Nieuwe methodologie voor de synthese van biarylverbindingen
25 april 2016
Onderzoekers van het Stratingh Instituut voor Chemie aan de Rijksuniversiteit Groningen hebben een nieuwe methodologie ontwikkeld voor de chemische synthese van stoffen die een biaryl-eenheid bevatten. De methodologie is vervolgens toegepast in de constructie van de gecompliceerde natuurstof
"mastigophoreen A". Het onderzoek, een samenwerking tussen de groepen van Adri Minnaard en Ben Feringa, is onlangs gepubliceerd in Angewandte Chemie.
Mastigophora diclados
In 2013 publiceerde de onderzoeksgroep van Ben Feringa een selectieve palladium-gekatalyseerde koppeling van organolithiumreagentia met arylbromides. In de afgelopen drie jaar is deze methode verder ontwikkeld en zijn hiermee een omvangrijke groep verbindingen gesynthetiseerd. De synthese van
symmetrische, sterisch gehinderde, biarylverbindingen was echter nog niet aangepakt terwijl een groot scala aan kleurstoffen, bestrijdingsmiddelen, liganden voor metalen en natuurstoffen juist dit structuurelement bevatten.
Het blijkt nu dat de dimerisatie van een arylbromide efficient plaatsvindt met een zeer specifieke palladiumkatalysator. De ene helft van het arylbromide wordt met tert-butyllithium omgezet in het overeenkomstige organolithium reagens, en in aanwezigheid van slechts 1 mol% van de katalysator
gekoppeld met de andere helft om het biaryl product te vormen. De reactie is snel en wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur terwijl de gangbare Suzuki-Miyaura koppeling meestal plaatsvindt bij hogere temperaturen.
De toepasbaarheid van de methode werd geillustreerd in de stereoselectieve synthese van mastigophoreen A, geisoleerd uit de levermos Mastigophora diclados. Dit terpeen is een uitdaging voor de synthetisch organisch chemicus want het bevat zowel twee stereocentra, als axiale chiraliteit in de
biarylgroep.
De synthese van mastigophoreen A start met een door de groep van Minnaard recent gepubliceerde stereoselectieve additie van arylboorzuren aan methyl-cyclopentenon. Dit levert het gewenste "quaternaire stereocentrum" op. Na een aantal vervolgstappen wordt de biarylbinding geconstrueerd met de
hierboven beschreven dimerisatie. Een interessant gegeven is dat de chirale biarylbinding met hoge diastereoselectiviteit (9 : 1) wordt gevormd. Kennelijk is er interactie tussen de palladiumkatalysator en het quaternaire stereocentrum waarbij de chiraliteit van dat stereocentrum wordt
doorgegeven aan de biarylbinding. Dit leidt tot de kortste stereoselectieve totaalsynthese van mastigophoreen A in slechts acht stappen, waar eerder 25 stappen nodig waren, en maakt het mogelijk dat de verbinding biologisch kan worden bestudeerd. Dit is relevant aangezien is aangetoond dat de
stof de uitgroei van zenuwcellen stimuleert.
Het onderzoek is beschreven in: Jeffrey Buter, Dorus Heijnen, Carlos Villa, Valentin Hornillos, Edwin Otten, Massimo Giannerini, Adriaan J. Minnaard, Ben. L. Feringa, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3620-3624.
Het onderzoek is mogelijk gemaakt door een VICI-beurs (Minnaard) en verdere financiele steun van NWO-CW (Feringa).
Bron: NWO