfelijk materiaal van cellen raakt regelmatig beschadigd. Vaak is dat een breuk, die de cel vervolgens probeert te repareren. Dat kan op verschillende manieren, vertelt prof. Marcel Tijsterman van de afdeling Humane Genetica. "De belangrijkste drie zijn niet-homologe end joining, homologe recombinatie en alternatieve end joining", somt hij op. "Die laatste methode hebben we vorig jaar beschreven. Nu laten we zien dat deze manier van DNA-reparatie een belangrijke drijvende kracht achter de evolutie is."

Foutloze DNA-reparatie

Welke type DNA-reparatie er plaatsvindt is afhankelijk van de context. Cellen die niet delen kiezen vaak voor niet-homologe end joining (NHEJ), waarbij een enzym de gebroken stukken DNA weer aan elkaar plakt. Hierbij gaan wel stukjes DNA verloren. Voor delende cellen, waaronder geslachtscellen, is foutloze DNA-reparatie extra belangrijk, omdat de fouten kunnen worden doorgegeven aan de dochtercellen, of zelfs aan de nakomelingen als het gaat om ei- of zaadcellen. "Delende cellen maken veelal gebruik van homologe recombinatie: om de DNA-breuk foutloos te repareren gebruiken zij de identieke, maar onbeschadigde informatie gelegen op de zogenaamde zusterkopie of de informatie op het andere chromosoom." We hebben van bijna al ons DNA immers twee kopieen (een chromosoom van de moeder en een van de vader).

Genetische variatie

Cellen hebben echter nog een derde mogelijkheid om DNA-breuken te repareren: via alternatieve end joining. Hierbij kopieert het enzym polymerase theta een klein stukje van het DNA aan het breukuiteinde om de twee helften weer aan elkaar vast te kunnen plakken. "De uiteindes groeien als het ware aan elkaar." Door deze methode krijg je wel mutaties. "Er blijft door het stukje herhaalde code een herkenbaar litteken in het erfelijk materiaal achter. Je kunt dus achteraf zien dat dit mechanisme is opgetreden", aldus Tijsterman. Robin van Schendel, onderzoeker op de afdeling Humane Genetica en eerste auteur van het artikel, toonde aan dat deze vorm van DNA-breukherstel een bron van genetische variatie is bij de worm C. elegans. Hij liet zien dat in cellen waarin het enzym polymerase theta is uitgeschakeld, deze kleine variaties niet meer optreden. Of datzelfde geldt voor menselijk cellen wordt nu onderzocht, maar Tijsterman denkt van wel. "Je ziet dit soort littekens ook in het menselijk genoom."

Motor achter evolutie

Tijsterman is sinds vorig jaar hoogleraar Genoomstabiliteit in het LUMC. Dat het genoom, al ons erfelijk materiaal, niet stabiel is weten we. De ziekte kanker is bijvoorbeeld rechtstreeks te wijten aan veranderingen in het erfelijk materiaal van een cel. Foutjes zou je kunnen zeggen; maar wat in de ene context fout is, hoeft dat niet in de andere te zijn. "Als je een perfect stabiel genoom hebt, krijg je geen kanker. Maar dan waren wij er ook niet, want zonder veranderingen heb je ook geen evolutie. Alternatieve end joining lijkt een belangrijke motor achter deze evolutie. En mogelijkerwijs dus ook achter kanker."

Genome editing

Van Schendel en collega's laten in hetzelfde artikel bovendien zien dat alternatieve end joining ook komt kijken bij een nieuwe techniek om het genetisch materiaal aan te passen. Bij deze methode, ook wel genome editing genoemd, worden geavanceerde knipenzymen gebruikt om een stukje uit het DNA te verwijderen, en soms te vervangen door een ander stukje. "Deze manier van DNA-verandering is in korte tijd heel populair geworden bij onderzoekers. Er werd aangenomen dat de breuken hier gerepareerd werden via niet-homologe end joining, maar dat was nooit onderzocht. Wij laten nu zien dat dit niet het geval is. Daar zal menig onderzoeker van opkijken."