Lang niet iedereen met een erfelijke aanleg voor coeliakie krijgt deze chronische darmziekte. Tussen mensen die wel ziek worden zijn er bovendien grote verschillen. Sommige patienten krijgen op jonge leeftijd klachten, anderen pas later. De een heeft ernstige problemen, de ander milde. "Waarom dat zo is, wisten we tot nu toe niet", zegt senior auteur prof. Frits Koning (Immunohematologie). "Maar nu lijkt een deel van de verklaring te liggen in het repertoire aan afweercellen waar iemand over beschikt." Samen met collega's is hij al enige jaren bezig om in kaart te brengen wat er bij patienten op moleculair niveau gebeurt.

Erfelijke aanleg coeliakie

Coeliakie ontstaat doordat bepaalde eiwitten (gluten) uit tarwe, rogge en gerst een reactie van het afweersysteem uitlokken. Die reactie keert zich vervolgens ook tegen de cellen die de darmwand bekleden, met allerlei klachten tot gevolg. Een afweerreactie begint als afweercellen, om precies te zijn CD4+ T-helpercellen, fragmenten van eiwitten herkennen als die aan hen gepresenteerd worden door zogenoemde HLA-moleculen op het oppervlak van darmcellen. Mensen met een erfelijke aanleg voor coeliakie hebben specifieke varianten van HLA-moleculen die glutenfragmenten presenteren. Gealarmeerde T-cellen binden op het complex van HLA en glutenfragment en zetten de afweerreactie in gang. Of een T-cel het complex herkent, hangt af van de receptor die hij op het oppervlak heeft. Ieder individu heeft een grote verscheidenheid aan T-cellen en mensen verschillen onderling in het receptor-repertoire waarover ze beschikken: iedereen heeft zijn eigen, unieke set.

Genetische code

Het onderzoeksteam bracht HLA-gluten-complexen met daarop bindende T-cel-receptoren in beeld. "Van verschillende coeliakie-patienten isoleerden we T-cellen die op gluten reageren en we ontcijferden de genetische code van de receptoren", legt Koning uit. "Die receptoren zijn grote eiwitmoleculen. Vervolgens konden we die namaken. Collega's in Melbourne, Australie, lieten de nagemaakte receptoren in het lab binden op HLA-gluten-complexen, kristalliseerden het geheel en helderden de structuur op. Wij checkten of het resultaat klopt met wat er bij patienten gebeurt."

Diagnostiek en therapie

Het resultaat was verrassend. De T-cel-receptoren van verschillende patienten bleken zeer op elkaar te lijken en het stukje dat daadwerkelijk aan het gluten bindt was nagenoeg identiek. Koning: "Dat hadden we op voorhand niet verwacht. Alle patienten hebben dus iets met elkaar gemeen en dat lijkt in mensen die geen coeliakie hebben te ontbreken. We kunnen nu de T-cellen herkennen die coeliakie veroorzaken bij mensen die daar een aanleg voor hebben. In de toekomst biedt dat mogelijkheden voor diagnostiek en therapie."

Ieder individu beschikt over een gigantisch aantal mogelijke T-cel-receptoren; dat is erfelijk vastgelegd. Van die mogelijkheden wordt slechts een deel gerealiseerd. Welke receptoren iemand daadwerkelijk tot zijn beschikking heeft, wordt door het toeval bepaald. Koning: "Misschien dat coeliakie patienten dus gewoon pech hebben dat ze de verkeerde T-cel-receptor gemaakt hebben."

Het wetenschappelijke artikel is online verschenen in Journal of Immunology. Immunity, Infection and Tolerance is een van de 7 profileringsgebieden van het LUMC.